急性失代償心力衰竭患者不同類型腎功能惡化的臨床特點(diǎn)及相關(guān)性分析研究

孫玉青，駱雷鳴，何柳，呂強(qiáng)，董建增,3

全球范圍內(nèi)，心力衰竭（心衰）的發(fā)病率及病死率日益增長(zhǎng)，約2600萬人受此影響[1]。心臟和腎臟是聯(lián)系最為緊密的兩個(gè)器官，在病理生理學(xué)方面二者共享多個(gè)雙向作用通道。心衰以引起血流動(dòng)力學(xué)的改變、疾病或治療相關(guān)的腎功能改變?yōu)樘卣鱗2]。在慢性心衰和急性失代償心衰患者中，腎功能不全的患病率為20%～57%。任何時(shí)間出現(xiàn)的腎功能不全，均與心衰患者的高發(fā)病率、死亡率及醫(yī)療費(fèi)用相關(guān)[3]。18%～40%的急性失代償心衰患者可出現(xiàn)腎功能惡化（WRF）[4,5]。在一項(xiàng)對(duì)1000多例住院心衰患者的回顧性研究中，11%的患者住院期間出現(xiàn)WRF，16%的患者出院后6個(gè)月出現(xiàn)WRF。值得注意的是，WRF與再住院風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡密切相關(guān)[6]。此外，在急性失代償心衰患者中，WRF多定義為住院期間的腎功能變化，未考慮到住院前可能發(fā)生的變化。事實(shí)上，這些變化通常發(fā)生在入院后的前3 d，表明患者在住院前已存在血流動(dòng)力學(xué)紊亂的結(jié)果，同時(shí)也是住院期間實(shí)施藥物治療的反應(yīng)[7]。有些WRF是啟動(dòng)心衰患者充血治療或RASS系統(tǒng)抑制劑治療所引起的，在充分緩解心衰患者充血癥狀的基礎(chǔ)上，并不影響患者的預(yù)后[8,9]。針對(duì)14000例失代償心衰患者的隊(duì)列研究中指出，WRF發(fā)病時(shí)間、病程和持續(xù)時(shí)間對(duì)心衰患者的預(yù)后影響不同[10]。而目前針對(duì)WRF的時(shí)間分層的研究有限。本研究主要研究急性失代償心衰患者的WRF的時(shí)間分層并對(duì)其危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，以期為臨床醫(yī)師提供參考，指導(dǎo)相應(yīng)治療及計(jì)劃出院隨訪。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性研究自2019年1月至2020年1月間于北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科的出院診斷為慢性心衰急性加重或急性心衰的患者385例。所有患者均接受心衰規(guī)范化藥物治療，在無相關(guān)禁忌癥的前提下，接受ACEI/ARB/ARNI、β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯及其他利尿藥物的治療。

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18歲，出院診斷為NYHAⅡ級(jí)～Ⅳ級(jí)的心衰患者，心衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中國(guó)心衰診斷指南。排除標(biāo)準(zhǔn)：①慢性腎功能不全患者（定義為腎小球?yàn)V過率eGFR ＜60 ml/min·1.73 m2）；②已接受腎臟替代治療的患者；③合并藥物性腎損傷、尿路梗阻、惡性腫瘤、造影劑腎病等其他可能導(dǎo)致急性腎損傷的疾病患者；④住院時(shí)間≤3 d者；⑤相關(guān)檢查資料不完整者。

1.3 研究方法

1.3.1 分組WRF定義為肌酐升高≥26.5 μmol/L或較入院時(shí)升高25%。測(cè)定患者入院當(dāng)天、住院72 h及出院當(dāng)天的肌酐水平，其他時(shí)間每2～3 d測(cè)量1次。將肌酐水平于住院72 h升高達(dá)到WRF診斷標(biāo)準(zhǔn)，但72 h后直至出院各次肌酐水平均未達(dá)到WRF診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者作為早發(fā)WRF組；將72 h肌酐水平未達(dá)到WRF診斷標(biāo)準(zhǔn)，但72 h后或出院時(shí)肌酐水平達(dá)到WRF標(biāo)準(zhǔn)作為晚發(fā)WRF組；將72 h、72 h后及出院時(shí)肌酐水平均達(dá)到WRF診斷標(biāo)準(zhǔn)定義為持續(xù)性WRF組。

1.3.2 資料收集一般資料包括患者性別、年齡、吸煙、飲酒史及伴隨疾病情況；主要化驗(yàn)指標(biāo)：血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、腦鈉肽（BNP）或N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、糖化血蛋白（HbA1c）、血細(xì)胞比容（HCT）、血紅蛋白（HGB）、D-二聚體（D-dimmer）。所有患者均予以心衰規(guī)范化藥物治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。針對(duì)基線資料的比較，服從正態(tài)分布的連續(xù)型變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，不符合正態(tài)分布的變量以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）M（Q25，Q75）表示，組間比較采用方差分析，對(duì)于不服從正態(tài)分布的連續(xù)性變量采用秩和檢驗(yàn)；對(duì)分類變量以例數(shù)（百分比），組間比較表示采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)危險(xiǎn)因素的分析采用，Logistic回歸分析，以心衰患者發(fā)生WRF為因變量（0=無，1=有），以單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料入選因心衰住院患者385例，平均年齡為（61.25±15.238）歲，共110例（28.57%）出現(xiàn)WRF，其中46例（41.82%）為早發(fā)WRF，33例（30%）為晚發(fā)WRF，31例（28.18%）為持續(xù)性WRF。

2.2 組間基線資料比較

2.2.1 WRF組與無WRF組比較與無WRF組比較，WRF組患者多合并房顫、陳舊性腦梗死、高尿酸血癥，住院72 h、出院時(shí)肌酐水平及入院時(shí)BNP、NT-proBNP、D-二聚體水平較高，入院時(shí)HGB、HCT較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表1。

2.2.2 WRF各組間比較三組不同類型的WRF組間比較顯示，在合并疾病、吸煙史、冠心病、房顫、糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥等方面，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.005）。年齡及相關(guān)化驗(yàn)指標(biāo)顯示，年齡、住院72 h和出院時(shí)肌酐水平、BNP、HGB、HCT差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表1。

2.2.3 無WRF組與三組不同類型WRF組間比較無WRF組與三組不同類型WRF組之間比較顯示，在合并疾病方面，吸煙史、冠心病、房顫、高脂血癥、高尿酸血癥、陳舊性腦梗死差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。年齡及化驗(yàn)指標(biāo)顯示，年齡、住院時(shí)、住院72 h和出院時(shí)肌酐水平及入院時(shí)BNP、NT-proBNP、HGB、HCT差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.005），表1。

表1 No-WRF與三種不同類型WRF組之間資料比較

2.3 多因素Logistic回歸分析高尿酸血癥、陳舊性腦梗死、D-二聚體升高及HCT減低可能是住院心衰患者合并WRF的危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.005），表2。

表2 相關(guān)因素分析

3 討論

1863年由Robert Bright首次提出心臟和腎臟的相互關(guān)系[11]，于2004年首次提出了心腎綜合征的概念[12]。在原有心衰疾病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)了腎功能損傷，被稱為Ⅰ型和Ⅱ型心腎綜合征。當(dāng)腎功能惡化在心衰患者發(fā)生時(shí)常意味著更高的病死率和發(fā)生率[13]。針對(duì)心衰患者中腎功能的動(dòng)態(tài)變化定義WRF或急性腎損傷（AKI）[14]。目前腎臟相關(guān)學(xué)會(huì)有RIFLE、AKIN、KDIGO三種定義標(biāo)準(zhǔn)[15]，而相關(guān)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中對(duì)腎功能惡化定義的數(shù)值相對(duì)變化及臨床檢驗(yàn)標(biāo)志物仍有差異[16]。同時(shí)，在應(yīng)用持續(xù)利尿后心衰患者充血癥狀得到改善以及RASS系統(tǒng)抑制劑治療時(shí)出現(xiàn)的腎功能損傷[17,18]，目前有研究認(rèn)為，假性腎功能損傷與心衰患者的不良預(yù)后無關(guān)[19]。但目前針對(duì)腎功能惡化的分型研究有限，臨床中也無針對(duì)真假腎損傷明確的可用相關(guān)定量可衡定和評(píng)估的定義。

本研究顯示在ADHF患者中28.57%的患者出現(xiàn)腎功能惡化，與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果相似[20,21]。國(guó)外研究顯示，腎功能惡化的發(fā)病率高達(dá)57%[22]。潛在腎功能不全的嚴(yán)重程度是急性腎功能惡化的最強(qiáng)烈危險(xiǎn)因素之一，反應(yīng)了腎臟儲(chǔ)備減少和腎臟應(yīng)對(duì)應(yīng)激能力受損出現(xiàn)差異的可能性[23]。本研究發(fā)病率相對(duì)較低的主要原因可能是排除了合并腎功能不全患者。

本研究顯示，腎功能惡化組患者多合并房顫、陳舊性腦梗死、高尿酸血癥，BNP、NTproBNP、D-二聚體水平較高，而HGB、HCT較低。在多因素分析時(shí)顯示高尿酸血癥、陳舊性腦梗死、D-二聚體升高及HCT減低可能是住院心衰患者合并腎功能惡化的危險(xiǎn)因素。高尿酸血癥不僅是慢性腎臟病的獨(dú)立因素，也是急性腎功能損傷的危險(xiǎn)因素[24]。其可抑制一氧化氮，損傷血管內(nèi)皮的功能，同時(shí)激活腎素血管緊張素系統(tǒng)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，導(dǎo)致腎血流灌注不足，從而形成急性腎功能損傷[25]。如果大量尿酸鹽結(jié)晶突然沉積腎小管內(nèi)，也可導(dǎo)致急性腎功能損傷，確切機(jī)制有待進(jìn)一步研究。針對(duì)D-二聚體對(duì)急性腎損傷的研究，主要集中在糖尿病或糖尿病腎病患者中。D-二聚體為機(jī)體纖溶的主要標(biāo)志物，其血漿溶度反映機(jī)體凝血、纖溶系統(tǒng)的激活，可出現(xiàn)血液病理性高凝狀態(tài)，從而有血栓形成傾向。而微血管病變，可導(dǎo)致內(nèi)皮血管的損傷從而影響腎小球的功能。D-二聚體在一定程度上可反應(yīng)早期腎小球損傷的病理改變[26,27]。HCT反映紅細(xì)胞與血漿的比例。本研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)其他研究結(jié)果類似[28]?；颊呷朐簳r(shí)腎功能惡化組HCT較低，本研究認(rèn)為可能與該組患者血紅蛋白水平較低、相對(duì)容量較多有關(guān)。目前許多研究認(rèn)為可動(dòng)態(tài)觀察HCT的變化從而評(píng)估心衰患者對(duì)利尿劑的反應(yīng)并為腎損傷提供動(dòng)態(tài)的依據(jù)[29]。但同時(shí)有學(xué)者指出，HCT對(duì)血液濃度的評(píng)估是兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)間血漿體積相對(duì)減少的替代物，本身不能提供血漿體積的絕對(duì)值，當(dāng)然這可能是目標(biāo)。為了克服這個(gè)問題，目前推導(dǎo)出Duarte公式（等離子體體積變化），然后HCT的變化很小，也可能與出血、脾淤血及體位改變等有關(guān)，可靠性存在爭(zhēng)議[30,31]。目前而言，HCT仍是評(píng)估急腎功能惡化及對(duì)利尿劑反應(yīng)的有效指標(biāo)。而關(guān)于陳舊性腦梗死對(duì)急性腎損傷的影響，目前尚無其他研究論證。

三組不同類型的腎功能惡化組之間的比較結(jié)果顯示，在合并疾病方面，吸煙史、冠心病、房顫、糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥均有差異。此外，年齡、BNP、HGB、HCT也存在差異。而四組之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異主要由于這三種不同類型的腎功能惡化組之間的差異所導(dǎo)致。本研究分組參照了國(guó)外相關(guān)研究的經(jīng)驗(yàn)[10,32]，同時(shí)由于肌酐水平一般在腎損傷發(fā)生后72 h才顯著升高，在應(yīng)用持續(xù)利尿后心衰患者充血癥狀得到改善及RASS系統(tǒng)抑制劑治療時(shí)出現(xiàn)的腎功能惡化為假性腎損傷，這種腎損傷認(rèn)為并不影響患者預(yù)后。而這些反應(yīng)多出現(xiàn)于住院前3 d[7,17-19]。值得注意的是，并不意味著患者出現(xiàn)了腎功能惡化后才算充血癥狀緩解。因此，盡管國(guó)際上針對(duì)腎功能惡化類型的分類并無統(tǒng)一的明確定義，一般將這種早發(fā)腎功能惡化認(rèn)為為假性腎損傷；而持續(xù)的腎功能惡化多認(rèn)為是真性腎損傷；而晚發(fā)的腎損傷，可能同時(shí)包含有真性和假性腎損傷組。同時(shí)國(guó)外研究顯示，在所有腎損傷的人群中，早發(fā)腎損傷、晚發(fā)腎損傷及持續(xù)腎損傷分別占19.8%、42.5%、37.5%，而持續(xù)性腎損傷組的30 d的再入院率最高，可達(dá)22.8%[10]。而本研究顯示三組分別為41.82%、30%、28.18%?？赡芘c樣本群的差異有關(guān)。還有研究指出，對(duì)于腎損傷這一心衰常見并發(fā)癥，BNP水平是靈敏且有較高預(yù)測(cè)價(jià)值的早期生物指標(biāo)，也是判斷心衰患者預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素[33]。

本研究局限性在于：為單中心的回顧性研究，樣本量相對(duì)較小，結(jié)果可能存在偏倚和誤差。此外，所有患者均接受利尿治療，可能相對(duì)于所有心衰人群中病情較為重，相對(duì)混雜因素較多，未來需前瞻性、大樣本的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，在急性失代償心衰患者中出現(xiàn)腎功能惡化的患者發(fā)病率較高，而對(duì)于合并高尿酸血癥、BNP水平升高、HCT降低及D-二聚體升高的患者引起重視，這些可能為腎功能惡化的不良因素。同時(shí)需加強(qiáng)肌酐的監(jiān)測(cè)，不同類型的腎損傷其臨床特點(diǎn)及預(yù)后不同。了解心衰隊(duì)列中腎功能惡化的發(fā)病時(shí)間、病程及持續(xù)時(shí)間，以便隨時(shí)調(diào)整治療并制定相應(yīng)的出院及隨訪策略。