英國《腎上腺皮質(zhì)功能減退患者圍手術(shù)期糖皮質(zhì)激素管理指南》解讀

田鶴，陳康，安平

1解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科，北京 100853；2雞西雞礦醫(yī)院內(nèi)分泌科，黑龍江雞西 158100

腎上腺皮質(zhì)功能減退(adrenal insufficiency，AI)按照病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退(primary adrenal insufficiency，PAI)又稱為Addison病，是由于自身免疫、結(jié)核、腫瘤等原因破壞了90%以上的腎上腺所致[1]；繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退(secondary adrenal insufficiency，SAI)是由于垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)不足，或下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)不足所致，常見于下丘腦及垂體病變。此外，過量應(yīng)用外源性糖皮質(zhì)激素也可抑制下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA)軸的功能，進而導(dǎo)致AI，也稱為三發(fā)性AI。SAI常因ACTH降低所致，但對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)無影響，需與PAI區(qū)分。

手術(shù)作為一種應(yīng)激反應(yīng)，可使血清皮質(zhì)醇分泌明顯增加，為平時的5～10倍(即75～150 mg/d)[2]。PAI及SAI患者在圍手術(shù)期給予常規(guī)劑量的糖皮質(zhì)激素可誘發(fā)腎上腺危象。長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可抑制HPA軸功能，使腎上腺萎縮，導(dǎo)致皮質(zhì)醇產(chǎn)生減少，如在圍手術(shù)期未識別此類患者或未給予應(yīng)激劑量的糖皮質(zhì)激素，可發(fā)生腎上腺危象，使病死率增高，這是麻醉醫(yī)師及臨床醫(yī)師經(jīng)常遇見的情況。但以往關(guān)于AI的指南大多未對圍手術(shù)期患者如何應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進行詳細闡述?；诖?，英國麻醉醫(yī)師協(xié)會聯(lián)合英國皇家醫(yī)師學(xué)會、英國內(nèi)分泌學(xué)會于2020年2月共同發(fā)布了《腎上腺皮質(zhì)功能減退患者圍手術(shù)期糖皮質(zhì)激素管理指南》[3]，旨在幫助臨床醫(yī)師甄別圍手術(shù)期需要進行糖皮質(zhì)激素替代治療的患者，使其得到合理而充分的替代治療，避免腎上腺危象的發(fā)生。該指南針對糖皮質(zhì)激素的生理及藥理學(xué)、AI的流行病學(xué)、AI與腎上腺危象、圍手術(shù)期糖皮質(zhì)激素的補充等5個方面形成了8項推薦意見，本文就其重點內(nèi)容進行解讀，以期更好地為臨床服務(wù)。

1 糖皮質(zhì)激素的生理學(xué)特征

皮質(zhì)醇是人體自身分泌的最主要的糖皮質(zhì)激素，分泌量約20 mg/d，由腎上腺皮質(zhì)束狀帶產(chǎn)生，其分泌受ACTH的直接調(diào)控及CRH的間接調(diào)控，呈脈沖式分泌，并具有一定晝夜節(jié)律，因而血漿皮質(zhì)醇在清晨的參考范圍為140～700 mmol/L，在午夜僅為80～350 mmol/L。皮質(zhì)醇具有脂溶性，在體內(nèi)有60%～80%的皮質(zhì)醇與皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白結(jié)合，另有15%～35%的皮質(zhì)醇與白蛋白結(jié)合，而游離皮質(zhì)醇的比例僅占5%左右。在無并發(fā)癥的擇期大手術(shù)后，皮質(zhì)醇的分泌可增加至日?；€的5倍左右，24 h分泌量高達100 mg，通常在術(shù)后24～48 h恢復(fù)至基線水平[4]。然而，在長期危重癥患者中，由于機體代謝率以及血漿清除率降低，其血漿皮質(zhì)醇濃度較基線有所升高[5]。

2 糖皮質(zhì)激素的藥理學(xué)特征

推薦意見1 因地塞米松缺乏鹽皮質(zhì)激素活性，不建議用于PAI患者的糖皮質(zhì)激素替代治療。

常用于臨床的糖皮質(zhì)激素類藥物包括氫化可的松、潑尼松和地塞米松等。因不同的糖皮質(zhì)激素類藥物分子結(jié)構(gòu)不同，故藥效、活性及代謝方式不同，如在甾體上增加C1=C2雙鍵，則抗炎作用增強，鹽皮質(zhì)激素活性降低。地塞米松因在甾體C-9α上氟化，其抗炎活性提高，對HPA軸的抑制作用明顯。由于PAI既有鹽皮質(zhì)激素缺乏又有糖皮質(zhì)激素缺乏，故不建議將地塞米松用于PAI患者圍手術(shù)期的激素替代治療。各類常用糖皮質(zhì)激素類藥物的藥理特性見表1。

表1 常用糖皮質(zhì)激素類藥物的藥理特性比較Tab.1 Comparison of the pharmacological properties of commonly used glucocorticoids

氫化可的松的血漿清除半衰期約為90 min，但在服用肝酶CYP3A4誘導(dǎo)劑[6]或患有甲狀腺功能亢進的患者中其半衰期變短，而在危重癥患者中半衰期較長。在圍手術(shù)期，氫化可的松可通過肌肉或靜脈注射給藥，但近來有研究表明，靜脈注射更有利于在應(yīng)激時維持血漿皮質(zhì)醇濃度，故推薦在術(shù)后采用靜脈注射的方式進行替代治療，而無法通過靜脈注射給藥時可行肌內(nèi)注射。

基于AI患者在圍手術(shù)期發(fā)生腎上腺危象的個案報道，有學(xué)者提出，對于應(yīng)用CYP3A4誘導(dǎo)劑或成年肥胖的AI患者，糖皮質(zhì)激素替代治療所需劑量較通常更高[7]。臨床醫(yī)師應(yīng)更多關(guān)注此類患者，及時增加替代治療劑量以避免發(fā)生腎上腺危象，給藥方式以連續(xù)靜脈輸注氫化可的松為宜。

依托咪酯是一種常用的麻醉誘導(dǎo)劑，可抑制皮質(zhì)醇生物合成的催化酶11β-羥化酶，進而抑制皮質(zhì)醇的產(chǎn)生。然而，大手術(shù)或高危手術(shù)前曾接受依托咪酯麻醉誘導(dǎo)的患者是否需補充糖皮質(zhì)激素，目前相關(guān)研究證據(jù)不足，且各方意見不盡相同。一項前瞻性隨機對照研究提示未發(fā)現(xiàn)依托咪酯對HPA軸的抑制作用[8]，但有少數(shù)個案報道了長期使用依托咪酯的ICU患者的不良結(jié)局[9]。

3 AI的流行病學(xué)

外源性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可抑制HPA軸，包括口服、吸入、鼻腔或關(guān)節(jié)內(nèi)注射等各種給藥途徑[10-11]。有研究表明，每1000例中即有7例需要長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的相關(guān)疾病，因此，存在AI潛在風險的患者或許并不少見[12]。

據(jù)報道，兒童PAI的患病率為1/(8000～10 000)，其中先天性腎上腺皮質(zhì)增生是最常見的病因，每15 000名活產(chǎn)兒中即有1名先天性腎上腺皮質(zhì)增生患兒。兒童SAI患病率約為1/10 000，可由下丘腦或垂體發(fā)育異常引起，也可由中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤及其相關(guān)治療所致。此外，糖皮質(zhì)激素還廣泛應(yīng)用于哮喘、腎病、幼年慢性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病及假性肥大型肌營養(yǎng)不良癥等兒童疾病的治療。因此，盡管兒童AI的患病率尚無確切數(shù)據(jù)，但可以預(yù)計兒童患者亦并不少見[13]。

4 AI與腎上腺危象

迄今為止，唯一的一項關(guān)于AI的前瞻性隊列研究共納入423例患者，該研究結(jié)果顯示，AI患者的高病死率主要歸因于心血管疾病、惡性腫瘤和傳染病，但腎上腺危象亦可導(dǎo)致患者死亡，每100例患者年均發(fā)生8.3次腎上腺危象，而在2年的隨訪期間內(nèi)僅2例患者死于腎上腺危象[14]。

一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，既往發(fā)生腎上腺危象的AI患者中，8.6%是由于糖皮質(zhì)激素替代不足所致[15]。另有研究發(fā)現(xiàn)，約50%的AI患者曾發(fā)生腎上腺危象，多數(shù)誘因為胃腸道感染、發(fā)熱，也可由手術(shù)、妊娠、情緒波動及其他應(yīng)激事件所引起[16]。此外，合并有基礎(chǔ)疾病的患者更易發(fā)生腎上腺危象，尤其是哮喘及糖尿病患者。

腎上腺危象又稱急性AI，常發(fā)生在腎上腺無法產(chǎn)生足夠的皮質(zhì)醇以應(yīng)對需求增加時，是AI最嚴重的表現(xiàn)，由于其可危及生命，故早期識別至關(guān)重要。腎上腺危象最主要的臨床特點為低血壓(收縮壓<100 mmHg或收縮壓下降>20 mmHg)和低血容量，常伴有非特異性的臨床癥狀如厭食、惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、體位性眩暈、發(fā)熱及意識改變，實驗室檢查通常表現(xiàn)為低鈉血癥、高鉀血癥(PAI患者)、低血糖(兒童多見)。這些非特異性癥狀及實驗室檢查與輕度AI相似，因此，既往已經(jīng)診斷為PAI，但無血流動力學(xué)改變或低血壓證據(jù)，如出現(xiàn)明顯急性臨床癥狀，通常認為是腎上腺危象前期，可給予氫化可的松以避免發(fā)生腎上腺危象[17]。術(shù)中或術(shù)后腎上腺危象的特點為無法解釋的低血壓或休克，常規(guī)糾正低血容量和電解質(zhì)紊亂的措施無效。

5 圍手術(shù)期糖皮質(zhì)激素替代治療

5.1 接受糖皮質(zhì)激素治療者

推薦意見2 當成人使用潑尼松5 mg/d以上(或其他等效劑量激素)，或兒童應(yīng)用氫化可的松10～15 mg/(m2.d)以上(或其他等效劑量激素)時，無論是哪種給藥途徑(口服、吸入、鼻內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)等)，均需警惕出現(xiàn)HPA軸抑制。

目前尚未明確外源性糖皮質(zhì)激素抑制成人腎上腺皮質(zhì)功能的最小劑量，有研究提出應(yīng)用5 mg以上潑尼松龍超過1個月時可對腎上腺皮質(zhì)功能產(chǎn)生抑制作用[16-17]，另一項針對每日接受5～20 mg潑尼松龍治療患者的研究顯示，部分患者在靜脈注射250 μg ACTH(1-24)刺激后，其血漿皮質(zhì)醇濃度仍低于正常值下限[18]。以上研究結(jié)果雖未能給出精確的劑量-反應(yīng)關(guān)系，但相關(guān)結(jié)果均提示，應(yīng)用相當于5 mg以上潑尼松龍的糖皮質(zhì)激素治療，可能與腎上腺皮質(zhì)儲備功能減退有關(guān)。

推薦意見3 所有糖皮質(zhì)激素依賴型患者均可能因手術(shù)應(yīng)激或疾病誘發(fā)腎上腺危象，識別及診斷這種醫(yī)療緊急情況至關(guān)重要。對是否需要糖皮質(zhì)激素治療存在疑問時，應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素；短期給予糖皮質(zhì)激素無長期不良后果。

臨床實踐中，部分醫(yī)師由于擔心糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，對糖皮質(zhì)激素替代治療的態(tài)度較謹慎，然而在無并發(fā)癥的手術(shù)中短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素不會引起長期不良后果。因此，在對圍手術(shù)期患者是否需要進行糖皮質(zhì)激素替代治療存有疑問時，可優(yōu)先考慮進行替代治療。替代治療過程中，應(yīng)根據(jù)患者具體情況制定個體化的方案，同時兼顧糖皮質(zhì)激素缺乏或過量所致的不良事件風險，并充分考慮手術(shù)應(yīng)激，全面制定包括劑型、劑量、治療時間、治療條件等因素的治療方案。進行糖皮質(zhì)激素替代治療后，需警惕的主要不良反應(yīng)包括水鈉潴留、血糖升高、感染和消化道潰瘍，以及傷口不愈合。此外，對于術(shù)后有并發(fā)癥的AI患者應(yīng)轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護室以應(yīng)對潛在的風險。

5.2 手術(shù)應(yīng)激者

推薦意見4 嚴重并發(fā)癥和重大疾病會激發(fā)長期的應(yīng)激反應(yīng)。任何糖皮質(zhì)激素補充均應(yīng)反映應(yīng)激反應(yīng)模式。

外科手術(shù)是重大的應(yīng)激源，當AI患者處于圍手術(shù)期時，皮質(zhì)醇相對缺乏可導(dǎo)致廣泛分布于血管內(nèi)皮的α腎上腺素能受體反應(yīng)受損，造成血管舒縮功能進行性喪失，臨床上首先表現(xiàn)為直立性低血壓，進而表現(xiàn)為臥位低血壓，若皮質(zhì)醇相對缺乏狀態(tài)持續(xù)不被糾正，嚴重者甚至可出現(xiàn)休克。

手術(shù)引起的應(yīng)激反應(yīng)同樣具有較高的個體差異，應(yīng)激水平與患者特異性、手術(shù)類型、術(shù)前準備及術(shù)后護理有關(guān)。最近一項系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，圍手術(shù)期皮質(zhì)醇水平急劇升高在開放性手術(shù)和全身麻醉的手術(shù)中最為突出，但由于各研究間測定皮質(zhì)醇的方法具有較高的異質(zhì)性，納入的7項研究中僅有2項采用質(zhì)譜法測定皮質(zhì)醇水平，因此該證據(jù)質(zhì)量不高[5]。此外，該項研究結(jié)果提示，嚴重并發(fā)癥和重大疾病可延長應(yīng)激持續(xù)時間，在制定糖皮質(zhì)激素替代方案時應(yīng)予以考慮。

根據(jù)Johns Hopkins標準，外科手術(shù)分為：(1)小手術(shù)(失血量<500 ml)，如乳房活檢、宮腔鏡檢查、膀胱鏡檢查、包皮環(huán)切術(shù)、纖維支氣管鏡檢查、診斷性腹腔鏡檢查、刮宮術(shù)等；(2)中手術(shù)(失血量500～1500 ml)，如甲狀腺切除術(shù)、子宮切除術(shù)、子宮肌瘤切除術(shù)、膀胱切除術(shù)、膽囊切除術(shù)、髖/膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、腎切除術(shù)和腹腔鏡手術(shù)；(3)大手術(shù)(出血量可能>1500 ml)，如胃腸吻合術(shù)、各段結(jié)腸癌的根治術(shù)、全胃切除術(shù)、胃癌的擴大根治術(shù)、心胸手術(shù)和顱內(nèi)手術(shù)等。表2-4總結(jié)了指南建議的各類型手術(shù)的圍手術(shù)期糖皮質(zhì)激素替代方案。

表2 PAI或SAI成人患者圍手術(shù)期糖皮質(zhì)激素替代方案Tab.2 Recommended doses for intra- and postoperative steroid cover in adults with primary and secondary adrenal insufficiency

5.3 腎上腺危象患者

推薦意見5 任何原因?qū)е翧I的患者，均應(yīng)在麻醉誘導(dǎo)時靜脈注射100 mg氫化可的松，隨后持續(xù)靜脈輸注氫化可的松200 mg/24 h，直至患者可以口服雙倍日常替代劑量的氫化可的松。大多數(shù)情況下應(yīng)在48 h內(nèi)逐步減量至適當?shù)木S持劑量，如為重大/復(fù)雜手術(shù)，應(yīng)根據(jù)臨床癥狀判斷繼續(xù)靜脈輸注氫化可的松劑量，最長不超過1周。如患者不能靜脈注射則可肌內(nèi)注射給藥。

腎上腺危象患者圍手術(shù)期的治療原則為：在維持生理劑量替代的基礎(chǔ)上，于應(yīng)激時適當增加替代劑量。具體而言，建議在手術(shù)開始時靜脈注射氫化可的松100 mg，隨后靜脈輸注氫化可的松200 mg/24 h。若患者恢復(fù)情況良好，則改為口服雙倍常規(guī)替代劑量的氫化可的松，持續(xù)48 h，并在手術(shù)后持續(xù)1周，隨后恢復(fù)日常替代劑量(如平日三餐替代劑量是10 mg－5 mg－5 mg氫化可的松，若患者恢復(fù)良好，1周內(nèi)加量至20 mg－10 mg－10 mg)；若患者自覺不適或處于重癥監(jiān)護中，則繼續(xù)靜脈輸注應(yīng)激劑量的氫化可的松。需注意的是，部分處于應(yīng)激的患者其血漿皮質(zhì)醇水平在正常范圍甚至更高時，仍可表現(xiàn)出腎上腺危象的癥狀和體征。

表3 成人接受腎上腺抑制劑量的糖皮質(zhì)激素(相當于使用劑量≥5 mg潑尼松，且持續(xù)時間≥4周)時術(shù)中和術(shù)后糖皮質(zhì)激素替代方案Tab.3 Recommended doses for intra- and postoperative steroid cover in adults receiving adrenosuppressive doses of steroids(prednisolone equivalent ≥ 5 mg for 4 weeks or longer)

5.4 日間病房手術(shù)患者 AI患者無須禁止日間病房手術(shù)，前提為患者出院時一般狀況良好且并未出現(xiàn)惡心或嘔吐癥狀；若出現(xiàn)惡心或嘔吐癥狀時，應(yīng)立即返院進行評估，如出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，可將糖皮質(zhì)激素用量加倍，并維持至少7 d[6]。

5.5 妊娠患者

推薦意見6 在妊娠晚期(20周后)AI患者需給予更高替代劑量的糖皮質(zhì)激素。

于妊娠期首次發(fā)現(xiàn)AI的情況較為少見，妊娠本身并不影響疾病的嚴重程度，但由于AI與妊娠的體征和癥狀有所重疊，可能導(dǎo)致妊娠期AI患者的診斷延遲。正常生理條件下，妊娠期血清總皮質(zhì)醇和游離皮質(zhì)醇通常可升高20%～40%，故建議對妊娠晚期(20周后)AI患者給予更高替代劑量的糖皮質(zhì)激素[6,19]。在分娩開始后，即至少每5 min宮縮1次并持續(xù)1 h以上，或?qū)m頸擴張>4 cm時，應(yīng)靜脈給予氫化可的松100 mg以補充應(yīng)激劑量，隨后持續(xù)靜脈輸注氫化可的松200 mg/24 h，或肌內(nèi)注射氫化可的松50 mg/6 h，直至分娩結(jié)束后48 h。如在分娩后無并發(fā)癥發(fā)生，1～3 d內(nèi)糖皮質(zhì)激素可減至常規(guī)替代劑量。

5.6 兒童患者

推薦意見7 腎上腺功能不全的兒童較成人更易出現(xiàn)血糖控制問題，需經(jīng)常監(jiān)測血糖。

包括成人和兒童在內(nèi)的所有AI患者均應(yīng)享有優(yōu)先手術(shù)權(quán)，從而最大限度地減少禁水和禁食時間。與成人患者相比，兒童患者低血糖的風險更高，故術(shù)前禁食超過4 h后，應(yīng)每小時監(jiān)測血糖，而最大禁食時間不應(yīng)超過6 h。在術(shù)前，兒童患者應(yīng)按常規(guī)劑量口服或靜脈輸注氫化可的松直至手術(shù)，在術(shù)后應(yīng)每小時監(jiān)測血糖，直至恢復(fù)飲食。

所有PAI或SAI患兒，以及有糖皮質(zhì)激素缺乏風險的兒童[外源性糖皮質(zhì)激素劑量超過15 mg/(m2.d)]，在術(shù)中均應(yīng)靜脈輸注氫化可的松，具體情況及用法見表4。需特別注意的是，對于合并尿崩癥的SAI患兒，需在圍手術(shù)期給予額外劑量的氫化可的松，以避免水中毒導(dǎo)致低鈉血癥。

表4 AI患兒圍手術(shù)期糖皮質(zhì)激素替代方案Tab.4 Recommended doses for intra- and postoperative steroid cover in children with adrenal insufficiency

5.7 患者教育

推薦意見8 長期被診斷為AI的患者通常對自己的疾病比較了解，麻醉醫(yī)師應(yīng)詢問其糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史，既往是否發(fā)生過腎上腺危象，以及在應(yīng)激情況下的糖皮質(zhì)激素用量。對圍手術(shù)期及術(shù)后恢復(fù)患者糖皮質(zhì)激素的用量，最佳選擇仍是與內(nèi)分泌專科醫(yī)師合作判定。

所有長期進行糖皮質(zhì)激素替代治療的AI患者已充分了解自身的病情，可隨身攜帶糖皮質(zhì)激素警示卡、醫(yī)用警示手環(huán)等[19]。應(yīng)對所有患者及其家屬進行病期教育，以及時調(diào)整門診非內(nèi)分泌?？圃\療時的糖皮質(zhì)激素替代方案：(1)需進行抗生素治療或牙科治療時，應(yīng)將常規(guī)口服糖皮質(zhì)激素的劑量加倍，且至少維持7 d；(2)嚴重創(chuàng)傷、持續(xù)性嘔吐、腸鏡檢查時，需靜脈或肌內(nèi)注射氫化可的松100 mg，隨后持續(xù)靜脈給予200 mg/24 h或肌內(nèi)注射50 mg/6 h[6]。另外，充分了解自身病情后，AI患者可在手術(shù)時提醒醫(yī)護人員增加糖皮質(zhì)激素的用量，并準確說明糖皮質(zhì)激素用藥史、腎上腺危象病史。然而，當AI患者處于圍手術(shù)期時，最佳選擇仍是與內(nèi)分泌?？漆t(yī)師進行合作。

綜上所述，合理的激素治療和平穩(wěn)的麻醉管理是保證AI患者安全度過圍手術(shù)期，并預(yù)防腎上腺危象發(fā)生的關(guān)鍵所在。目前我國AI患者圍手術(shù)期糖皮質(zhì)激素應(yīng)用欠規(guī)范，且存在許多誤區(qū)，該指南對我國AI患者圍手術(shù)期合理應(yīng)用糖皮質(zhì)激素具有重要指導(dǎo)意義。然而，該指南雖對各種AI患者圍手術(shù)期糖皮質(zhì)激素的替代方案進行了詳細闡述，但仍存在一些局限性：循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不充分且無推薦等級；對大手術(shù)及小手術(shù)均使用相同劑量的糖皮質(zhì)激素，這可能不適用于相對簡單的手術(shù)。此外，由于應(yīng)激反應(yīng)存在個體差異，故內(nèi)分泌?？漆t(yī)師仍需對指南建議的糖皮質(zhì)激素替代方案進行個體化評估，最終制定適用于患者的個體化方案，以避免糖皮質(zhì)激素缺乏或過多引起的不良反應(yīng)，實現(xiàn)最佳的臨床預(yù)后。