非體外循環(huán)冠狀動脈搭橋術(shù)后低蛋白血癥與補充人血白蛋白對患者急性腎損傷的影響Δ

邱水晶，胡占嵩，屠 瑩，劉 昱，張 瑤，朱夢晨，陳麗娟（天津市胸科醫(yī)院藥劑科，天津 300222）

非體外循環(huán)冠狀動脈搭橋術(shù)（off-pump coronary artery bypass grafting，OPCABG）是在心臟不停跳的情況下，于非體外循環(huán)支持的心臟上進行的冠狀動脈搭橋術(shù)，是近年來冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者外科治療的常用手段。與傳統(tǒng)冠狀動脈搭橋術(shù)相比，雖然OPCABG避免了體外循環(huán)對患者造成的不良影響（比如血液破壞、管路中細胞吸附等）及相關(guān)并發(fā)癥，具有縮短患者手術(shù)時間、住院時間和重癥加強護理病房（intensive care unit，ICU）停留時間的優(yōu)勢，但同樣可引起患者術(shù)中出血、血管內(nèi)皮損傷、術(shù)后引流、應(yīng)激反應(yīng)和體內(nèi)血漿白蛋白大量丟失、消耗、合成減少，從而導(dǎo)致術(shù)后低蛋白血癥發(fā)生風(fēng)險增加[1]。有研究顯示，術(shù)前低蛋白血癥是冠狀動脈搭橋術(shù)后患者發(fā)生急性腎功能損傷（acute kidney injury，AKI）的獨立危險因素，AKI的發(fā)生可增加患者并發(fā)癥發(fā)生率和病死率、延長住院時間、增加醫(yī)療費用[2]，而OPCABG 后低蛋白血癥與AKI 發(fā)生的相關(guān)性仍不明確[3]。

在臨床實踐中，人血白蛋白作為一種血液制品已被廣泛用于失血創(chuàng)傷及燒傷引起的休克、腦水腫及腦損傷引起的顱壓升高、肝硬化引起的腹水的治療，還可用于心臟外科手術(shù)后低蛋白血癥的糾正，并可促進切口的愈合[4]。但有研究認為，人血白蛋白對心臟外科手術(shù)后患者恢復(fù)的影響并不優(yōu)于其他擴容液體[5]?！睹绹髮W(xué)醫(yī)院聯(lián)盟人血白蛋白、非蛋白膠體和晶體溶液使用指南》和相關(guān)研究指出，人血白蛋白不合理應(yīng)用比例高達40%～90%[6－7]?！栋椎鞍缀兔庖咔虻鞍资褂猛扑]》則認為，人血白蛋白用于心臟外科手術(shù)是繼晶體溶液和非蛋白膠體的最后選擇，僅推薦在心臟外科手術(shù)后循環(huán)血容量恢復(fù)正常且白蛋白濃度低于20 g/L 時使用[8]。國內(nèi)學(xué)者指出，我國也存在人血白蛋白不合理應(yīng)用的現(xiàn)象[9]?？梢姡袛嘈呐K外科手術(shù)后人血白蛋白的使用是否合理尚缺乏相關(guān)規(guī)范。基于此，本研究探討了OPCABG 后低蛋白血癥和補充人血白蛋白對患者AKI的影響，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

本研究的納入標準為：（1）接受OPCABG 治療的診斷為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的患者，包括：①心絞痛經(jīng)內(nèi)科治療不能緩解，影響工作和生活，經(jīng)冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)冠狀動脈主干或主要分支明顯狹窄，其狹窄的遠端血流通暢；②左冠狀動脈主干狹窄和前降支狹窄應(yīng)及早手術(shù)，且易發(fā)生猝死；③冠狀動脈如前降支近端狹窄，同時合并有回旋支和右冠狀動脈2支以上明顯狹窄，功能性檢查顯示有心肌缺血征象，或左心功能不全、合并有糖尿病等[10]。（2）年齡18～80歲。（3）擇期手術(shù)。

本研究的排除標準為：（1）慢性腎臟病、AKI病史或肝病患者。慢性腎臟病包括：①腎臟損傷（腎臟結(jié)構(gòu)或腎功能異常）≥3 個月，有或無腎小球濾過率下降，臨床表現(xiàn)為病理學(xué)檢查異常或腎損傷；②腎小球濾過率＜60 mL/（min·1.73 m2）的時間≥3 個月，有或無腎損傷證據(jù)。肝病包括肝硬化、藥物性肝病、自身免疫性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病、肝臟血管性疾病、肝膿腫、肝性腦病、肝腫瘤、肝功能衰竭、肝臟遺傳性疾病等[4]。（2）同時接受其他手術(shù)者。（3）術(shù)后24 h 內(nèi)死亡者。（4）2 次及以上開胸者。（5）接受胸腔鏡或小切口手術(shù)者。（6）合并消耗性疾病，如獲得性免疫缺陷綜合征、原發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤、嚴重感染者。（7）對人血白蛋白過敏或存在使用禁忌者。（8）術(shù)前7 d 內(nèi)使用過非甾體類抗炎藥、氨基糖苷類藥物者。（9）基本信息、住院期間檢測指標、手術(shù)分類等重要信息缺失者。

1.2 樣本量估計

首先，確定納入因素中的自變量數(shù)：由于美國麻醉師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級和冠狀動脈搭橋數(shù)量這2 個因素都可細分為3 個水平，因此這2個因素在納入多因素模型時需要設(shè)置亞變量，即回歸分析時各自變?yōu)?個自變量，得到本研究的自變量數(shù)為25個；然后，按照建立多因素模型的基本要求，即樣本量是自變量的10～20倍[11]，得到本研究的樣本量范圍為250～500例。

1.3 AKI診斷標準

相關(guān)診斷應(yīng)符合《KDIGO 成人AKI 診斷及分期標準》和《急性腎損傷的預(yù)防，檢測和管理（NG148）》指南：當(dāng)患者術(shù)后48 h 內(nèi)血肌酐濃度增加≥26 μmol/L 或7 d內(nèi)血肌酐濃度增加＞基線值的50%～99%或術(shù)后持續(xù)6～12 h 的尿量＜0.5 mL/（kg·h），滿足以上任一條件即可診斷為AKI。其中，當(dāng)患者術(shù)后7 d 內(nèi)血肌酐濃度增加＞基線值的100%～199%或術(shù)后超過12 h 的尿量＜0.5 mL/（kg·h），為AKI 2 期；未達到2 期標準，為AKI 1期；當(dāng)術(shù)后7 d內(nèi)血肌酐濃度增加≥基線值的200%或術(shù)后超過24 h的尿量＜0.5 mL/（kg·h）或超過12 h無尿，為AKI 3 期[12－13]。低蛋白血癥診斷標準為術(shù)后3 d 內(nèi)血漿白蛋白濃度＜35 g/L[4]。

1.4 臨床資料收集

本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過（編號為2022LW-005）?；仡櫺允占?018 年12 月－2020 年1 月于我院擇期行OPCABG 的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者的臨床資料，匯總其基本資料（年齡、性別、既往病史、手術(shù)史、術(shù)前7 d 內(nèi)檢查結(jié)果）、ASA 分級、冠狀動脈搭橋數(shù)量、術(shù)中出血量、人工膠體使用情況、術(shù)后7 d 內(nèi)血紅蛋白最低值、術(shù)后低蛋白血癥發(fā)生情況、術(shù)后入住ICU時間、胸腔置管引流量、圍術(shù)期輸血量、術(shù)后人血白蛋白用量等。

1.5 白蛋白補充方案

收集患者OPCABG 后7 d 內(nèi)人血白蛋白的使用總劑量。人血白蛋白注射劑購自國藥集團武漢血液制品有限公司，國藥準字為S19993018，規(guī)格為10 g/瓶（20%，50 mL）。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，組間比較采用χ2檢驗。篩選單因素分析中P＜0.1 的指標[2－3，13]，采用多因素Logistic 回歸分析AKI 發(fā)生的影響因素；同時，按術(shù)后是否發(fā)生低蛋白血癥進行分層分析。檢驗水準α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

共收集到484 例擇期行OPCABG 的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者的臨床資料，其中男性366 例（75.6%）、女性118例（24.4%），平均年齡（63.9±8.2）歲；術(shù)后發(fā)生低蛋白血癥者137 例（28.3%）；術(shù)后發(fā)生AKI者70例（14.5%），其中AKI 1期65例、2期4例、3期1例；未發(fā)生AKI者414例（85.5%）。

2.2 AKI組和非AKI組患者術(shù)前術(shù)后相關(guān)資料比較

根據(jù)是否發(fā)生AKI 將所有患者分為非AKI 組（414例）和AKI 組（70 例）。AKI 組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、高血壓比例、術(shù)前7 d內(nèi)血肌酐濃度、術(shù)后低蛋白血癥比例、術(shù)后入住ICU時間、胸腔置管引流量、術(shù)后人血白蛋白用量均顯著高于或長于非AKI 組（P＜0.05），術(shù)后7 d 內(nèi)血紅蛋白最低值顯著低于非AKI組（P＜0.05）；而兩組患者其余指標比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表1。

表1 AKI組和非AKI患者術(shù)前術(shù)后相關(guān)資料比較

2.3 AKI的影響因素分析

在調(diào)整混雜因素后，多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，術(shù)后低蛋白血癥不是患者發(fā)生AKI 的危險因素（P＞0.05）。BMI 較高、術(shù)后人血白蛋白用量是患者發(fā)生AKI 的危險因素（P＜0.05）：BMI 每增加1 個單位，患者發(fā)生AKI的風(fēng)險將增加12.7%；術(shù)后人血白蛋白用量每增加10 g，患者發(fā)生AKI 的風(fēng)險將增加17.3%。結(jié)果見表2（因《急性腎損傷的預(yù)防，檢測和管理（NG148）》指南指出糖尿病、心臟衰竭是心臟外科手術(shù)后發(fā)生AKI的危險因素[13]，相關(guān)文獻也指出OPCABG前低蛋白血癥是術(shù)后發(fā)生AKI的獨立風(fēng)險因素[3]，所以為減少結(jié)果偏差，本研究將P＞0.1的糖尿病、心臟衰竭、術(shù)前7 d內(nèi)白蛋白濃度這3個變量也納入了多因素分析，下同）。

表2 術(shù)后發(fā)生AKI的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.4 分層分析

根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生低蛋白血癥將所有患者分為正常蛋白組（347例）和低蛋白血癥組（137例）。其中，正常蛋白組有36例（10.4%）患者發(fā)生AKI，低蛋白血癥組有34 例（24.8%）患者發(fā)生AKI。多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，正常蛋白組患者術(shù)后人血白蛋白用量每增加10 g，其發(fā)生AKI的風(fēng)險將增加26.9%；低蛋白血癥組患者術(shù)后人血白蛋白用量每增加10 g，其發(fā)生AKI的風(fēng)險將增加14.0%。結(jié)果見表3、表4（由于正常蛋白組和低蛋白血癥組各自變量的P值均不相同，所以對于影響術(shù)后發(fā)生AKI的自變量也不相同，故納入多因素分析的指標不同）。

表3 正常蛋白組患者術(shù)后發(fā)生AKI 的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

表4 低蛋白血癥組患者術(shù)后發(fā)生AKI的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

白蛋白是一種相對分子量較小的血漿蛋白，于肝細胞內(nèi)合成，合成速率為9～12 g/d；控制合成速率的主要因素為血漿膠體滲透壓和血管外肝臟滲透壓，此外還涉及血漿中多種物質(zhì)（比如激素、微量元素等）的非特異性轉(zhuǎn)運載體[4]。白蛋白分布于人體組織間隙（60%～70%）和血管（30%～40%）內(nèi)，占正常血管內(nèi)蛋白總量的55%～65%，可提供75%～80%的血漿膠體滲透壓[4，14－15]。由于白蛋白的半衰期較長（21 d），因此其濃度變化主要反映了慢性疾病、嚴重營養(yǎng)不良的病理狀態(tài)[4]；而由白蛋白合成減少或分解增加所引發(fā)的低蛋白血癥則需要更長的時間，因此繼發(fā)于出血或滲出性血管內(nèi)的白蛋白明顯減少，如手術(shù)或燒傷等是導(dǎo)致患者白蛋白迅速降低甚至引發(fā)低蛋白血癥的主要原因[14]。有研究指出，心臟外科手術(shù)7 h內(nèi)白蛋白的毛細血管逃逸率可平均增加100%，是合成和分解代謝速率的10倍以上；術(shù)后血管通透性的快速增加使得更多的白蛋白進入組織間隙，這也是術(shù)后白蛋白濃度降低的重要原因[16]。同時，由術(shù)中出血、術(shù)后補液量增加致血液稀釋而引起的術(shù)后低蛋白血癥是一種暫時性狀態(tài)，因此OPCABG后出現(xiàn)低蛋白血癥較為常見，發(fā)生率為17%～35%[3]。在本研究中，OPCABG后的低蛋白血癥發(fā)生率為28.3%，這與上述文獻結(jié)果基本一致[3]。在排除年齡、BMI等混雜因素的干擾后，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，低蛋白血癥不是OPCABG后發(fā)生AKI的獨立危險因素。有研究認為，白蛋白通常在術(shù)后7 d左右可以恢復(fù)正常[17]；也有學(xué)者認為，術(shù)后低蛋白血癥是一種疾病過程的結(jié)果，而不是原因，因此并不推薦以低蛋白血癥或白蛋白濃度來評估患者術(shù)后發(fā)生AKI的風(fēng)險[8]。

OPCABG 中低體溫、低血流量、神經(jīng)刺激和術(shù)后氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等因素可致使患者血管收縮、腎灌注減少，而持續(xù)的低灌注可導(dǎo)致腎小管結(jié)構(gòu)及其上皮細胞受損，從而進一步造成腎功能障礙，最終引發(fā)AKI[2]。本研究中，有70例患者（14.5%）術(shù)后發(fā)生了AKI，與國外研究報道的AKI發(fā)生率為13.7%～25.7%基本一致[3]。筆者分析，本研究AKI發(fā)生率較低的原因可能與我院為三級甲等心胸?？漆t(yī)院，醫(yī)療條件、技術(shù)水平相對完善有關(guān)。有研究認為，通過術(shù)后補充人血白蛋白來提高血漿膠體滲透壓以維持腎灌注、減少外周水腫的作用是暫時的[17]。術(shù)后血管內(nèi)皮受損，使得毛細血管通透性顯著增加，白蛋白從血管內(nèi)逃逸明顯加快，此時補充人血白蛋白，約有2/3 的輸入量將在4 h 內(nèi)進入組織間隙[14]，使得組織間隙膠體滲透壓升高，跨越小血管壁的壓力差減少，從而改變血管和組織間的液體交換，導(dǎo)致血管內(nèi)液體向組織間隙轉(zhuǎn)移，造成包括腎臟在內(nèi)的重要臟器組織水腫、相對血容量不足、有效灌注減低，而增加腎臟損傷[18]。有研究顯示，與OPCABG 前給予人血白蛋白相比，術(shù)后24 h內(nèi)給予人血白蛋白的患者的AKI發(fā)生率更高[3]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后人血白蛋白用量是患者發(fā)生AKI 的獨立危險因素。按術(shù)后是否發(fā)生低蛋白血癥的進一步分層分析的結(jié)果顯示，不論正常蛋白組患者還是低蛋白血癥組患者，術(shù)后補充人血白蛋白均為發(fā)生AKI的危險因素。

本研究結(jié)果還顯示，在正常蛋白組中，年齡是OPCABG后患者發(fā)生AKI的危險因素。筆者分析，原因為隨著患者年齡的增加，其腎臟血流量下降，腎小球濾過率降低，使得腎臟更易受到損傷[2]。因此推測，OPCABG 后正常蛋白組的老年患者發(fā)生AKI 的風(fēng)險更高。此外，由于肥胖患者的相對組織間隙占比較高，更易導(dǎo)致術(shù)后血管內(nèi)液體向組織間隙轉(zhuǎn)移，使得組織水腫、相對血容量不足、有效灌注減低發(fā)生的可能性更高[18]。本研究結(jié)果顯示，BMI較高是低蛋白血癥組患者術(shù)后發(fā)生AKI的危險因素。

綜上所述，術(shù)后低蛋白血癥不是OPCABG 后患者發(fā)生AKI的危險因素，但術(shù)后補充人血白蛋白是患者發(fā)生AKI的危險因素。因此，臨床應(yīng)提高對術(shù)后低蛋白血癥的認識，不應(yīng)常規(guī)使用人血白蛋白來糾正OPCABG后低蛋白血癥。由于本研究為單中心病例研究，故此結(jié)論尚有待多中心、大樣本研究進一步證實；此外對于不同程度的低蛋白血癥是否會增加AKI 的發(fā)生風(fēng)險仍有待進一步研究。