地舒單抗和唑來膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的成本-效用分析Δ

杜桂平，高勝男，齊 冉，劉旭婷，劉國強#（.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，石家莊 05005；.河北省藥物與衛(wèi)生技術(shù)綜合評估學(xué)會，石家莊 05005）

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨量低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞等導(dǎo)致骨脆性增加的全身性骨病。OP患者常易發(fā)生骨折，導(dǎo)致其生活質(zhì)量降低[1]。絕經(jīng)后OP主要是由于絕經(jīng)后患者雌激素水平降低，雌激素對破骨細胞的抑制作用減弱，導(dǎo)致破骨細胞數(shù)量增加、凋亡減少、壽命延長、骨吸收功能增強[2]。絕經(jīng)后OP 一般發(fā)生在女性絕經(jīng)后5～10 年，其發(fā)生率是同年齡段男性的6倍[3]。對于高骨折風(fēng)險的患者，中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會發(fā)布的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）》和美國內(nèi)分泌學(xué)會發(fā)布的《絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥的藥物治療臨床實踐指南》均推薦使用地舒單抗、唑來膦酸、特立帕肽治療[1，4]。其中，地舒單抗是一種全人源單克隆抗體，具有高特異性和高親和力，可與核因子κB 受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）結(jié)合，阻止RANKL與核因子κB受體活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）的結(jié)合，從而抑制破骨細胞的形成和活化[5]。地舒單抗注射液（規(guī)格60 mg/支）于2020 年6 月在我國上市，是目前我國唯一上市的RANKL 抑制劑。唑來膦酸具有全面提高骨密度、抑制破骨細胞骨吸收的作用，可降低椎體、髖部和非椎骨骨折風(fēng)險，提高患者的生活質(zhì)量[6]。已有研究結(jié)果顯示，用唑來膦酸代替阿侖膦酸鈉治療60～80歲絕經(jīng)后OP具有經(jīng)濟性[7]。而地舒單抗對比唑來膦酸的經(jīng)濟性尚未見報道。

根據(jù)國家統(tǒng)計局2020年的全國人口普查數(shù)據(jù)，目前我國60 歲以上人口近2.7 億（約占總?cè)丝诘?8.7%），65歲以上人口已超過1.9 億（約占總?cè)丝诘?3.5%）[8]?！对l(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）》顯示，我國50 歲以上女性的OP患病率為20.7%，60歲以上人群中女性O(shè)P患病率明顯增高[1]，而OP 會引起多種骨折。有學(xué)者曾在2015 年的一項研究中預(yù)測，我國2015、2035、2050 年用于骨質(zhì)疏松性骨折（腕部、椎體和髖部）的醫(yī)療費用將分別高達720、1 320、1 630億元[9]。因此，尋找安全、有效、經(jīng)濟的治療方案非常必要?；诖耍狙芯坎捎贸杀?效用分析法評估了地舒單抗和唑來膦酸治療中國絕經(jīng)后OP患者的經(jīng)濟性，以期為相關(guān)決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 目標人群

根據(jù)《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）》[1]，假設(shè)本研究目標人群為：（1）年齡≥60 歲的絕經(jīng)女性；（2）經(jīng)雙能X線吸收檢測法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）測得腰椎（L2～4）或股骨頸的骨密度（bone mineral density，BMD）T 值≤－2.5 s；（3）需要藥物干預(yù)，且無骨折史。

1.2 干預(yù)措施

根據(jù)美國《絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥的藥物治療臨床實踐指南》[4]推薦：骨折風(fēng)險高的絕經(jīng)后女性，初始治療可選用唑來膦酸注射液或地舒單抗注射液。唑來膦酸組患者給予唑來膦酸注射液（規(guī)格100 mL∶5 mg/支）靜脈滴注，每年1次，用藥3年，停藥2年；地舒單抗組患者給予地舒單抗注射液（規(guī)格1 mL∶60 mg/支）皮下注射，每6個月1次。60歲及以上老年人因缺乏日照以及攝入和吸收障礙易引起維生素D 缺乏，文獻資料建議老年人群及老年OP 患者應(yīng)每日補充鈣劑1 000～1 200 mg，維生素D3800～1 200 IU[10]，故本研究中兩組患者均持續(xù)給予碳酸鈣D3（含鈣劑600 mg和維生素D3125 IU），每日1片。

1.3 模型設(shè)計及模型假設(shè)

根據(jù)絕經(jīng)后OP 患者通常的骨折情況，本研究確定模型中的主要健康狀態(tài)包括：無骨折、髖骨骨折、椎體骨折、髖骨骨折后期、椎體骨折后期和死亡。利用Excel 2003軟件建立Markov模型，詳見圖1。模型循環(huán)周期為1年。在每個周期內(nèi)，不同狀態(tài)根據(jù)相應(yīng)的轉(zhuǎn)移概率在各狀態(tài)之間進行轉(zhuǎn)換，模擬時限為患者終身。

圖1 Markov模型圖

如圖1所示，所有患者均以“無骨折”狀態(tài)進入模型，如果患者死亡，則進入“死亡”狀態(tài)；發(fā)生骨折的患者，則按照骨折部位進入相應(yīng)骨折狀態(tài)；而未發(fā)生骨折的患者則繼續(xù)留在“無骨折”狀態(tài)中。若患者進入“髖骨骨折”和“椎體骨折”狀態(tài)，則無法恢復(fù)到“無骨折”狀態(tài)而只能進入相應(yīng)骨折后期、再次發(fā)生骨折或“死亡”；進入“髖骨骨折后期”和“椎體骨折后期”的患者可以繼續(xù)停留在該狀態(tài)，也可以進入“死亡”或骨折狀態(tài)。假設(shè)患者每個周期只發(fā)生1次骨折，由于髖骨骨折病死率高，而發(fā)生髖骨骨折的患者再次骨折的風(fēng)險較高，因而假設(shè)在整個模型模擬時間范圍內(nèi)患者最多可發(fā)生2次髖骨骨折，但發(fā)生椎體骨折的次數(shù)不限[7]。

由于雙膦酸鹽類藥物具有殘留效用，《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）》建議在患者完成治療后3～5年，臨床應(yīng)考慮患者會存在“用藥假期”的問題[1]。本研究假設(shè)唑來膦酸注射液的用藥方案為用藥3 年、停藥2年（即用藥假期為2 年），停藥期間藥物療效維持不變[11]。由于地舒單抗注射液停藥后患者的骨轉(zhuǎn)換生化標志物或骨轉(zhuǎn)換標志物會迅速升高，椎體骨折風(fēng)險明顯增加[12]，因而不考慮地舒單抗注射液的“用藥假期”問題。本研究同時假設(shè)仿制藥和原研藥之間的有效性和安全性沒有差異，且模型內(nèi)患者接受固定的藥物治療。根據(jù)已發(fā)表的基于中國或亞洲人群的研究[13－15]，本研究假設(shè)使用地舒單抗或唑來膦酸的患者依從性為100%。由于本研究屬于長期模擬，故根據(jù)指南推薦，采用5%的貼現(xiàn)率對成本和效用值進行貼現(xiàn)[16]。意愿支付（willingness-to-pay，WTP）閾值參考《中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南（2020）》設(shè)定為1～3 倍我國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP）[16]。2021 年我國人均GDP 為80 976 元[8]，則WTP閾值為80 976～242 928元/QALY。

1.4 成本

本研究從醫(yī)療衛(wèi)生體系角度進行分析，納入的成本主要為直接醫(yī)療成本，包括藥品費用、骨折治療費用、髖骨骨折后期相關(guān)的康復(fù)費用、DXA檢測費用、骨質(zhì)疏松相關(guān)指標檢查費用（骨代謝調(diào)節(jié)2項：25-羥基維生素D、全段甲狀旁腺激素；骨轉(zhuǎn)換2 項：β-膠原特殊序列、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽）以及血生化檢查費用。假設(shè)患者經(jīng)過DXA 檢測、血生化檢查以及骨質(zhì)疏松相關(guān)指標檢查，確診為絕經(jīng)后OP 并開始接受治療。此后患者每年進行1次DXA檢測以及1次血生化檢查。

地舒單抗注射液最常見的不良反應(yīng)包括肌肉骨骼疼痛和肢體疼痛，通常不用特別干預(yù)[5]；唑來膦酸注射液的不良反應(yīng)主要是流感樣癥狀和發(fā)熱，用藥3～5 d后患者癥狀可自行緩解[17]，因此本研究未考慮因不良反應(yīng)引起的停藥以及產(chǎn)生的費用。

藥品成本使用藥智網(wǎng)公布的2021－2022 年的中標價進行計算，其中中標價的中位值為基礎(chǔ)值，最高中標價和最低中標價為敏感性分析的上下限值。由于地舒單抗注射液的中標價為單一價格，因而將其價格浮動下限設(shè)定為在現(xiàn)有價格上降低20%，上限保持現(xiàn)有價格。骨折以及骨折后期的治療費用來自文獻[18]，并根據(jù)居民價格消費指數(shù)調(diào)整為2022 年的費用。各項檢查費用來自某三級甲等醫(yī)院。成本參數(shù)見表1。

表1 本研究的成本參數(shù)

1.5 轉(zhuǎn)移概率

不同治療方法的骨折相對風(fēng)險來自最近的網(wǎng)狀薈萃分析[19]。不同年齡層絕經(jīng)后OP患者的骨折風(fēng)險＝不同年齡層絕經(jīng)婦女的骨折發(fā)生率×OP 患者的骨折相對風(fēng)險[18]，其中不同年齡層絕經(jīng)婦女的骨折發(fā)生率來自于Bow等[20]研究中的中國人群數(shù)據(jù)，OP患者的骨折相對風(fēng)險來自于一項日本的研究結(jié)果[21]。轉(zhuǎn)移概率的具體情況見表2。

表2 Markov模型中各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率

1.6 效用值

有調(diào)查顯示，骨質(zhì)疏松但無骨折史的絕經(jīng)后婦女的健康相關(guān)生活質(zhì)量與一般人群基本相同[24]。因此，本研究模型中無骨折狀態(tài)的健康效用值使用了Sun等[25]調(diào)查的中國大陸不同年齡組一般女性的健康效用值。髖關(guān)節(jié)或臨床椎體骨折會導(dǎo)致患者的健康效用值相對降低[26]。不同年齡層不同骨折狀態(tài)效用值＝不同年齡層無骨折狀態(tài)效用值×不同骨折狀態(tài)對效用值的影響比例，例如60～64歲髖骨骨折第1年效用值＝60～64歲無骨折狀態(tài)效用值×髖骨折第1 年對效用值的影響比例，其中不同部位骨折在第1年和第1年后對效用值影響的比例來自于文獻[7]。結(jié)果見表3。

表3 不同年齡層無骨折狀態(tài)的效用值及不同骨折狀態(tài)對效用值的影響比例

1.7 不確定性分析

1.7.1 敏感性分析 本研究利用Excel 2003軟件進行單因素敏感性分析和概率敏感性分析。在單因素敏感性分析中，調(diào)整模型中參數(shù)的上下限值，繪制增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）的龍卷風(fēng)圖。在概率敏感性分析中，根據(jù)不同參數(shù)的分布方式，利用蒙特卡洛模擬進行1 000次迭代。通過成本-效果可接受曲線對干預(yù)措施在不同WTP閾值下具有經(jīng)濟性的可能性進行展現(xiàn)。

1.7.2 情境分析 因唑來膦酸注射液存在“用藥假期”，本研究假設(shè)唑來膦酸注射液用藥方案為用藥5年、停藥2年進行情境分析。停藥期間唑來膦酸注射液的療效維持不變，其余用藥方案不變。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

兩種用藥方案經(jīng)濟性的基礎(chǔ)分析結(jié)果見表4。由表4 可見，地舒單抗方案比唑來膦酸方案可使患者多獲得0.79 質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life years，QALYs），同時其成本也更高，較唑來膦酸方案多花費2 002.89 元，ICER 為2 544.14 元/QALY，即每多獲得1 QALY，地舒單抗方案比唑來膦酸方案多花費2 544.14元，低于1倍我國2021年人均GDP（80 976元）。這說明對于本研究目標人群而言，地舒單抗方案比唑來膦酸方案更具經(jīng)濟性。

表4 基礎(chǔ)分析結(jié)果

2.2 不確定性分析

2.2.1 單因素敏感性分析 單因素敏感性分析結(jié)果見圖2。由圖2 可知，對ICER 影響較大的3 個因素為唑來膦酸注射液和地舒單抗注射液的成本，以及地舒單抗干預(yù)后髖骨骨折的相對風(fēng)險。由圖2還可以看出，各參數(shù)在其上下限范圍內(nèi)變化時，ICER的變化仍未超過3倍我國2021 年人均GDP（242 928 元），表明基礎(chǔ)分析結(jié)果較為穩(wěn)健。

圖2 單因素敏感性分析結(jié)果龍卷風(fēng)圖

2.2.2 概率敏感性分析 概率敏感性分析結(jié)果見圖3、圖4。由圖3 可見，大多數(shù)散點在3 倍我國2021 年人均GDP 的WTP（242 928 元/QALY）線下方，說明地舒單抗方案在多數(shù)情況下具有經(jīng)濟性。由圖4可見，隨著WTP閾值的提高，地舒單抗方案具有經(jīng)濟性的概率逐步增加。當(dāng)WTP閾值為242 928 元/QALY時，地舒單抗方案具有經(jīng)濟性的概率為85.4%，唑來膦酸方案具有經(jīng)濟性的概率為14.6%。可見，在本研究設(shè)定的WTP 閾值下，地舒單抗方案較唑來膦酸方案更具經(jīng)濟性。

圖3 成本-效果散點圖

圖4 成本-效果可接受曲線

2.2.3 情境分析結(jié)果 當(dāng)唑來膦酸注射液用藥周期設(shè)定為持續(xù)用藥5 年、停藥2 年后，模擬的結(jié)果如表5 所示。當(dāng)唑來膦酸注射液用藥方案調(diào)整后，其成本高于地舒單抗方案，效用值低于地舒單抗方案，地舒單抗方案仍是更具經(jīng)濟性的方案。

表5 情境分析結(jié)果

3 討論

本研究從我國衛(wèi)生體系角度，建立了Markov模型，對我國女性絕經(jīng)后OP患者使用地舒單抗方案和唑來膦酸方案的經(jīng)濟性進行了評價。結(jié)果顯示，地舒單抗方案與唑來膦酸方案相比的ICER為2 544.14元/QALY，即地舒單抗方案比唑來膦酸方案多獲得1 QALY，需要多花2 544.14元，低于1倍我國2021年人均GDP，表明地舒單抗注射液聯(lián)合碳酸鈣D3片治療絕經(jīng)后OP 更具經(jīng)濟性。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，對ICER影響最大的2個因素是唑來膦酸注射液和地舒單抗注射液的成本，但兩藥成本在其上下限范圍內(nèi)變化時，ICER均低于WTP閾值，說明研究結(jié)果較為穩(wěn)健。概率敏感性結(jié)果顯示，當(dāng)WTP閾值為242 928 元/QALY 時，地舒單抗方案有85.4%的概率具有經(jīng)濟性。情境分析結(jié)果顯示，與地舒單抗方案相比，唑來膦酸持續(xù)用藥5年、停藥2年的用藥方案為絕對劣勢方案，不具有經(jīng)濟性。

可見，采用地舒單抗聯(lián)合碳酸鈣D3治療絕經(jīng)后OP較唑來膦酸聯(lián)合碳酸鈣D3更具有經(jīng)濟性。但本研究也具有一定的局限性：（1）因缺乏頭對頭的隨機對照試驗，本研究的臨床數(shù)據(jù)來源于網(wǎng)狀薈萃結(jié)果，可能導(dǎo)致部分效果指標不夠準確；（2）由于缺乏基于我國人群的部分數(shù)據(jù)，如骨質(zhì)疏松患者骨折相對風(fēng)險及相同部位再次發(fā)生骨折的概率，本研究使用了國外相關(guān)人群數(shù)據(jù)進行了替代，可能導(dǎo)致本結(jié)果對我國人群的參考價值降低；（3）本研究的成本數(shù)據(jù)部分來源于文獻，并且只考慮了直接醫(yī)療成本，而未考慮間接成本和隱性成本，可能不足以全面反映用藥方案的經(jīng)濟性。