基于網(wǎng)絡(luò)患者自助群的腎上腺皮質(zhì)癌現(xiàn)況調(diào)查

尹雅琪，陳康，安平，倪奇，谷偉軍，竇京濤，呂朝暉，母義明

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科，北京 100853

腎上腺皮質(zhì)癌(adrenal cortical carcinoma，ACC)是來源于腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞的惡性上皮源性腫瘤，罕見且往往具有侵襲性。患者可有腎上腺相關(guān)激素分泌過多的臨床表現(xiàn)，如庫欣綜合征、女性男性化等[1]，也可能表現(xiàn)為無功能占位，或因腹部腫塊引起惡心、腹脹、疼痛等不適。由于該病臨床罕見，包括?？?內(nèi)分泌科、泌尿外科、病理科或腫瘤科等)醫(yī)師在內(nèi)的大多數(shù)醫(yī)師往往對(duì)其缺乏診治經(jīng)驗(yàn)，而有診治經(jīng)驗(yàn)的單中心又較難有良好數(shù)據(jù)支持下的優(yōu)質(zhì)臨床證據(jù)。因此，加深?？祁I(lǐng)域醫(yī)師對(duì)該病的了解，繼而加強(qiáng)多中心協(xié)作尤為重要。本文通過以問卷為基礎(chǔ)的現(xiàn)況調(diào)查研究，提供全國(guó)范圍較大樣本量ACC患者的真實(shí)世界信息，旨在為該病的診療提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為回顧性研究，對(duì)腎上腺皮質(zhì)腫瘤患者群(全國(guó)ACC患者自助群)中2010－2019年病理明確診斷為ACC的171例患者進(jìn)行問卷調(diào)查。其中15例無應(yīng)答，最終納入ACC患者156例。本研究獲解放軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(S2021-554-01)。

1.2 研究方法 利用網(wǎng)絡(luò)調(diào)查問卷收集ACC患者的性別、年齡、臨床表現(xiàn)、病程、手術(shù)方式、輔助治療手段、療效等信息，并進(jìn)行回顧性分析。年齡按照<18歲、18～40歲、40～60歲及≥60歲進(jìn)行分層。在手術(shù)治療的基礎(chǔ)上，以米托坦為基礎(chǔ)的輔助治療方案按照單用米托坦、米托坦聯(lián)合化療及米托坦聯(lián)合其他治療(包括放療、介入栓塞治療及射頻消融治療等)進(jìn)行分組，并對(duì)不同組別患者的年齡分布、米托坦穩(wěn)定劑量、用藥獲益時(shí)間及治療效果進(jìn)行對(duì)比分析。單用米托坦和(或)在米托坦基礎(chǔ)上聯(lián)合其他輔助治療情況下，腎上腺原位病灶和(或)轉(zhuǎn)移灶消失定義為完全應(yīng)答；腎上腺原位病灶和(或)轉(zhuǎn)移灶縮小、腎上腺皮質(zhì)相關(guān)激素高分泌狀態(tài)緩解定義為部分應(yīng)答；原發(fā)灶和(或)轉(zhuǎn)移灶無增大，轉(zhuǎn)移灶無增多，根治性手術(shù)后預(yù)防性用藥，隨訪無復(fù)發(fā)定義為疾病穩(wěn)定；原發(fā)灶和(或)轉(zhuǎn)移灶增大，轉(zhuǎn)移灶增多定義為疾病進(jìn)展。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用Empower States統(tǒng)計(jì)軟件(www.empowerstats.com)與R 4.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。經(jīng)單樣本Shapiro-Wilk檢驗(yàn)，本研究中的計(jì)量資料均為非正態(tài)分布資料，以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 156例ACC患者中，男67例，女89例，男女比例為1:1.33。在年齡分布上，40～60歲患者比例最高，共75例，占48.1%，其次為18～40歲患者(25.0%)?；颊卟〕讨形粩?shù)為18個(gè)月，病程最長(zhǎng)者9.7年。156例患者中，72例(46.2%)因非腎上腺原因就診時(shí)意外發(fā)現(xiàn)腎上腺占位，22例(14.1%)因腹部腫塊引起惡心、腹部飽脹、疼痛等不適就診發(fā)現(xiàn)ACC，余62例(39.7%)因出現(xiàn)腎上腺相關(guān)激素過度分泌所致的臨床表現(xiàn)而就診，其中33例(21.2%)存在滿月臉、水牛背、向心性肥胖、肌無力等皮質(zhì)醇增多表現(xiàn)，8例(5.1%)出現(xiàn)痤瘡、多毛等女性雄激素分泌過多表現(xiàn)，7例(4.5%)出現(xiàn)陽痿、乳房發(fā)育等男性雌激素過度分泌表現(xiàn)，2例(1.3%)出現(xiàn)醛固酮分泌過多所致高血壓、低血鉀。此外，12例(7.7%)出現(xiàn)包括皮質(zhì)醇分泌過多在內(nèi)的兩種或兩種以上腎上腺相關(guān)激素自主分泌過度表現(xiàn)。經(jīng)影像學(xué)評(píng)估，除1例為雙側(cè)腎上腺受累外，其余患者均為單側(cè)占位，且左側(cè)(56.4%)較右側(cè)稍多。根據(jù)外周血激素檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行功能學(xué)評(píng)估，75例(48%)診斷為無功能瘤，其中左側(cè)51例、右側(cè)23例、雙側(cè)1例，其余81例(52%)考慮腎上腺占位存在激素過度分泌，其中左側(cè)功能瘤37例，右側(cè)功能瘤44例(表1)。

2.2 ACC的治療方式及轉(zhuǎn)移情況 外科手術(shù)是該病具備手術(shù)條件情況下的首選治療方案。所有患者中，147例(94.2%)進(jìn)行了手術(shù)治療，其中行開腹手術(shù)者86例(55.1%)，行腹腔鏡手術(shù)者51例(32.7%)，行機(jī)器人手術(shù)者10例(6.4%)，余9例由于腫瘤巨大、與周圍組織粘連嚴(yán)重、存在多發(fā)轉(zhuǎn)移、一般狀況差等原因而未行手術(shù)治療。最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位為肝臟(50例，32.1%)，其次為肺(46例，29.5%)和腹膜后淋巴結(jié)(34例，21.8%)。此外，18例出現(xiàn)腹腔轉(zhuǎn)移，1例出現(xiàn)盆腔轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移相對(duì)少見，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移、縱隔轉(zhuǎn)移等罕見。絕大多數(shù)患者除手術(shù)治療外還進(jìn)行了包括米托坦治療、放療、化療在內(nèi)的輔助治療，其中應(yīng)用米托坦者124例(79.5%)，放療者48例(30.8%)，化療者36例(23.1%)。此外，還有12例行介入栓塞治療，11例行射頻消融治療，31例行中藥治療，4例應(yīng)用甲磺酸阿帕替尼或在米托坦、放療等基礎(chǔ)上聯(lián)合程序性死亡蛋白1及其配體(PD-1/PD-L1)抑制劑或依維莫司治療(表1)。

表1 腎上腺皮質(zhì)癌患者功能評(píng)估、手術(shù)方式、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及輔助治療情況Tab.1 Functional evaluation, operation mode, distant metastasis and adjuvant therapy in patients with adrenocortical carcinoma

(續(xù) 表)

2.3 米托坦相關(guān)輔助治療情況 在應(yīng)用米托坦的124例中，83例(66.9%)因術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移而開始用藥，11例為根治性手術(shù)后的預(yù)防性用藥，20例因病灶浸潤(rùn)周圍組織、術(shù)后病灶殘留、術(shù)前即存在少量轉(zhuǎn)移灶等原因開始米托坦治療，同時(shí)，在應(yīng)用米托坦的基礎(chǔ)上聯(lián)合放療、化療等輔助治療手段。另有10例因首診時(shí)瘤體大、多發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等原因失去手術(shù)機(jī)會(huì)而應(yīng)用米托坦，其中3例用藥后反應(yīng)良好，經(jīng)評(píng)估達(dá)到高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)后行手術(shù)治療。研究對(duì)象中米托坦應(yīng)用最久者約42個(gè)月，米托坦中位穩(wěn)定劑量為2.0 g，其中穩(wěn)定劑量最低者0.25 g，最高者4.25 g。62例患者提供了藥物劑量調(diào)整的具體方式，其中48例(77.4%)選擇以小劑量起始用藥、耐受后逐漸加量的方式達(dá)到米托坦穩(wěn)定劑量，6例(9.7%)選擇大劑量起始后逐漸減量的方式達(dá)到穩(wěn)定劑量，另有8例(12.9%)長(zhǎng)期固定劑量無變動(dòng)。在治療效果方面，124例中90例處于較長(zhǎng)觀察期的患者給出了較為詳盡的療效應(yīng)答信息，其中58例(64.4%)用藥后達(dá)到部分或完全應(yīng)答，24例(26.7%)病情穩(wěn)定，8例(8.9%)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，中位獲益時(shí)間為3個(gè)月(表2)。

表2 米托坦輔助治療腎上腺皮質(zhì)癌情況Tab.2 Application of mitotane in adjuvant therapy for treatment of adrenocortical carcinoma

2.4 米托坦單藥及聯(lián)合其他輔助治療情況 按照單用米托坦、米托坦聯(lián)合化療、米托坦聯(lián)合其他治療(包括放療、介入栓塞或射頻消融等)進(jìn)行分層分析，結(jié)果顯示三組間患者年齡分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，<18歲患者應(yīng)用米托坦聯(lián)合化療的比例明顯高于其他年齡組。各組間米托坦穩(wěn)定劑量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)，但經(jīng)性別、年齡因素校正后，組間差異消失；在治療效果方面，三組間用藥后獲益時(shí)間及應(yīng)答情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。

表3 米托坦單藥及聯(lián)合其他輔助治療腎上腺皮質(zhì)癌情況Tab.3 Application of mitotane monotherapy and combination with other adjuvant therapies for treatment of adrenocortical carcinoma

3 討 論

ACC發(fā)病率極低，為(0.7～2.0)/100萬，發(fā)病年齡分布呈雙峰表現(xiàn)，常見于<1歲及40～60歲人群，且女性更多見(占55%～60%)，單側(cè)受累較多，左側(cè)(約占55%)稍多于右側(cè)[2-3]。本研究中女性患者稍多(89例，占57.1%)，40～60歲患者占比最高(占48.1%)，除1例為雙側(cè)腎上腺受累外，其余均為單側(cè)腎上腺占位，且左側(cè)受累者更多(88例，占56.4%)，與既往報(bào)道基本一致。有研究顯示，50%～60%的ACC患者存在腎上腺相關(guān)激素過度分泌的情況，其中多數(shù)患者可出現(xiàn)庫欣綜合征，或同時(shí)出現(xiàn)庫欣綜合征及女性男性化表現(xiàn)，單純雄激素增多較少見，單純雌激素或鹽皮質(zhì)激素過量者罕見[4-10]。原發(fā)性醛固酮增多的ACC患者通常伴有嚴(yán)重的低血鉀，然而ACC患者中的低鉀血癥更常見于糖皮質(zhì)激素過量分泌者。本研究中，81例(51.9%)存在腎上腺相關(guān)激素分泌過多，其中33例(21.2%)表現(xiàn)為皮質(zhì)醇過度分泌[其中12例除皮質(zhì)醇分泌過多外，還存在雄激素和(或)醛固酮分泌過量]。歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(European Society of Endocrinology，ESE)聯(lián)合歐洲腎上腺腫瘤研究網(wǎng)絡(luò)(European Network for the Study of Adrenal Tumors，ENSAT)共同推出的ACC臨床指南[11]建議所有疑似ACC的患者進(jìn)行詳細(xì)的內(nèi)分泌功能評(píng)估，考慮主要有以下幾方面原因：(1)類固醇激素過度分泌可指示腫瘤的腎上腺皮質(zhì)來源。(2)類固醇激素分泌模式可在一定程度上提示腎上腺疾病為ACC的潛在可能。如患者出現(xiàn)雄激素和皮質(zhì)醇的自主共分泌增多，應(yīng)高度懷疑ACC[12]。(3)激素評(píng)估具有預(yù)后價(jià)值。有研究顯示，皮質(zhì)醇自主分泌過多的ACC患者通常預(yù)后較差[7,13-14]；如術(shù)前未明確皮質(zhì)醇自主分泌情況，完全切除原發(fā)腫瘤后可能導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能不全。(4)術(shù)前異常升高的激素可作為隨訪期間的腫瘤標(biāo)志物。

完全外科切除是唯一可能治愈ACC的方法[15]，而開放手術(shù)是確診或高度懷疑ACC的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式。關(guān)于能否行腹腔鏡下瘤體切除，目前尚存在爭(zhēng)議。部分回顧性研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡手術(shù)處理ACC后疾病復(fù)發(fā)早且頻繁，無病生存期縮短[14,16-17]。另一些研究則指出，腹腔鏡腎上腺切除與開腹手術(shù)結(jié)局相當(dāng)[18-20]。兩種研究結(jié)果之間的差異，不排除與醫(yī)療中心的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)及腫瘤大小有關(guān)。由于這些觀察性研究的證據(jù)質(zhì)量普遍較低，缺乏隨機(jī)對(duì)照，很難得出具有明確指導(dǎo)意義的結(jié)論，因此，ESE及ENSAT專家組曾表示可遵循ESE腎上腺意外瘤指南[21]的建議，對(duì)所有具有局部侵襲征象的腫瘤采取開放手術(shù)，而對(duì)于直徑≤6 cm的腎上腺意外瘤，考慮良性腫瘤的可能性較大，可選擇腹腔鏡下腎上腺切除術(shù)。需要指出的是，6 cm的直徑切點(diǎn)劃定似乎相對(duì)隨意，因此，如腹腔鏡手術(shù)時(shí)遇到明顯的腫瘤侵襲跡象應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)為開放手術(shù)，以確保腫瘤的完全切除。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，與手術(shù)中未行淋巴結(jié)清掃的患者比較，行淋巴結(jié)清掃的患者腫瘤復(fù)發(fā)和疾病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯降低(HR=0.54，95%CI 0.29～0.99)[22]。本研究中ACC患者腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例高達(dá)21.8%，提示腎上腺切除術(shù)中常規(guī)行淋巴結(jié)清掃可能使患者獲益。

米托坦是一種腎上腺皮質(zhì)抑制劑，與殺蟲劑二氯二苯二氯乙烷屬同類物質(zhì)。由于大量證據(jù)提示其對(duì)ACC患者有效[23-26]，目前已作為ACC的重要輔助治療藥物，單獨(dú)或與其他細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合使用[27]。ESE及ENSAT聯(lián)合發(fā)布的ACC指南中建議：對(duì)于根治性手術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者(ENSAT Ⅲ期，或R1切除，或Ki-67>10%)，建議進(jìn)行輔助性米托坦治療；對(duì)于所有復(fù)發(fā)和(或)晚期ACC患者，建議盡快開始米托坦治療；對(duì)于晚期ACC且不符合局部治療條件者，根據(jù)預(yù)后情況進(jìn)行米托坦單藥或米托坦聯(lián)合依托泊苷、多柔比星和順鉑(etoposide，doxorubicin，and cisplatin，EDP)治療[11]。截至目前，明確提示米托坦可改善Ⅰ－Ⅲ期ACC患者臨床結(jié)局的最佳證據(jù)來自于一項(xiàng)多中心回顧性研究。該研究納入了1985－2005年意大利和德國(guó)共55個(gè)中心的177例ACC患者，結(jié)果顯示，與未應(yīng)用米托坦治療的對(duì)照組相比，應(yīng)用米托坦的ACC患者無復(fù)發(fā)生存期及總生存期顯著延長(zhǎng)，米托坦治療組、意大利對(duì)照組、德國(guó)對(duì)照組的中位無復(fù)發(fā)生存期分別為42個(gè)月、10個(gè)月及25個(gè)月，中位總生存期分別為110個(gè)月、52個(gè)月及67個(gè)月[28]。類似證據(jù)還可見于Schteingart[29]、Fassnacht等[30]、Else等[31]的研究。對(duì)于已行手術(shù)治療的低分級(jí)ACC(Ⅰ－Ⅲ期，鏡下R0切除，Ki-67染色<10%)患者而言，米托坦輔助治療的作用尚不確切，目前正在進(jìn)行的大型國(guó)際性隨機(jī)試驗(yàn)ADIUVO[32]有望予以解答。米托坦給藥可選擇小劑量耐受后逐漸加量或高劑量起始快速達(dá)標(biāo)兩種方式，但目前尚無證據(jù)顯示何種方式更優(yōu)。一般狀況較好的ACC患者可考慮高劑量起始快速達(dá)標(biāo)的給藥方式，而對(duì)于大多數(shù)患者而言，小劑量耐受后逐漸加量的方式可能更易接受，且安全性更好[33-36]。根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，為實(shí)現(xiàn)治療獲益的同時(shí)最大限度地減輕藥物毒性，目前普遍推薦米托坦的目標(biāo)血清濃度范圍為14～20 μg/ml[37-42]。但在我國(guó)，米托坦作為本身獲取途徑極其有限的孤兒藥，可為其提供血藥濃度監(jiān)測(cè)的機(jī)構(gòu)寥寥無幾。關(guān)于米托坦的用藥療程，多數(shù)指南建議至少為2年[11,43]，但考慮到ACC患者4～5年后復(fù)發(fā)者少見，有學(xué)者建議在可耐受的情況下可持續(xù)用藥5年。在上述德國(guó)和意大利關(guān)于米托坦的多中心回顧性研究中，中位治療時(shí)間為29個(gè)月[28]。本研究有明確記錄的米托坦最長(zhǎng)用藥療程為42個(gè)月。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，ACC患者超過50%為功能性占位，皮質(zhì)醇分泌過度者占比最高；部分患者易出現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此根治術(shù)中應(yīng)常規(guī)行淋巴結(jié)清掃。此外，米托坦作為重要的輔助治療手段，具有較高的應(yīng)答率，可與化療等輔助治療方式聯(lián)合應(yīng)用，但目前該藥在我國(guó)獲取渠道有限，血藥濃度監(jiān)測(cè)難以保障。必須指出的是，由于本研究納入的研究對(duì)象為自發(fā)組織的疾病互助ACC患者，應(yīng)用米托坦的比例較高，因此存在明顯的偏倚，不符合目前ACC的臨床診療實(shí)際，但也正是由于聚集了大量應(yīng)用米托坦進(jìn)行輔助治療的患者，才提供了具有珍貴價(jià)值的真實(shí)世界數(shù)據(jù)。此外，研究方法受限于網(wǎng)絡(luò)問卷的形式，資料的翔實(shí)程度受到一定影響，存在信息缺失及難以預(yù)測(cè)的混雜效應(yīng)。希望今后能有基于專業(yè)臨床診療機(jī)構(gòu)的多中心數(shù)據(jù)來彌補(bǔ)上述不足。

致謝：ACC互助患者組織為本文提供了大量珍貴數(shù)據(jù)，在此表示衷心感謝，尤其致敬并感謝作為ACC患者的李秋平女士(網(wǎng)名“萍萍”，已離世)在建立患者互助及醫(yī)患溝通中的卓越貢獻(xiàn)。