腎功能亢進(jìn)患者抗菌藥物合理應(yīng)用現(xiàn)狀Δ

崔紅燕，周 鷺，孫聞續(xù)，吳逢波（四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，成都 610041）

腎功能亢進(jìn)（augmented renal clearance，ARC）是一種腎臟超濾狀態(tài)。由于腎臟清除能力增加，可能導(dǎo)致經(jīng)腎臟消除的藥物清除增加，使得藥物在常規(guī)劑量下無(wú)法達(dá)到有效的血藥濃度，致使治療失敗。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，重癥監(jiān)護(hù)室中有30%～85%的患者存在ARC[1]。另外，ARC 也常發(fā)生于兒童和妊娠期婦女[1]，但由于相關(guān)報(bào)道較少，本文對(duì)該類特殊患者不做相關(guān)綜述。

藥物在ARC 患者體內(nèi)處于一種“高排低阻”的狀態(tài)，特別是通過(guò)腎臟消除的藥物，例如糖肽類、氨基糖苷類、β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物等，藥物清除率及表觀分布容積增加，使得血藥濃度降低、藥-時(shí)曲線下面積（area under the curve，AUC）減小，致使常規(guī)劑量的藥物往往達(dá)不到有效的治療濃度[1－4]。有研究顯示，與非ARC 患者（12.9%）相比，ARC 患者（27.3%）表現(xiàn)出更高的治療失敗率（P＝0.04），因此需要對(duì)ARC 患者的給藥方案進(jìn)行調(diào)整以獲得滿意的臨床療效[5]。由此可見，ARC 對(duì)藥物代謝的影響是臨床醫(yī)師確定給藥劑量時(shí)需考慮的重要因素。然而，目前臨床醫(yī)師對(duì)ARC 患者的重視度不高，文獻(xiàn)報(bào)道僅有15%的醫(yī)師對(duì)該類患者進(jìn)行了抗菌藥物劑量調(diào)整[2]。因此，本文從ARC的定義、危險(xiǎn)因素、發(fā)生機(jī)制、評(píng)估方法，以及其對(duì)抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)、給藥方法的影響等方面進(jìn)行綜述，旨在提高臨床對(duì)ARC患者的重視程度，并為該類患者臨床合理使用抗菌藥物提供參考。

1 ARC的定義、危險(xiǎn)因素及發(fā)生機(jī)制

ARC 通常定義為成人尿肌酐清除率（creatinine clearance，CrCl）≥130 mL/（min·1.73 m2）[6]。其發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括年齡（≤50歲）、男性、創(chuàng)傷（包括外傷性腦損傷、燒傷、外科手術(shù)等）、菌血癥、血液腫瘤疾病、蛛網(wǎng)膜下腔出血、胰腺炎、較低的序貫器官衰竭估計(jì)（sequential organ failure assessment，SOFA）評(píng)分或者急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)（acute physiology and chronic health evaluation，APCHE）Ⅱ評(píng)分等[3，7]。目前，臨床可通過(guò)ARC 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表（表1）對(duì)ARC 進(jìn)行初步判斷，主要包括ARC 評(píng)分以及創(chuàng)傷重癥患者的腎功能亢進(jìn)評(píng)分（ARC in trauma intensive care，ARCTIC）2 種系統(tǒng)[1，4]。

表1 ARC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表

ARC 的發(fā)生機(jī)制目前尚未完全明確。大多數(shù)文獻(xiàn)研究顯示，嚴(yán)重感染、外傷、燒傷、膿毒癥等會(huì)引起全身炎癥反應(yīng)綜合征，主要表現(xiàn)為外周血管阻力降低、心排血量顯著增加、活性物質(zhì)腦利鈉肽和心房利鈉肽釋放，從而引起組織水腫、腎臟血流量增加，即出現(xiàn)腎小球超濾、CrCl顯著增加的現(xiàn)象[8－9]。另外，血管活性藥物的應(yīng)用和積極的液體復(fù)蘇可能進(jìn)一步加劇這種高動(dòng)力狀態(tài)[9]。

2 ARC的評(píng)估方法

ARC 在臨床上也被稱作腎小球超濾、高腎臟清除，一般通過(guò)CrCl24h或CrCl8h來(lái)表征，該指標(biāo)目前無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)值，但大多數(shù)研究以CrCl24h或CrCl8h≥130 mL/（min·1.73 m2）為節(jié)點(diǎn)判斷患者是否存在ARC[4，10]。雖然CrCl24h和CrCl8h能夠比較準(zhǔn)確地反映患者的腎功能水平，但是檢測(cè)耗時(shí)，因此臨床醫(yī)師多采用科克羅夫特-高爾特（Cockcroft-Gault，CG）、慢性腎臟疾病流行病學(xué)協(xié)作（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration，CKD-EPI）、腎臟疾病飲食調(diào)節(jié)計(jì)劃（modification of diet in renal disease，MDRD）公式計(jì)算CrCl，但大量研究表明，上述公式在ARC 狀態(tài)下所得到的CrCl 值往往低于測(cè)量的CrCl值[11]。2013年Udy等[11]研究發(fā)現(xiàn)，與測(cè)量的CrCl 相比，采用CKD-EPI、MDRD、CG 公式計(jì)算的CrCl 分別有（29.2±10.8）、（22.7±26.1）、（6.62±23.9）mL/（min·1.73 m2）的偏差。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究認(rèn)為血清胱抑素C（cystatin C，Cys-C）評(píng)估腎功能更為科學(xué)、準(zhǔn)確（特異性為81%～96%，敏感度為25%～69%），ARC狀態(tài)下根據(jù)Cys-C所得到的CrCl偏差（與CrCl12h相比）及精密度分別為－4.15 mL/（min·1.73 m2）、±12.9 mL/（min·1.73 m2），且受患者年齡、性別、肌肉情況影響??；相較于血肌酐，其對(duì)危重癥患者腎小球?yàn)V過(guò)率急性變化更為敏感，是一種理想的內(nèi)源性標(biāo)記物[12]。

3 ARC 對(duì)抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)、給藥方法的影響

3.1 ARC對(duì)糖肽類抗菌藥物的影響

萬(wàn)古霉素為糖肽類抗菌藥物，是革蘭氏陽(yáng)性菌感染的一線治療藥物，屬于具有長(zhǎng)抗生素后效應(yīng)的時(shí)間依賴性抗菌藥物；90%以上從腎臟代謝，最佳抗菌效果表現(xiàn)為AUC/最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）≥400 或穩(wěn)態(tài)谷濃度為15～25 mg/L，谷濃度低于10 mg/L 時(shí)則可能引發(fā)耐藥[13]。已有研究報(bào)道，60%以上的ARC患者在萬(wàn)古霉素標(biāo)準(zhǔn)劑量下處于亞濃度水平，即穩(wěn)態(tài)谷濃度＜15 mg/L[14]，因此需要對(duì)ARC患者進(jìn)行劑量調(diào)整以達(dá)到有效的治療濃度。1986年Brater等[15]發(fā)現(xiàn)，在萬(wàn)古霉素標(biāo)準(zhǔn)劑量下，ARC 患者和非ARC患者的穩(wěn)態(tài)谷濃度分別為2.4～8.0、10.5～44.2 mg/L，萬(wàn)古霉素的藥物清除率與CrCl 成正相關(guān)（r＝0.932，P＜0.001）。2010年Udy等[16]將萬(wàn)古霉素維持劑量提高至4.5 g/d時(shí)，ARC患者的穩(wěn)態(tài)谷濃度才可達(dá)到藥動(dòng)學(xué)目標(biāo)值。該給藥方案與2011 年Jeurissen 等[17]建立的萬(wàn)古霉素日劑量-CrCl列線圖所預(yù)估的數(shù)值基本一致。Mahmoud等[4]的研究給予ARC患者萬(wàn)古霉素負(fù)荷劑量15 mg/kg、維持劑量42 mg/（kg·d）可達(dá)到目標(biāo)谷濃度；而在Minkut?等[18]的研究中，萬(wàn)古霉素劑量甚至需為44 mg/（kg·d）時(shí)才能達(dá)到目標(biāo)血藥濃度。2015年Spadaro等[19]給予ARC患者負(fù)荷劑量1 500 mg、維持劑量2 000 mg/d的萬(wàn)古霉素，其腎毒性發(fā)生率為2.4%；多元回歸分析顯示，腎毒性僅與CrCl 相關(guān)（P＝0.04），而與萬(wàn)古霉素血藥濃度無(wú)關(guān)。值得注意的是，該研究中萬(wàn)古霉素血藥濃度在25～30 μg/mL區(qū)間未引起腎毒性和耳毒性。綜上，ARC患者需要提高萬(wàn)古霉素給藥劑量以達(dá)到有效的血藥濃度，在給藥過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM），以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

替考拉寧是一種新型糖肽類抗菌藥物，其抗菌譜與萬(wàn)古霉素的抗菌譜相似，但其組織穿透性優(yōu)良，不良反應(yīng)發(fā)生率較萬(wàn)古霉素低，給藥后幾乎全部以原型經(jīng)腎臟排泄[20－21]。有研究顯示，患者CrCl與藥物清除率具有顯著的線性關(guān)系（P＜0.005），ARC患者需要增加替考拉寧的劑量以確保有效的血藥濃度（15～30 mg/L）[20]。2020年唐蓮等[21]給予ARC 患者及非ARC 患者替考拉寧600 mg（≤60 kg）或800 mg（＞60 kg）、q12 h、3劑的負(fù)荷劑量，8～12 mg/（kg·d）的維持劑量，結(jié)果顯示，ARC患者的臨床有效率和革蘭氏陽(yáng)性菌清除率均較非ARC患者低，且兩組患者均未見不良反應(yīng)發(fā)生。

3.2 ARC對(duì)氨基糖苷類抗菌藥物的影響

氨基糖苷類抗菌藥物屬于濃度依賴性抗菌藥物，大部分經(jīng)腎臟排泄，具有顯著的抗菌后效應(yīng)，峰濃度（cmax）/MIC 為8～10，具有較好的抗菌效果[1]。一項(xiàng)調(diào)查顯示，在常規(guī)劑量慶大霉素治療下，93%的ARC 患者未達(dá)到藥動(dòng)學(xué)目標(biāo)值[22]。1995年Nicolau等[23]研究顯示，CrCl＞60 mL/min 的患者慶大霉素的給藥劑量需達(dá)到7 mg/（kg·d）。2013年Falcone等[24]研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)托霉素在腎小球超濾狀態(tài)下具有更高的清除率，cmax較正常腎功能患者顯著降低（P＜0.001），并建議可予以該類患者10 mg/（kg·d）或750 mg/d 的劑量來(lái)達(dá)到有效治療濃度。2010 年Udy 等[16]給 予ARC患者阿米卡星1.2 g/d（17 mg/kg）未達(dá)到有效的抗菌效果，提示阿米卡星在ARC患者中也需要提高給藥劑量。筆者建議ARC患者使用氨基糖苷類抗菌藥物時(shí)應(yīng)根據(jù)TDM結(jié)果及時(shí)調(diào)整給藥方案，以提高抗菌效果。

3.3 ARC對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的影響

β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類等，亦是主要經(jīng)腎臟排泄，抗菌特征具有時(shí)間依賴性，抗菌效果以游離的藥物濃度高于MIC的時(shí)間占給藥間期的百分比（%fT＞MIC）來(lái)表征[25]。有文獻(xiàn)顯示，高CrCl是影響常規(guī)劑量β-內(nèi)酰胺類藥物血藥濃度低于MIC的獨(dú)立因素[26]。2015年Huttner等[27]研究發(fā)現(xiàn)，ARC 患者在接受常規(guī)劑量的亞胺培南、美羅培南、哌拉西林、頭孢吡肟時(shí)，分別有77%、89%、61%、40%的患者血藥濃度低于抗菌濃度，且高CrCl與藥物亞濃度狀態(tài)具有顯著相關(guān)性。

3.3.1 ARC 對(duì)青霉素類抗菌藥物的影響 青霉素類藥物在抗感染治療中應(yīng)用廣泛，尤其含超廣譜β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的藥物哌拉西林/他唑巴坦，常用于多重耐藥菌引起的重癥感染，一般感染下哌拉西林/他唑巴坦藥動(dòng)學(xué)目標(biāo)%fT＞MIC 為40%～70%，嚴(yán)重感染下%fT＞4MIC需達(dá)到90%～100%[25]。哌拉西林、他唑巴坦均主要以原型從腎臟排泄。2012年Felton等[28]建議嚴(yán)重感染（MIC＝16 mg/L）時(shí)可提高哌拉西林/他唑巴坦給藥劑量至4 g、q6 h、3 h 靜脈滴注。一項(xiàng)哌拉西林和美羅培南TDM 劑量?jī)?yōu)化的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，給予ARC 患者高于標(biāo)準(zhǔn)方案30%～100%的劑量，100%fT＞MIC達(dá)標(biāo)率為69%，且聯(lián)合TDM 可顯著提高100%fT＞4MIC的達(dá)標(biāo)率（57.9%vs.15.8%，P＝0.007）[29]。2014 年Akers等[30]研究認(rèn)為，哌拉西林/他唑巴坦用于嚴(yán)重感染（MIC＝16 mg/L）時(shí)，連續(xù)給藥至少需要12 g/d才能達(dá)到50%fT＞MIC；若間歇性給藥，則需要3～4 g、q4 h 或者6～8 g、q6 h（總劑量24～36 g/d）才能到達(dá)50%fT＞MIC。Quinton 等[31]研究發(fā)現(xiàn)，哌拉西林按多室模型分布，超劑量應(yīng)用可能會(huì)在中樞系統(tǒng)蓄積，從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性（濃度節(jié)點(diǎn)為157.2 mg/L，特異性為96.7%，敏感度為52.2%）。由此可見，哌拉西林、他唑巴坦在ARC患者的抗感染治療中建議根據(jù)TDM結(jié)果調(diào)整劑量以達(dá)到有效的血藥濃度。

3.3.2 ARC對(duì)頭孢菌素類抗菌藥物的影響 頭孢菌素類抗菌藥物屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，抗菌效果以%fT＞MIC來(lái)表征。2015年Roberts等[32]研究發(fā)現(xiàn)，CrCl為215 mL/min的ARC患者使用頭孢唑林需要2 g、q6 h的劑量（非ARC 患者為1 g、q8 h）才可達(dá)到50%fT＞MIC。2001 年一項(xiàng)研究對(duì)比了頭孢曲松（2 g，q24 h）在不同CrCl 患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征，結(jié)果顯示，ARC 患者藥物清除率和消除半衰期均大于腎功能正常患者，血藥濃度也低于正常水平[33]。有研究報(bào)道，第四代頭孢菌素類藥物頭孢吡肟、頭孢匹羅的藥物清除率與CrCl具有顯著的線性關(guān)系，常規(guī)治療劑量下54%的ARC 患者達(dá)不到抗菌效果[34]。Lipman 等[35]研究表明，頭孢匹羅至少需要4 g/d 才能達(dá)到60%fT＞MIC（MIC＝4 mg/L），此外4 g、24 h 持續(xù)給藥與1 g、q4 h（6 g/d）持續(xù)給藥均可顯著提高其抗菌效果；頭孢匹羅6 g、24 h 持續(xù)給藥可以達(dá)到60%fT＞MIC（MIC＝16 mg/L）。除此之外，頭孢他啶、頭孢托羅在高CrCl患者體內(nèi)也呈現(xiàn)出低血藥濃度現(xiàn)象，可考慮通過(guò)延長(zhǎng)給藥時(shí)間、增加給藥頻率、持續(xù)給藥等方式來(lái)達(dá)到有效的抗菌效果[16，36]。

3.3.3 ARC 對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的影響 碳青霉烯類抗菌藥物屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，主要用于多重耐藥所致的嚴(yán)重感染。相關(guān)研究表明，碳青霉烯類藥物血藥濃度與CrCl具有顯著的線性關(guān)系，一般要求其%fT＞MIC 大于40%[4]。Novelli 等[37]研究發(fā)現(xiàn)，CrCl 對(duì)美羅培南、亞胺培南藥動(dòng)學(xué)影響的節(jié)點(diǎn)分別為50、70 mL/min，高CrCl患者應(yīng)考慮調(diào)整給藥方案。Tr?ger等[38]研究顯示，美羅培南在ARC患者中需提高劑量至8 g/d（2 g、q6 h），甚至12 g/d（2 g、q4 h），靜脈滴注30 min 才可達(dá)到有效的抗菌效果，且該給藥方案未發(fā)生相關(guān)不良反應(yīng)。Lamoth 等[39]建議ARC 患者需給予亞胺培南至少500 mg、q4 h 或者750 mg、q6 h，靜脈滴注2 h，才能達(dá)到90%fT＞MIC（MIC＝1 mg/L）；嚴(yán)重感染下（MIC＝2 mg/L）需要6 g/d的給藥劑量。同樣的，多利培南在應(yīng)用于ARC 患者時(shí)也需要調(diào)整給藥方案，比如延長(zhǎng)輸注時(shí)間或增加給藥劑量[40]。

3.4 ARC對(duì)喹諾酮類抗菌藥物的影響

喹諾酮類抗菌藥物對(duì)多種革蘭氏陰性菌具有殺菌作用，廣泛用于泌尿系統(tǒng)感染、胃腸道感染和呼吸系統(tǒng)感染等，抗菌特征具有濃度依賴性，AUC/MIC≥125；該類藥物主要經(jīng)腎臟排泄，ARC狀態(tài)下藥物清除率顯著增加，因此ARC 患者需調(diào)整給藥劑量，必要時(shí)可聯(lián)合TDM[4]。Roberts 等[41]研究顯示，嚴(yán)重感染患者按CG 公式計(jì)算的CrCl≥130 mL/min時(shí)，左氧氟沙星給藥劑量需提高至常規(guī)劑量的1.25～1.5 倍，即750～1 000 mg/d。環(huán)丙沙星對(duì)大多數(shù)革蘭氏陰性菌及部分革蘭氏陽(yáng)性菌敏感，尤其對(duì)銅綠假單胞菌及鮑曼不動(dòng)桿菌敏感。Khachman等[42]研究顯示，嚴(yán)重感染患者按CG公式計(jì)算的CrCl為（89±54）mL/min時(shí)，環(huán)丙沙星常規(guī)劑量1 200 mg/d的達(dá)標(biāo)率僅有12%；根據(jù)蒙特卡洛模擬，ARC患者需1 200 mg/d 或2 400 mg/d 才可達(dá)到有效的抗菌效果，但該給藥方案的安全性還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.5 抗菌藥物劑量推薦

筆者根據(jù)近幾年的文獻(xiàn)及相關(guān)綜述，對(duì)經(jīng)腎臟排泄的常用抗菌藥物用于ARC 患者的給藥劑量進(jìn)行整理，結(jié)果見表2。

4 結(jié)語(yǔ)

ARC廣泛存在于危重癥患者中，發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括年齡（≤50 歲）、腦創(chuàng)傷、膿毒癥、多發(fā)性創(chuàng)傷等，臨床抗菌治療中應(yīng)對(duì)上述患者予以特別關(guān)注，科學(xué)評(píng)估患者是否為ARC并根據(jù)TDM結(jié)果及時(shí)調(diào)整給藥方案。常見抗菌藥物中，萬(wàn)古霉素和氨基糖苷類抗菌藥物的安全范圍狹窄，ARC患者超劑量應(yīng)用時(shí)應(yīng)聯(lián)合TDM；β-內(nèi)酰胺類及喹諾酮類抗菌藥物可根據(jù)CrCl來(lái)調(diào)整劑量，但是條件允許下應(yīng)盡量聯(lián)合TDM，以防止藥物濃度過(guò)低導(dǎo)致的治療失敗或藥物高濃度蓄積引起的不良反應(yīng)。