嚴(yán)重與非嚴(yán)重原發(fā)性單癥狀性夜遺尿癥患兒靜息態(tài)磁共振局部一致性研究

王釧宇 賈智明 朱文 張晨陽 車英玉 吳玥 張靜 張欽涌 王焱文建國 王慶偉

1 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，鄭州 450052；2 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院磁共振科，鄭州 450052

夜遺尿癥（nocturnal enuresis，NE）的定義為：5歲及以上兒童連續(xù)3 個月以上、每月至少發(fā)生1 次夜間睡眠狀態(tài)下無意識排尿。 原發(fā)性單癥狀性夜遺尿癥（primary monosymptomatic nocturnal enuresis，PMNE）是指5 歲及以上NE 患兒從未出現(xiàn)至少連續(xù)6 個月的不尿床期，且不伴日間下尿路癥狀［1］。 據(jù)調(diào)查，5 歲兒童NE 發(fā)病率達15.13%，5 ～18 歲兒童NE 發(fā)病率為7.30%［2］。 除尿床外，NE還可能影響到患兒的學(xué)習(xí)與生活，給其帶來精神和心理困擾［3］。 目前研究表明，NE 會隨著患兒年齡的增長而自愈，這一現(xiàn)象可能只適用于非嚴(yán)重NE患兒，而嚴(yán)重NE 患兒的癥狀更容易持續(xù)至成年時期。 通常認(rèn)為嚴(yán)重NE 難以自愈的現(xiàn)象與患兒潛在的膀胱功能障礙有關(guān)［4］。 關(guān)于PMNE 患兒腦功能異常是否與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，目前尚無相關(guān)研究闡明。 采用靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，Rs-fMRI） 技術(shù)，探討PMNE 患兒在疾病效應(yīng)下局部一致性（regional homogeneity，ReHo）上的改變和差異，為臨床診治提供參考。

材料與方法

一、臨床資料

本研究以2017 年6 月至2021 年2 月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科尿控診療中心的患兒作為研究對象。 將符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的39 例PMNE患兒設(shè)為PMNE 組，其中男20 例，女19 例，年齡（11.9 ±2.6）歲，按照兒童遺尿癥診斷和治療中國專家共識建議標(biāo)準(zhǔn)，將PMNE 組患兒進一步分為PMNE 非嚴(yán)重組（每周夜晚尿床天數(shù)≤4 d，n ＝14）和PMNE 嚴(yán)重組（每周夜晚尿床天數(shù)＞4 d，n ＝25）［5］。 入組標(biāo)準(zhǔn)：符合PMNE 的國際診斷標(biāo)準(zhǔn)，即年齡≥5 歲，日間無尿頻、尿急、漏尿等下尿路癥狀，夜間睡眠狀態(tài)下無意識尿床，頻率每月至少1 次，連續(xù)3 個月以上，且從未出現(xiàn)至少連續(xù)6 個月的不尿床期；患兒右利手，韋氏智力評分＞75 分。 排除標(biāo)準(zhǔn)：有便秘、嚴(yán)重精神心理疾病、神經(jīng)系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)病史或重大軀體疾病史。

選擇同期33 例因上尿路疾病需要手術(shù)，而常規(guī)尿動力學(xué)檢查證實下尿路功能正常的患兒作為對照組，其中男18 例，女15 例，年齡（11.8 ±3.0）歲。

本研究通過了鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（編號：2017-KY-102），PMNE 組及對照組被試者家屬均簽署知情同意書。

二、研究方法

1. Rs-fMRI 檢查 采用Siemens Skyra 3.0T 磁共振掃描，標(biāo)準(zhǔn)20 通道頭部線圈。 受試者取仰臥位，保持靜息狀態(tài)。 掃描參數(shù)：36 層軸位掃描，180個時間點，層厚3 mm，層間隔1 mm，重復(fù)時間TR ＝2 000 ms，回波時間TE ＝30 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，視野（FOV） ＝240 mm ×240 mm，矩陣（Matrix） ＝64 ×64，掃描時間56 s。

2. Rs-fMR 數(shù)據(jù)處理 采用基于SPM8 的DPABI 4.2 工具包進行數(shù)據(jù)預(yù)處理。 預(yù)處理前先刪除前10個時間點掃描的數(shù)據(jù)，然后進行時間層校正和空間矯正。 將收集的數(shù)據(jù)配準(zhǔn)到標(biāo)準(zhǔn)模板中進行標(biāo)準(zhǔn)化處理，后行去線性漂移、回歸協(xié)變量及濾波（0.01～0.1Hz）處理。 之后計算ReHo 值，并進行高斯平滑，平滑核大小為6 mm。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 26.0 進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用例（率）表示，組間比較用χ2檢驗。 計量資料用±s表示，組間比較用方差分析和t 檢驗，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 采用SPM8 軟件對三組被試的ReHo 腦圖進行單因素方差分析（one-way ANOVA），以三組被試的年齡、性別及腦體積作為協(xié)變量，進行AlphaSim 校正得到疾病效應(yīng)差異腦區(qū)（體素水平P ＜0.005，AlphaSim 矯正后P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義）。 采用雙樣本t 檢驗對三組患兒分別進行兩組間事后檢驗，得出異常腦區(qū)差異。 同樣行AlphaSim 校正（體素水平P ＜0.005，矯正后P ＜0.05差異為有統(tǒng)計學(xué)意義）。

為了研究ReHo 變化與臨床癥狀嚴(yán)重程度之間的關(guān)系，我們以疾病效應(yīng)腦區(qū)峰值坐標(biāo)為中心，從每個患兒ReHo 腦圖中提取半徑為6 mm 球面內(nèi)ReHo的z 分?jǐn)?shù)。 使用GraphPad 8.0 對ReHo 的z 分?jǐn)?shù)和患兒每周夜晚尿床天數(shù)進行Pearson 相關(guān)性分析。

結(jié) 果

一、基本資料

PMNE 組與對照組患兒年齡、性別、最大膀胱容量、正常尿意膀胱壓測定容量、殘余尿量和最大尿流率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。 PMNE非嚴(yán)重組與PMNE 嚴(yán)重組之間夜間尿量差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＝0.009），但兩組夜間多尿發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；功能膀胱容量（functional bladder capacity，F(xiàn)BC）和小膀胱容量發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＝0. 048，P ＝0.034），詳見表1。

表1 PMNE 非嚴(yán)重組、PMNE 嚴(yán)重組與對照組患兒基本資料Table 1 Basic profiles of non-severe，severe and control groups

二、影像學(xué)結(jié)果

（一）組間對比

三組間方差分析結(jié)果顯示，疾病效應(yīng)下ReHo值異常的腦區(qū)為輔助運動區(qū)（MNI：x，y，z ＝0， -15，78；F ＝11.259），詳見表2、圖1。

表2 PMNE 非嚴(yán)重組、PMNE 嚴(yán)重組與對照組疾病狀態(tài)的單因素方差分析Table 2 One-way ANOVA of disease status in three groups

圖1 靜息態(tài)功能磁共振成像檢查疾病效應(yīng)下ReHo 值異常腦區(qū) 注 原發(fā)性單癥狀夜遺尿癥患兒輔助運動區(qū)高于對照組 圖2 原發(fā)性單癥狀夜遺尿癥非嚴(yán)重組與對照組ReHo 值異常腦區(qū) 注 原發(fā)性單癥狀夜遺尿癥非嚴(yán)重組左側(cè)頂下小葉高于對照組，左側(cè)額下回及輔助運動區(qū)低于對照組，黃色為ReHo 值增加腦區(qū)，藍色為ReHo 值減低腦區(qū) 圖3 原發(fā)性單癥狀夜遺尿癥嚴(yán)重組與對照組ReHo 值異常腦區(qū) 注 原發(fā)性單癥狀夜遺尿癥嚴(yán)重組右側(cè)顳下回高于對照組，左側(cè)額上回及輔助運動區(qū)低于對照組，黃色為ReHo值增加腦區(qū)，藍色為ReHo 值減低腦區(qū)Fig.1 Brain region of abnormal ReHo under disease effect Fig.2 Brain region of abnormal ReHo in non-severe versus control groups Fig.3 Brain region of abnormal ReHo in severe versus control groups

（二）兩兩比較結(jié)果

PMNE 非嚴(yán)重組相較于PMNE 嚴(yán)重組，兩組間ReHo 值差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

PMNE 非嚴(yán)重組相較于對照組，ReHo 值升高的腦區(qū)為左側(cè)頂下小葉（MNI：x，y，z ＝-42， -36，27；t ＝5. 132），ReHo 值降低的腦區(qū)為左側(cè)額下回（MNI：x，y，z ＝-51，18，-6；t ＝-3.825），輔助運動區(qū)（MNI：x，y，z ＝0， -15，78；t ＝-3.972），詳見表3、圖2。

表3 PNME 非嚴(yán)重組與對照組ReHo 差異腦區(qū)Table 3 Brain region of abnormal ReHo in non-severe versus control groups

PMNE 嚴(yán)重組相較于對照組，ReHo 值升高的腦區(qū)為右側(cè)顳下回（MNI：x，y，z ＝57， -39， -27；t ＝3.768），ReHo 值降低的腦區(qū)為左側(cè)額上回（MNI：x，y，z ＝-15，33，57；t ＝-3.810），輔助運動區(qū)（MNI：x，y，z ＝0，-18，78；t ＝-3.616），詳見表4、圖3。

表4 PNME 嚴(yán)重組與對照組ReHo 差異腦區(qū)Table 4 Brain region of abnormal ReHo in severe versus control groups

（三）相關(guān)性分析

PMNE 患兒每周夜晚尿床天數(shù)與ReHo 的z 分?jǐn)?shù)無相關(guān)性（r ＝-0.26，P ＞0.05），見圖4。

圖4 原發(fā)性單癥狀性夜遺尿癥患兒每周夜晚尿床天數(shù)與ReHo 的z 分?jǐn)?shù)相關(guān)性分析圖注 ReHo 的改變與患兒每周夜晚尿床天數(shù)無顯著相關(guān)性。 y 軸為患兒每周夜晚尿床天數(shù)；x 軸為患兒ReHo 的z 分?jǐn)?shù)Fig.4 Correlation analysis

討 論

Rs-fMRI 是指在無特定任務(wù)狀態(tài)、且受試者不進行系統(tǒng)思考的情況下進行的MRI 掃描。 本研究通過Rs-fMRI 發(fā)現(xiàn)PMNE 患兒輔助運動區(qū)、顳葉、頂下小葉及額葉的ReHo 值異常。

輔助運動區(qū)（SMA）的功能與運動的計劃有關(guān)，主要參與動物自身產(chǎn)生和控制的運動，并有助于盆底肌和尿道括約肌收縮［6-7］。 既往任務(wù)態(tài)fMRI 的研究發(fā)現(xiàn)，在抑制排尿反射過程中SMA 被激活［8］。膀胱的充盈和排尿，不僅受中腦和腦干控制，而且受大腦皮層腦區(qū)控制；膀胱充盈信號通過丘腦傳遞到背側(cè)前扣帶回和SMA，進而收縮尿道括約?。?-10］。 本研究發(fā)現(xiàn)PMNE 患兒SMA 的ReHo 值異常，這可能導(dǎo)致患兒在膀胱充盈時，嘗試收縮尿道括約肌而失敗，最終導(dǎo)致遺尿發(fā)生。

顳葉與人類記憶和情感有關(guān)。 有研究通過任務(wù)態(tài)fMRI 和事件相關(guān)電位，發(fā)現(xiàn)NE 患兒記憶功能存在障礙［11-12］。 有研究表明，顳葉癲癇患者的工作記憶障礙與額葉-內(nèi)側(cè)顳神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間靜息狀態(tài)功能連接降低有關(guān)；顳葉接受杏仁核的神經(jīng)遞質(zhì)，而杏仁核在焦慮等情緒反應(yīng)中起關(guān)鍵作用［13-14］。 也有研究表明，廣泛性焦慮癥患者的顳葉灰質(zhì)體積異常；同時有研究顯示，NE 患兒焦慮情緒障礙的檢出率為39.2%［15-16］。 而頂下小葉參與人體感、知覺及認(rèn)知功能的處理過程，同時它的損傷會引起語言短期記憶和視覺空間記憶的損傷［17］。 因此，PMNE患兒右側(cè)顳下回和左側(cè)頂下小葉ReHo 值異常，可能與患兒記憶功能或情緒障礙有關(guān)。

前額皮層（PFC）與認(rèn)知行為和控制自主排尿有關(guān)［9］。 有動物研究表明，PFC 可能是啟動排尿和尿液儲存機制的重要整合中心［18］。 Griffiths 和Fowler提出，該區(qū)域主要對控制腦-膀胱網(wǎng)絡(luò)中的排尿有抑制作用［19］。 一項有關(guān)尿失禁的腦功能成像研究表明，急迫性尿失禁患者PFC 存在功能障礙［20］。 因此PMNE 患兒PFC 的ReHo 值異常，可能與患兒排尿反射的抑制能力減弱有關(guān)。

本研究結(jié)合疾病效應(yīng)的差異腦區(qū)與事后檢驗的差異腦區(qū)，發(fā)現(xiàn)PMNE 非嚴(yán)重組與PMNE 嚴(yán)重組患兒異常腦區(qū)的ReHo 值與疾病嚴(yán)重程度無關(guān)，后續(xù)的相關(guān)性分析也證明了這一點。 以往認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩是NE 的病因之一，也是患兒隨著年齡增長逐漸自愈的原因。 而ReHo 會隨著大腦發(fā)育而發(fā)生變化，因此本研究發(fā)現(xiàn)尿床頻繁的患兒更難自愈，這可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育成熟程度無關(guān)［21］。 另外，PMNE 嚴(yán)重組與PMNE 非嚴(yán)重組患兒的功能異常腦區(qū)存在差異，可能與NE 病因復(fù)雜有關(guān)；除了主要與遺傳因素、神經(jīng)因素和中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常等有關(guān)外，還與家庭因素、便秘、高鈣尿和打鼾等其他因素有關(guān)；其中不同基因型的神經(jīng)受體就會對大腦功能造成影響［5，22-23］。 我們還發(fā)現(xiàn)PMNE嚴(yán)重組的FBC 明顯小于PMNE 非嚴(yán)重組，且PMNE嚴(yán)重組患兒中小膀胱容量的發(fā)生率（FBC 小于預(yù)期膀胱容量的65%）與PMNE 非嚴(yán)重組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（64%比29%），這與之前的研究結(jié)果類似，約46.5%的NE 患兒存在FBC 減少，且癥狀嚴(yán)重程度隨著FBC 的減少而增加［24］。 國內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)，在252 例NE 患兒中，約48. 02% 的患兒存在FBC 減少［25］。 目前NE 的治療方法主要是去氨加壓素＋報警器療法，而對于FBC 減少的患兒去氨加壓素療效不佳。 FBC 減少可能與逼尿肌不穩(wěn)定等因素有關(guān)，膀胱功能訓(xùn)練和膀胱逼尿肌松弛劑對于增加患兒膀胱容量和提高治愈率有一定的幫助。

本研究尚存在一定不足，如功能磁共振掃描時噪聲較大，我們不能完全模擬自然夜間遺尿的過程。 此外，本研究未行樣本量估算，且樣本量有限，我們將在后續(xù)研究中擴大樣本量進行驗證。 再者，本研究參數(shù)分析方法單一，后續(xù)我們將聯(lián)合功能連接等共同探討PMNE 患兒遺尿嚴(yán)重程度與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育程度的關(guān)系。

綜上，PNME 患兒輔助運動區(qū)、頂下小葉、額葉及顳葉的ReHo 異?？赡芘cNE 的病理機制有關(guān)。PNME 嚴(yán)重組與PMNE 非嚴(yán)重組患兒功能異常腦區(qū)的差異說明NE 是由多因素共同致病。 嚴(yán)重NE 患兒難以自愈的原因可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育程度無關(guān)，而與潛在膀胱功能障礙有關(guān)。 對于嚴(yán)重NE患兒，我們應(yīng)盡快完善尿動力學(xué)檢查，評估患兒膀胱尿道功能，盡早采取針對性治療方案。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明 文獻檢索為王釧宇，論文調(diào)查設(shè)計為王釧宇、賈智明、王慶偉、文建國、車英玉，數(shù)據(jù)收集與分析為朱文、張晨陽、王焱、吳玥、張靜、張欽涌，論文結(jié)果撰寫為王釧宇，論文討論分析為王釧宇、王慶偉