雙嘧達(dá)莫聯(lián)合靜脈注射人免疫球蛋白和阿司匹林治療對(duì)川崎病患兒凝血功能、免疫功能及預(yù)后的影響

馮雙雙，田 賽，矯 巖

川崎病(KD)是一種全身血管炎綜合征，好發(fā)于5歲以下兒童，可損傷患兒冠狀動(dòng)脈，以持續(xù)高熱、紅斑等癥狀多見[1]。若不及時(shí)治療可發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤，病情嚴(yán)重時(shí)可對(duì)患兒生命造成嚴(yán)重威脅[2]。靜脈注射人免疫球蛋白(IVIG)和阿司匹林是臨床治療KD的標(biāo)準(zhǔn)方法，療效雖好，但仍有10%～20%的KD患兒會(huì)出現(xiàn)IVIG耐藥，或?qū)Π⑺酒チ植荒褪?，且此類患兒極易發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷，嚴(yán)重者可形成冠狀動(dòng)脈瘤，對(duì)患兒預(yù)后造成影響[3]。因此，尋求更有效且安全的治療方案具有重要臨床意義。有報(bào)道顯示，在IVIG和阿司匹林治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合雙嘧達(dá)莫可提高KD患兒的療效[4]。鑒于此，本研究探討雙嘧達(dá)莫聯(lián)合IVIG和阿司匹林治療對(duì)KD患兒凝血功能、免疫功能及預(yù)后的影響，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集我院2017年6月—2021年12月收治96例KD患兒的臨床資料。①納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合KD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；持續(xù)發(fā)熱≥4 d，伴口唇發(fā)紅、手足硬性水腫等；臨床資料齊全；無(wú)冠狀動(dòng)脈疾病史。②排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腫瘤、感染性疾病者；伴嚴(yán)重凝血功能障礙者；繼發(fā)性細(xì)菌感染者；對(duì)本研究藥物過(guò)敏者。按不同治療方法將KD患兒分為對(duì)照組47例與研究組49例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 不同方法治療川崎病兩組一般資料比較

1.2方法 兩組均給予退熱、營(yíng)養(yǎng)支持、糾正電解質(zhì)紊亂等對(duì)癥處理。對(duì)照組給予IVIG(山西康寶生物制品股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S19994004)和阿司匹林(華陰市錦前程藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20046739)：IVIG單次靜脈注射2 g/kg，1/d；阿司匹林10 mg/kg口服，4/d，患兒體溫恢復(fù)正常3 d后可調(diào)整劑量，2周內(nèi)減至每天5 mg/kg。研究組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合雙嘧達(dá)莫(南通久和藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32023228)5 mg/kg口服，3/d。兩組均連續(xù)用藥2個(gè)月后評(píng)估療效。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床癥狀緩解時(shí)間：比較兩組發(fā)熱、軀干紅斑、結(jié)膜充血、頸淋巴結(jié)腫脹、口腔黏膜彌漫性充血等臨床癥狀緩解時(shí)間[6]。

1.3.2免疫功能：于治療前后分別抽取兩組晨起空腹靜脈血3 ml，使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD4+、CD8+，并計(jì)算CD4+/CD8+。

1.3.3凝血功能：于治療前后分別抽取兩組晨起空腹靜脈血2 ml，置于枸櫞酸鈉抗凝管中，離心分離血清，采用全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、血漿纖維蛋白原(FIB)、凝血酶時(shí)間(TT)。

1.3.4冠狀動(dòng)脈損傷：治療2個(gè)月后使用美國(guó)GE V730 Expert超聲診斷儀檢查兩組治療后冠狀動(dòng)脈損傷情況[7]，并進(jìn)行比較。損傷程度：冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑3～4 mm，與主動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑之比0.16～0.30為輕度；冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑4～8 mm，與主動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑之比0.30～0.60為中度；冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑≥8 mm，與主動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑之比≥0.60為重度。

1.3.5不良反應(yīng)：比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1臨床癥狀緩解時(shí)間比較 研究組發(fā)熱、軀干紅斑、結(jié)膜充血、頸淋巴結(jié)腫脹、口腔黏膜彌漫性充血緩解時(shí)間均較對(duì)照組短(P<0.05)。見表2。

表2 不同方法治療川崎病兩組臨床癥狀緩解時(shí)間比較

2.2免疫功能指標(biāo)比較 治療后，兩組CD4+、CD4+/CD8+均較治療前降低，CD8+較治療前升高，且研究組上述指標(biāo)降低或升高程度均大于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 不同方法治療川崎病兩組免疫功能指標(biāo)比較

2.3凝血功能指標(biāo)比較 治療前和治療后，兩組PT、TT及APTT水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組FIB水平較治療前降低，且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 不同方法治療川崎病兩組凝血功能指標(biāo)比較

2.4冠狀動(dòng)脈損傷情況比較 治療后，研究組冠狀動(dòng)脈損傷總發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 不同方法治療川崎病兩組冠狀動(dòng)脈損傷情況比較[例(%)]

2.5不良反應(yīng) 研究組發(fā)生頭暈、頭痛、惡心、嘔吐各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.16%；對(duì)照組發(fā)生頭痛、惡心各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.26%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組不良反應(yīng)經(jīng)止吐、止痛等對(duì)癥處理后均緩解或消失。

3 討論

KD是一種兒科常見的血管炎性疾病，冠狀動(dòng)脈損傷是其主要并發(fā)癥，亦是導(dǎo)致患兒死亡的主要原因[8]。目前，臨床治療KD的方法主要為IVIG聯(lián)合阿司匹林與恢復(fù)期抗血栓治療。阿司匹林為非甾體抗炎藥，具有抗炎、鎮(zhèn)痛及解熱的功效；同時(shí)還可抑制血小板聚集、血栓形成及內(nèi)皮活化[9]。IVIG在感染性疾病的治療中得以廣泛使用，對(duì)免疫功能具有一定調(diào)節(jié)作用，并具有高度拮抗血小板黏附作用[10]。雙嘧達(dá)莫是一種傳統(tǒng)的抗血栓藥物，對(duì)血小板聚集起拮抗作用，從而抑制血栓形成，延緩血栓栓塞進(jìn)展；聯(lián)合阿司匹林可提高療效，進(jìn)而擴(kuò)張血管，改善機(jī)體循環(huán)，減少冠狀動(dòng)脈阻力，增加血流量，改善心肌供血[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn)，與IVIG和阿司匹林治療相比，研究組臨床癥狀緩解時(shí)間明顯縮短，與何琳琳等[13]報(bào)道相符。表明上述3種藥物聯(lián)合治療KD可促進(jìn)相關(guān)癥狀改善，提高療效。

相關(guān)報(bào)道顯示，KD的發(fā)生、發(fā)展與細(xì)胞免疫及體液免疫功能異常密切相關(guān)[14]。王新芳等[15]研究指出，與健康兒童、其他感染性發(fā)熱患兒相比，KD患兒CD4+、CD8+、CD4+/CD8+明顯異常，且上述指標(biāo)可作為KD診斷的有效指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組上述免疫功能指標(biāo)均有所改善，且研究組改善效果更佳，說(shuō)明聯(lián)合治療可增強(qiáng)免疫功能的改善效果，加速疾病康復(fù)?？紤]其原因可能是三種藥物均具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能作用，且雙嘧達(dá)莫可提高阿司匹林藥物峰濃度[16]。

目前，有關(guān)KD具體發(fā)病機(jī)制尚未明確，疾病早期，機(jī)體在細(xì)胞因子失衡及免疫紊亂、炎性因子活化等共同作用下，加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷，直接或間接激活凝血-纖溶系統(tǒng)，使血小板活化、聚集，進(jìn)而誘發(fā)微循環(huán)障礙[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后研究組FIB水平低于對(duì)照組，說(shuō)明雙嘧達(dá)莫聯(lián)合IVIG和阿司匹林治療改善機(jī)體凝血功能障礙效果更好。此外，本研究結(jié)果還顯示，研究組冠狀動(dòng)脈損傷總發(fā)生率低于對(duì)照組，說(shuō)明雙嘧達(dá)莫聯(lián)合IVIG和阿司匹林治療可有效降低KD患兒冠狀動(dòng)脈損傷，改善預(yù)后。考慮其原因可能是雙嘧達(dá)莫可擴(kuò)張血管，降低冠狀動(dòng)脈阻力；并通過(guò)促進(jìn)微循環(huán)而改善心肌供血，還可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，從而減輕炎癥反應(yīng)對(duì)冠狀動(dòng)脈的損傷[19]。另外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)明顯差異。由此可見雙嘧達(dá)莫聯(lián)合IVIG和阿司匹林治療不會(huì)增加不良反應(yīng)，具有一定安全性。

綜上所述，雙嘧達(dá)莫聯(lián)合IVIG和阿司匹林治療KD患兒可縮短臨床癥狀緩解時(shí)間，改善凝血功能、免疫功能，降低冠狀動(dòng)脈損傷程度，且安全可靠。