腫瘤相關性肌少癥研究進展

李向陽，李凡，張樹澤，焦作義

蘭州大學第二醫(yī)院普外科一病區(qū)，甘肅蘭州 730030

肌少癥最早由Rosenberg于1989年提出，主要用于描述年齡相關性骨骼肌質(zhì)量和力量下降及機體活動功能降低的疾病狀態(tài)[1]。隨著對骨骼肌代謝研究的深入，人們對肌少癥的認識不再局限于年齡層面，而是延伸到腫瘤、炎癥、激素水平、營養(yǎng)狀況、慢性消耗性疾病甚至基因水平[2-3]。2010年歐洲肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)將肌少癥定義為以進行性的全身廣泛性骨骼肌質(zhì)量下降和力量降低為主要特征的一類綜合征，可導致如身體殘疾、生活質(zhì)量下降甚至死亡等不良預后[4]。2018年初，EWGSOP2對肌少癥的定義和診斷再次修訂，將骨骼肌力量下降作為診斷肌少癥的關鍵性指標，當同時出現(xiàn)少肌量和低體能時定義為重癥肌少癥[5]。肌少癥在腫瘤患者中較普遍，發(fā)生率為15%～50%[6-7]。有研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥在消化系統(tǒng)腫瘤患者中發(fā)生率較高(12%～78%)[8]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥是癌癥患者術后并發(fā)癥、化療毒性、不良反應及預后欠佳的獨立危險因素，且對預后具有重要的預測價值[9-10]。由于肌少癥對腫瘤患者的生存和生活質(zhì)量影響較大，采取針對性的干預措施和進行前瞻性隨機對照試驗迫在眉睫。本文對肌少癥與腫瘤的關系進行綜述，旨在提高對腫瘤相關性肌少癥的認識。

1 肌少癥的檢測方法

目前臨床上用于測定人體骨骼肌含量的方法有多種，如人體測量法、生物電阻分析法(bioelectrical impedance analysis，BIA)、雙能X線吸收技術(dual-energy X-ray absorption technology，DXA)、全身鉀含量法(total body kalium content method，T B K)、計算機斷層掃描(computed tomography，CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等，其中CT和MRI被公認為是測定骨骼肌含量的金標準，臨床廣泛用于評價骨骼肌的含量及營養(yǎng)狀態(tài)[4]。

2 腫瘤相關性肌少癥的發(fā)病機制

2.1 氧化損傷和線粒體功能障礙 癌癥惡病質(zhì)患者肌肉中存在變形的線粒體，與骨骼肌結構完整性的喪失有關。動物實驗證實，惡病質(zhì)大鼠骨骼肌中UCP2基因過表達且肌肉的氧化能力降低[11]，荷瘤小鼠線粒體中ATP的合成減少且存在解偶聯(lián)[12]。線粒體功能改變與肌少癥的發(fā)生關系密切。實際上，受損的線粒體不僅具有較低的生物能效率，而且會產(chǎn)生大量的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，ROS產(chǎn)生增加可破壞骨骼肌纖維中線粒體的穩(wěn)定性，從而增加其對凋亡刺激的敏感性，同時下調(diào)與線粒體生物發(fā)生相關的途徑，進而促進肌少癥的發(fā)生[13]。

2.2 細胞因子 大量研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤或免疫細胞釋放的細胞因子可改變骨骼肌的代謝途徑，如增加蛋白水解、心肌細胞凋亡或減少氨基酸轉(zhuǎn)運和再生等。在癌癥惡病質(zhì)中，由免疫細胞和腫瘤細胞產(chǎn)生的促炎細胞因子中作用最顯著的是腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)，兩者與骨骼肌的炎癥反應有關[14-15]。TNF-α可激活核因子-κB途徑及誘導肌肉蛋白中泛素介導的蛋白酶體降解(UPR)，對骨骼肌具有直接分解代謝的作用[16]，同時其是惡病質(zhì)患者糖異生增加、蛋白水解和脂肪組織丟失的主要原因，并與惡病質(zhì)骨骼肌中解偶聯(lián)蛋白2和3的上調(diào)有關[17]。此外，TNF-α可促進骨骼肌中中性粒細胞和巨噬細胞的聚集，而腫瘤中中性粒細胞和巨噬細胞浸潤增加與患者預后不良和惡病質(zhì)加重有關[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，γ干擾素是骨骼肌細胞中肌球蛋白基因的抑制劑，能夠激活泛素基因的表達，可與TNF-α協(xié)同促進肌肉萎縮[14]。IL-6在惡病質(zhì)患者中水平較高，并與體重減輕相關[19]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6低表達時可作為骨骼肌生長因子，高表達時則可引發(fā)肌肉萎縮[20]，同時其與嚙齒動物模型的惡病質(zhì)相關，被認為可誘導炎癥和分解代謝途徑的激活，從而通過JAK信號轉(zhuǎn)導通路抑制肌肉細胞中蛋白質(zhì)的合成。在線粒體水平，一些細胞因子通過p38激酶的磷酸化激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活劑1-α(PGC-1α)的轉(zhuǎn)錄，從而導致PGC-1α的活化，進而導致呼吸作用增強以及與線粒體解偶聯(lián)和能量消耗相關基因的表達[9]。

2.3 化療藥物 理論上，腫瘤治療過程中肌肉質(zhì)量的逐漸侵蝕可能部分歸因于不受控制的肌肉蛋白質(zhì)分解代謝，這種分解代謝隨著腫瘤生長而加劇[21]?；熆赡軐е戮€粒體損傷，降低氧化磷酸化和PGC-1α活化所需的細胞色素C的表達，后者是一種調(diào)節(jié)能量代謝、線粒體生物發(fā)生和肌纖維代謝的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄輔激活劑[22]?；熞部赡茉黾蛹∪庵蠷OS的含量并誘導氧化應激，促進其他與肌少癥相關的過程，如蛋白水解、上調(diào)TNF-α的表達和抑制肌肉細胞分化[23]等?；熀竽[瘤生長因子-β(TGF-β)的表達增加，可上調(diào)肌生長抑制素，改變肌肉代謝的平衡[24]?；熞部赏ㄟ^抗血管生成導致肌肉微血管減少[25]。有研究發(fā)現(xiàn)，化療期間的一些不良事件如疲勞、食欲不振、惡心、嘔吐和腹瀉等，會對食物攝入、體力活動產(chǎn)生負面影響，從而導致肌肉質(zhì)量急劇下降[26]。

3 腫瘤相關性肌少癥的臨床特征

3.1 肌少癥與并發(fā)癥 目前有循證醫(yī)學研究認為，術前肌少癥與術后并發(fā)癥的關系密切[27]。Elliott等[28]對252例局部晚期食管癌患者進行研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥患者肺部并發(fā)癥較非肌少癥患者常見(55%vs. 36%，P=0.01)。此外，肌少癥是食管癌患者術后90 d非計劃再入院的獨立危險因素[29]。Silva De Paula等[30]對250例卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌患者進行研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥和骨骼肌質(zhì)量是術后并發(fā)癥的重要預測指標。一項納入4262例接受胃切除術的胃癌患者的薈萃分析顯示，術前肌少癥與不良病理分期(高pT分期、高TNM分期)明顯相關。研究發(fā)現(xiàn)，癌癥患者術后總并發(fā)癥發(fā)生率(P<0.01)及嚴重并發(fā)癥發(fā)生率(P=0.02)與其術前是否合并肌少癥密切相關；進一步亞組分析顯示，術前年齡超過65歲且來自亞洲的肌少癥患者，術后發(fā)生并發(fā)癥或嚴重并發(fā)癥的風險較高[31]。Otsuji等[32]對256例肝門部膽管癌患者進行術后并發(fā)癥分析，結果顯示，與非肌少癥組相比，肌少癥組術后肝衰竭(33%vs. 16%)和腹腔膿腫(29%vs. 18%)發(fā)生率增高。同時，肌少癥也是膀胱癌根治術后并發(fā)癥和預后的獨立預測因子[33]。但Kuwada等[34]對491例胃癌患者進行研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥與胃癌術后并發(fā)癥無關，而與年齡、體重指數(shù)(BMI)、胃癌TNM分期以及住院時間延長相關，且為預后不良的獨立預測因子。Kim等[35]對272例非小細胞肺癌進行研究發(fā)現(xiàn)，術后并發(fā)癥、住院時間及重癥監(jiān)護時間與肌少癥無關。盡管肌少癥對腫瘤患者并發(fā)癥的影響尚存在爭議，但可能與腫瘤的病理類型、部位、手術方式、疾病進展階段等密切相關。

3.2 肌少癥與腫瘤治療的相互影響 已知化療和靶向治療會導致肌少癥，從而造成身體機能和生活質(zhì)量下降，而治療前存在肌少癥可增強化學藥物的毒性，增高殘疾發(fā)生率，導致抗腫瘤效果和預后欠佳[30]?；?、激素治療、免疫療法和靶向療法作為全身系統(tǒng)療法對癌癥患者的身體成分和骨骼肌力量具有顯著影響，同時外科手術和放療可削弱局部肌肉的力量[36]。相較其他癌癥患者，合并肌少癥的癌癥患者化療的療程和劑量會發(fā)生改變，進而導致總生存期(OS)縮短[37]。與非肌少癥患者相比，肌少癥相關食管癌患者術前行新輔助化療發(fā)生劑量限制毒性(DLT)的風險增加[38-39]。關于乳腺癌的循證研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥患者3－5級化療毒性反應的發(fā)生率較高(5.6%vs. 25%)[36]。一項針對姑息性全身治療的轉(zhuǎn)移性大腸癌患者的大型縱向研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥與DLT風險增加明顯相關[40]。

3.3 肌少癥與預后 目前關于腫瘤相關性肌少癥的研究普遍認為，肌少癥與腫瘤患者預后不良密切相關。Kitano等[41]對110例肝外膽管癌患者進行研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥患者根治性術后無復發(fā)生存率和總生存率較非肌少癥患者低。此外，與非肌少癥患者相比，肌少癥患者的血小板/淋巴細胞比值增高(159vs.119，P=0.003)，CD8+T細胞數(shù)量減少。由此可見，肌少癥與全身或局部免疫系統(tǒng)相互影響，從而在患者的臨床結局中起關鍵作用。有研究對147例非小細胞肺癌患者進行分析發(fā)現(xiàn)，肌少癥患者的5年總生存率明顯低于非肌少癥患者(77.37%vs. 87.27%，P=0.0131)，多變量分析顯示，術前肌少癥狀態(tài)是非小細胞肺癌的獨立預后因素[42]。Kurita等[43]對82例接受FOLFIRINOX方案化療的胰腺癌患者進行研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥與非肌少癥患者的中位OS分別為11.3個月和17.0個月，治療失敗時間分別為3.0個月和6.1個月；多因素分析顯示，肌少癥是OS的獨立預后因素，且與血液學毒性明顯相關。另有研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥與頭頸部癌癥[43]、胃癌[44-45]、肝癌[46]、直腸癌[47-48]及卵巢癌[49]等全身多處多系統(tǒng)腫瘤的預后密切相關，可作為腫瘤預后的獨立預測因子。

4 腫瘤相關性肌少癥的干預措施

4.1 非藥物干預 盡管運動干預似乎并不能持續(xù)增加肌肉的質(zhì)量，但在增加肌肉力量和改善身體機能方面效果顯著[50]。常規(guī)運動計劃(包括抵抗運動和耐力運動)通過改善肌肉質(zhì)量、力量和機體功能而對肌少癥患者產(chǎn)生顯著的積極影響[51]。2018年發(fā)布的臨床實踐指南為運動干預作為肌少癥的主要治療方法提供了有力的證據(jù)[52]。抵抗運動對改善骨骼肌力量和質(zhì)量的益處不言而喻，且被證實有助于骨骼肌強度和力量的增加。兩項針對老年人肌少癥運動干預的系統(tǒng)評價表明，骨骼肌的力量、質(zhì)量和平衡力量均得到明顯改善，其局限性在于專門招募肌少癥參與者，樣本量較小，且由于訓練方式、持續(xù)時間等因素導致訓練效果不一致[53-54]。另一項系統(tǒng)評價明確了運動對肌少癥肥胖患者的影響[55]。目前針對肌少癥的特定運動計劃在臨床實踐中存在很大空缺，同時具體的運動項目存在一定差異。

營養(yǎng)干預的證據(jù)并不一致[51]。有研究調(diào)查了運動與營養(yǎng)聯(lián)合治療肌少癥的效果，系統(tǒng)性地回顧了針對年老體弱肌少癥患者的非藥物干預措施，證實了運動干預的有效性[54]。盡管有證據(jù)表明營養(yǎng)干預對肌肉質(zhì)量的影響很小，但補充營養(yǎng)可改善身體機能[54]。目前正在進行運動聯(lián)合營養(yǎng)干預的大規(guī)模試驗，如歐洲SPRINTT試驗[56-57]。

盡管一些證據(jù)表明飲食方式(如攝入足夠的蛋白質(zhì)、維生素D、抗氧化營養(yǎng)素和長鏈多不飽和脂肪酸等)對健康有益，但與運動療法相比，營養(yǎng)干預對肌少癥的作用尚不清楚[58]。許多研究都是基于臨床觀察，缺乏高質(zhì)量的隨機對照試驗。關于構建系統(tǒng)性營養(yǎng)模式如蛋白質(zhì)等營養(yǎng)素的攝取時間、吸收及分布情況仍存在爭議[59]。最近的共識建議老年人增加蛋白質(zhì)攝入量[60]。然而，唯一的比較正常攝入量和增加蛋白質(zhì)攝入量對運動影響的干預試驗是在非肌肉減少性運動障礙患者中進行的，結果表明，這些干預措施之間沒有差異[61]。

口服高蛋白營養(yǎng)補充劑對營養(yǎng)不良導致的肌少癥有較好效果[62]。各種營養(yǎng)素的價值值得考究，如必需氨基酸亮氨酸及其代謝產(chǎn)物衍生的多不飽和脂肪酸，對改善肌肉質(zhì)量和功能有一定作用[63-64]，可在一定程度上提升健康老年人的肌肉質(zhì)量和功能[65]。

4.2 藥物干預 目前尚無獲得批準用于治療肌少癥的特定藥物。系統(tǒng)回顧和薈萃分析側(cè)重于改善老年人肌肉質(zhì)量、力量和身體機能的藥物干預[66]，這些藥物包括維生素D、雌激素(孕酮)、脫氫表雄酮、生長激素、生長激素釋放激素、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、吡格列酮、雄激素和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)等。在維生素D基線水平較低(<25 nmol/L)的女性中，維生素D對骨骼肌強度和體能表現(xiàn)出積極的影響。盡管大劑量雄激素試驗表明雄激素可增強肌肉的力量和功能，但應注意其對心血管的不良反應，而小劑量的雄激素會增加蛋白質(zhì)合成，從而導致肌肉質(zhì)量增加[67]。循環(huán)中高或低水平的IGF-1都可導致心血管疾病風險增加，而其是否可促進肌肉力量增加尚缺乏有力證據(jù)。關于IGF-1的小型試驗表明，IGF-1與老年患者的體位性低血壓、男性乳房發(fā)育、肌炎和水腫等不良反應有關[68]。

針對肌少癥的藥物研究重點為開發(fā)可用于肌少癥的新藥。小型Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗[69]對選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMS)的研究未獲得滿意效果。早期證據(jù)表明，抑制肌生成抑制素可能有效，主要與肌生成抑制素具有阻止肌肉分化、肥大和蛋白質(zhì)合成的作用有關。迄今為止的研究結果并不一致，Ⅱ期驗證試驗結果表明，肌生長抑制素抗體與肌肉質(zhì)量增加及某些低肌肉強度患者的身體表現(xiàn)改善相關[70]。肌少癥的藥物治療需要更多的試驗來驗證并致力于新藥的開發(fā)。

5 總結與展望

目前關于肌少癥的研究涉及年齡、性別、營養(yǎng)狀態(tài)等因素，且與全身多處多系統(tǒng)腫瘤關系密切。肌少癥影響腫瘤患者的營養(yǎng)狀況和生活質(zhì)量，且對腫瘤患者的手術、化療和靶向治療及預后表現(xiàn)為負面影響。目前糾正腫瘤相關性肌少癥的干預措施較多，但尚未標準化和系統(tǒng)化。術前明確有無肌少癥可在一定程度上預測術后并發(fā)癥及預后。因此，了解肌少癥與腫瘤的關系，對于指導臨床治療、預測并發(fā)癥及預后具有重要意義。積極糾正腫瘤患者的肌少癥，或可改善其生活質(zhì)量和預后，甚至增強腫瘤對化療、靶向治療及免疫治療的耐受性。