中藥治療變應(yīng)性接觸性皮炎的藥理作用機(jī)制Δ

王 誼，任孟月（廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院，廣州 510006）

變應(yīng)性接觸性皮炎（allergic contact dermatitis，ACD）是一種主要由抗原特異性輔助性T細(xì)胞1（Th1）和Th2 細(xì)胞介導(dǎo)的常見(jiàn)的Ⅳ型過(guò)敏反應(yīng)疾病，通常會(huì)出現(xiàn)發(fā)紅、水腫和瘙癢等過(guò)敏癥狀。皮損部位多次接觸過(guò)敏原后會(huì)導(dǎo)致ACD 病情反復(fù)發(fā)作，甚至?xí)l(fā)特應(yīng)性皮炎和殘疾，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。ACD 患病人群廣，其全球患病率高達(dá)15%～20%，涉及各年齡段，其中青少年患病率為15.2%，而成年人可達(dá)18.6%[1]。目前，西醫(yī)治療ACD 多為局部使用皮質(zhì)類固醇和抗組胺藥，療效顯著，但可能引發(fā)皮質(zhì)功能亢進(jìn)、手腳肌肉萎縮、肝功能損傷、中樞抑制、心臟毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)[1－2]。因此，尋找安全有效的ACD治療藥物至關(guān)重要。

傳統(tǒng)中醫(yī)將ACD歸屬于“漆瘡”“膏藥瘋”“馬桶癬”類皮膚病，認(rèn)為ACD 是由于接觸過(guò)敏原而引發(fā)的一種過(guò)敏性皮膚病。漆瘡，有人稱之濕毒瘍者，性屬溫?zé)?，在治療時(shí)常使用性寒涼藥物?！缎纷V》上篇記載“本草云：蟹，味咸性寒有毒，主胸中邪氣熱結(jié)，痛僻面腫，解結(jié)散血，愈漆瘡......”。《本草綱目》記載漆瘡可用芒硝湯、白礬湯或油調(diào)貫眾涂之，亦記載“蜀椒洗涂鼻孔近漆亦不生瘡”?！抖刺鞀W旨》認(rèn)為漆氣因能收濕而入肺經(jīng)，主張通過(guò)蜀椒研末涂于鼻孔的方法預(yù)防和治療漆瘡。由此可見(jiàn)，古代醫(yī)家利用中藥治療ACD已有豐富的經(jīng)驗(yàn)。本文對(duì)可用于治療ACD 的中藥藥理作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為ACD的中藥臨床治療及新藥研發(fā)提供參考。

1 ACD的發(fā)病機(jī)制

ACD的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，主要涉及致敏期和激發(fā)期，如圖1所示。在致敏期，過(guò)敏原刺激角質(zhì)形成細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素1α（interleukin-1α，IL-1α）、IL-1β、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、IL-8和IL-18來(lái)激活先天免疫，過(guò)敏原再與表皮上的免疫性抗原結(jié)合，形成抗原復(fù)合物；抗原復(fù)合物通過(guò)表皮的朗格漢斯細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞移動(dòng)抗原復(fù)合物到外周淋巴結(jié)，激活Th1、Th2、Th17 和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）等T細(xì)胞，形成半抗原特異性T細(xì)胞，產(chǎn)生IL-17 和干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）等炎癥因子，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞和干細(xì)胞釋放Th1 相關(guān)的趨化因子CXC 配體9（CXCL9）和CXCL10，半抗原特異性T 細(xì)胞與肥大細(xì)胞（mast cells，MCs）、嗜酸性粒細(xì)胞一起增殖，然后分化成記憶細(xì)胞和效應(yīng)T 細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)流經(jīng)全身。在激發(fā)期，上述T 細(xì)胞再次接觸相同的過(guò)敏原時(shí)，半抗原特異性T 細(xì)胞與其他炎癥細(xì)胞一起進(jìn)入暴露部位，釋放IL-1α、IL-1β、TNF-α等炎癥因子并刺激角質(zhì)形成細(xì)胞，產(chǎn)生皮膚炎癥反應(yīng)[3－4]。

圖1 ACD的發(fā)病機(jī)制

2 中藥治療ACD的藥理作用機(jī)制

2.1 單味中藥

單味中藥是指成藥中僅含1 種中藥。只要選對(duì)藥物，單味中藥也可以治療ACD。ACD病發(fā)原因多樣，主要有心火上擾、脾濕、肝風(fēng)、臟腑失調(diào)以及風(fēng)濕等[5]，故清熱藥、解表藥、祛風(fēng)濕藥、利水滲濕藥等可分別用于治療病因不同的ACD，且治療ACD 的單味中藥大多具有抗炎、抗菌、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)的作用。

2.1.1 苦木 苦木為苦木科植物苦木Picrasma quassioides（D.Don）Benn.的干燥枝和葉，具有清熱解毒、祛濕的功效。趙文娜等[6]發(fā)現(xiàn)，苦木水提物對(duì)2，4-二硝基氟苯（2，4-dinitrofluorobenzene，DNFB）誘導(dǎo)的小鼠耳廓ACD 有抑制作用，可減輕耳廓紅腫及病變部位組織病理?yè)p傷程度，抑制血清中IL-6及免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）的分泌。這表明苦木水提物對(duì)ACD 的改善作用可能與其抗炎、免疫調(diào)節(jié)等活性有關(guān)。

2.1.2 白鮮皮 白鮮皮為蕓香科植物白鮮Dictamnus dasycarpusTurcz.的干燥根皮，具有清熱燥濕、祛風(fēng)解毒之功效。Kim 等[7]發(fā)現(xiàn)，白鮮皮能夠顯著抑制皮損耳組織增生、水腫和海綿狀病變，并抑制IFN-γ和TNF-α表達(dá)，其機(jī)制可能與抑制促分裂原活化的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）通路以及Th1型炎癥因子表達(dá)，降低MCs脫顆粒比例有關(guān)。

2.1.3 地膚子 地膚子為藜科植物地膚子Kochia scoparia（L.）Schrad.的干燥成熟果實(shí)，具有清熱利濕、祛風(fēng)止癢的作用。蔡霈等[8]發(fā)現(xiàn)，地膚子可明顯降低ACD模型大鼠的耳腫脹度，減少血清中IL-6、IFN-γ的含量，提高血清中IL-10 的含量，抑制耳組織中核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）p65蛋白表達(dá)。地膚子可能是通過(guò)抑制磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（phosphorylation extracellular signal-regulated kinase1/2，pERK1/2）/Toll 樣受體 4（Toll-like receptor 4，TLR4）/NF-κB 通路的激活，降低炎癥因子的水平，從而發(fā)揮治療ACD的作用[9]。

2.1.4 陰地蕨 陰地蕨為陰地蕨科植物陰地蕨Botrychium ternatum（Thunb.）Sw.的全草，具有清熱解毒、平肝熄風(fēng)、止咳、止血、明目去翳之功效。Lim等[10]發(fā)現(xiàn)，陰地蕨可通過(guò)降低ACD 模型小鼠血清中IgE 含量，抑制IL-1β、IL-4、IL-6 表達(dá)，來(lái)減少其表皮和真皮的厚度，使小鼠皮膚趨于正常化，其機(jī)制可能與抑制NF-κB通路和炎癥因子的表達(dá)有關(guān)。

2.1.5 其他單味中藥 除上述單味中藥外，近年來(lái)還有四季青、頭花蓼、沙棘油等單味中藥被發(fā)現(xiàn)具有治療ACD的作用，其主要功效和作用機(jī)制見(jiàn)表1。

表1 其他單味中藥治療ACD的主要功效和作用機(jī)制

2.2 中藥單體成分

中藥單體是中草藥中的活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗菌等多種藥用特性，是新藥研發(fā)的重要來(lái)源。在ACD治療上發(fā)揮重要作用的中藥單體有黃酮類、萜類及糖苷類、生物堿類化合物，其具有抗氧化、抗炎、抗病原體、免疫調(diào)節(jié)的作用。目前，已有中藥單體成分制劑如雷公藤多苷片作為抗ACD藥用于臨床。

2.2.1 黃芪中單體成分 黃芪Astragalus membranaceus（Fisch.）Bge.是一種治療癰疽難潰、潰久難斂的中藥。Jia 等[18]發(fā)現(xiàn)，黃芪中的毛蕊異黃酮可減輕ACD 模型小鼠的耳部腫脹、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和水腫等，抑制過(guò)敏性炎癥；其機(jī)制主要為通過(guò)下調(diào)沉默神經(jīng)元中缺氧誘導(dǎo)因子1α來(lái)修復(fù)角質(zhì)細(xì)胞的緊密連接，降低耳組織中IL-4、IL-5、IL-13水平來(lái)調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡。魏筱[19]發(fā)現(xiàn)，黃芪中的黃芪甲苷也可抑制致敏初期上皮細(xì)胞產(chǎn)生胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素，下調(diào)NF-κB、TLR3 mRNA 的表達(dá)，從而減輕ACD炎癥反應(yīng)。

2.2.2 赤芍中單體成分 芍藥苷是赤芍Paeonia lactifloraPall.中提取的單萜糖苷類化合物。吳曉婷[20]發(fā)現(xiàn)，芍藥苷可通過(guò)抑制IFN-γ、IL-17、IL-31 等的分泌，降低NF-κB p65、磷酸化核因子抑制蛋白α水平來(lái)抑制ACD免疫應(yīng)答。此外，芍藥苷還可通過(guò)上調(diào)樹(shù)突狀細(xì)胞上的細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3 來(lái)抑制IL-6/信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）通路，從而減輕ACD炎癥反應(yīng)[21]。

2.2.3 防風(fēng)中單體成分 防風(fēng)Saposhnikovia divaricata（Turcz.）Schischk.一直被中醫(yī)用于治療風(fēng)疹瘙癢類皮膚病。據(jù)報(bào)道，防風(fēng)的藥理活性成分升麻素可抑制小鼠ACD 致敏初期及ACD 復(fù)發(fā)緩解期的過(guò)敏效應(yīng)，其作用機(jī)制是通過(guò)抑制微小RNA-155-5p 使claudin 結(jié)構(gòu)域蛋白1、封閉蛋白16及緊密連接蛋白表達(dá)增加，抑制Th2減少來(lái)實(shí)現(xiàn)的[22]。

2.2.4 苦參中單體成分 氧化苦參堿是苦參Sophora flavescensAit.的干燥根中的一種生物堿類成分，具有抗炎活性，可作為免疫抑制劑。Xu 等[23]發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿可顯著降低ACD 模型小鼠體內(nèi)IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-17A 和IL-1β的水平，平衡Th1/Th2 細(xì)胞、Th17/Treg細(xì)胞，從而改善ACD。

2.2.5 雷公藤中單體成分 雷公藤多苷是雷公藤的有效成分。李艷華等[24]發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷可以顯著抑制ACD模型小鼠脾淋巴細(xì)胞中干擾素誘導(dǎo)蛋白10 mRNA及其受體CXC 亞族趨化因子受體3 的表達(dá)，減輕ACD炎癥反應(yīng)。

2.2.6 其他中藥單體 除上述中藥單體外，近年來(lái)還有積雪草苷、蘆薈大黃素、蒼耳亭等中藥單體在治療ACD中發(fā)揮著重要作用，其主要功效和作用機(jī)制見(jiàn)表2。

表2 其他中藥單體成分治療ACD的主要功效和作用機(jī)制

2.3 中藥復(fù)方及其成方制劑

中藥復(fù)方是由2味及以上藥味，根據(jù)中醫(yī)藥理論，按照組方原則配伍而成的一組藥物。治療ACD的中藥復(fù)方大多含清熱解毒、解肌散熱、祛風(fēng)除濕、益氣固表的中藥，具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗過(guò)敏和抗病毒等作用。為與“方-證-劑”對(duì)應(yīng)的治療思想相合，可使用多種中藥配伍的中藥復(fù)方治療病因復(fù)雜的ACD，同時(shí)配伍調(diào)和藥物偏性的中藥如甘草等，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.3.1 龍膽瀉肝湯 龍膽瀉肝湯源于《蘭室秘藏·陰痿陰汗門》，由龍膽草、梔子、干地、丹皮、生甘草、木通、澤瀉、車前子、黃芩、連翹10味中藥組成，具有清利肝膽濕熱的作用。劉穎等[34]發(fā)現(xiàn)，龍膽瀉肝湯可顯著提高ACD模型小鼠皮膚組織中叉頭轉(zhuǎn)錄因子3 mRNA 及蛋白表達(dá)水平，顯著抑制IL-17、維甲酸相關(guān)孤兒受體mRNA及蛋白表達(dá)水平，其機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)Treg/Th17 細(xì)胞平衡來(lái)改善ACD。

2.3.2 養(yǎng)血消風(fēng)飲 養(yǎng)血消風(fēng)飲源于《新編中西皮膚藥物手冊(cè)》，由當(dāng)歸、生地、白芍、荊芥、防風(fēng)、白鮮皮、蟬蛻、制首烏、雞血藤、刺蒺藜、甘草11味中藥組成。方中多味藥如白鮮皮、白芍、生地、何首烏等均有治療Ⅳ型超敏反應(yīng)疾病的作用。蘆源等[35]發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)血消風(fēng)飲很可能是通過(guò)降低慢性ACD模型小鼠IFN-γ mRNA表達(dá)，提高IL-4 mRNA 表達(dá)，調(diào)節(jié)Th1/Th2 免疫平衡，來(lái)發(fā)揮改善ACD的作用。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)血消風(fēng)飲可明顯下調(diào)慢性ACD模型小鼠皮損組織中TNF-α、NF-κB p50的表達(dá)，上調(diào)凋亡相關(guān)因子及其配體的表達(dá)，促進(jìn)小鼠脾淋巴細(xì)胞凋亡[36]。

2.3.3 桂枝湯 經(jīng)典名方桂枝湯由桂枝、白芍、甘草、生姜、大棗5味中藥組成，具有解肌發(fā)表、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)的作用，是臨床常用的中藥復(fù)方之一。吳鵬等[37]發(fā)現(xiàn)，桂枝湯可明顯減少ACD 模型小鼠耳組織中炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕耳腫脹程度，降低耳組織勻漿中IL-4 和IL-9 水平，抑制IFN-γ和IgE表達(dá)以及阻滯淋巴細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化。

2.3.4 皮炎康顆粒 皮炎康顆粒由炙黃芪、黃芩、黃柏、白芍、白術(shù)、當(dāng)歸、大黃、青蒿、生地黃、甘草10味中藥組成，具有清熱利濕、涼血疏風(fēng)、益氣養(yǎng)血的功效。劉彬等[38]發(fā)現(xiàn)，皮炎康顆粒可明顯降低慢性ACD模型小鼠皮膚組織中NF-κB p50陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)，調(diào)控免疫反應(yīng)和減輕炎癥反應(yīng)。

2.3.5 虎榆軟膏 虎榆軟膏是由具有斂瘡、清熱解毒作用的地榆和虎杖組成，起收斂創(chuàng)面和抗炎作用，可加速創(chuàng)面愈合和減少炎癥反應(yīng)。劉丹等[39]發(fā)現(xiàn)，虎榆軟膏可顯著降低ACD 模型小鼠皮損部位透皮失水率，升高角質(zhì)層水合力，降低TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-4、IL-17 mRNA表達(dá)，并通過(guò)調(diào)控Th1、Th2 免疫應(yīng)答來(lái)發(fā)揮改善ACD的作用。

2.3.6 其他中藥復(fù)方及制劑 除上述中藥復(fù)方外，近年來(lái)還有益氣祛風(fēng)湯、百癬夏塔熱片等中藥復(fù)方被發(fā)現(xiàn)具有治療ACD的作用，其主要功效和作用機(jī)制見(jiàn)表3。

表3 其他中藥復(fù)方及制劑治療ACD的主要功效和作用機(jī)制

3 結(jié)語(yǔ)與展望

根據(jù)文獻(xiàn)總結(jié)發(fā)現(xiàn)，起治療ACD 作用的中藥主要有清熱藥（苦參、白鮮皮）、解表藥（桂枝、蒼耳子、防風(fēng)）、祛風(fēng)濕藥（雷公藤、徐長(zhǎng)卿）、利水滲濕藥（車前子、地膚子）等，其作用機(jī)制主要包括抑制IgE 分泌、調(diào)節(jié)Th1與Th2細(xì)胞平衡、調(diào)節(jié)Th17與Treg細(xì)胞平衡、降低MCs脫顆粒比例以及抑制pERK1/2/TLR4/NF-κB通路、AIM2/caspase-1 炎癥小體信號(hào)通路、Wnt/β-catenin、STAT3 通路和MAPK 通路等。其中，絕大部分中藥均可調(diào)節(jié)Th1 與Th2細(xì)胞平衡，而清熱藥和祛風(fēng)濕藥多誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，清熱藥和補(bǔ)虛藥（黃芪、當(dāng)歸、白芍）能夠降低MCs 脫顆粒比例、抑制MARK信號(hào)通路、調(diào)節(jié)Th17與Treg細(xì)胞平衡。此外，中藥還具有安全有效、副作用小的特點(diǎn)。由此可見(jiàn)，中藥具有開(kāi)發(fā)為ACD治療藥物的巨大潛力。

然而，中藥治療ACD的研究仍然存在不足，主要表現(xiàn)為：（1）在ACD 藥理研究中，不同半抗原誘導(dǎo)劑在動(dòng)物體內(nèi)可能會(huì)誘導(dǎo)不同類型的ACD，如DNFB 誘導(dǎo)ACD以Th1反應(yīng)為主，異硫氰酸熒光素誘導(dǎo)ACD以Th2反應(yīng)為主，因此在后續(xù)研究中，應(yīng)該盡量降低動(dòng)物模型的差異性，平行研究各中藥的作用機(jī)制。（2）大部分治療ACD 中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)尚不明確，在后續(xù)研究中，可通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對(duì)接等虛擬篩選技術(shù)，結(jié)合血清藥理學(xué)、分子生物色譜法等手段，盡可能排除雜質(zhì)成分的干擾，篩選出主要活性成分，以期較為科學(xué)地闡明中藥治療ACD的物質(zhì)基礎(chǔ)。（3）ACD的發(fā)病機(jī)制涉及體內(nèi)諸多通路、細(xì)胞和影響因子等的相互作用，而目前許多研究只涉及因子水平的變化，并不能完全解釋中藥治療ACD的作用機(jī)制。后續(xù)建議運(yùn)用轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)以及代謝組學(xué)等先進(jìn)技術(shù)深入研究中藥治療ACD 的作用機(jī)制。