新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎：從Bell 分期解讀到手術(shù)指征的把握

張志波

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒外科，沈陽(yáng) 110003 Email：zhangzb＠sj-hospital.org

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是影響新生兒生存的嚴(yán)重疾病，近70%的NEC 發(fā)生于胎齡小于36 周的早產(chǎn)兒［1］。 早產(chǎn)兒出生后最初幾天的主要死亡原因是心、肺、腦、腎等重要臟器發(fā)育不成熟所致功能衰竭。 然而隨著早產(chǎn)兒腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的開始，NEC 的發(fā)病率逐漸增加，自出生后2 ～3 周開始，NEC 成為威脅早產(chǎn)兒生存與健康的主要原因，這種威脅可持續(xù)至出生后數(shù)月，被認(rèn)為是影響早產(chǎn)兒存活率的主要危險(xiǎn)因素之一［2-3］。 NEC 病因復(fù)雜多樣，病理機(jī)制尚不清楚。目前認(rèn)為遺傳易感性、環(huán)境、腸道易感性等因素綜合作用于早產(chǎn)兒腸道，可使腸黏膜損傷、細(xì)菌異位、微小血栓形成，進(jìn)而導(dǎo)致腸管缺血壞死［4］。 雖然近幾十年來NICU 的救治水平不斷提升、臨床對(duì)NEC的認(rèn)知程度不斷提高，但NEC 的診療進(jìn)展仍不顯著。 各醫(yī)療中心報(bào)道的不同時(shí)段NEC 整體發(fā)病率及需要手術(shù)治療的比例基本沒有變化，且隨著22 ～28 周極早早產(chǎn)兒發(fā)育不成熟、呼吸系統(tǒng)功能不全所致死亡人數(shù)減少，NEC 患兒中死亡的人數(shù)反而上升；同時(shí)重癥NEC 患兒遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)異常的發(fā)生也越來越多［5-6］。 如何降低NEC 發(fā)病率、死亡率和提高患兒遠(yuǎn)期生存質(zhì)量仍然是臨床關(guān)注的難點(diǎn)。 目前關(guān)于NEC 的研究仍以預(yù)防危險(xiǎn)因素、早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療為主。

現(xiàn)有NEC 預(yù)防措施除提倡母乳喂養(yǎng)外，其他預(yù)防措施的效果均不確切［7-8］。 早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)于改善NEC 預(yù)后至關(guān)重要［9］。 1978 年Bell MJ首次提出，根據(jù)NEC 患兒全身癥狀、胃腸道癥狀及腹部X 線檢查結(jié)果，將NEC 不同進(jìn)展階段進(jìn)行分期，并根據(jù)不同分期提出相應(yīng)的診療方案，這種分期方法目前仍被臨床廣泛采用［10］。 且隨著對(duì)于NEC 認(rèn)知的不斷深入以及影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查手段的發(fā)展，Bell 分期被進(jìn)一步完善，基于Bell 分期的標(biāo)準(zhǔn)診療方案使不同時(shí)期、不同地區(qū)的NEC 病例在病變程度和治療效果上具有了可比性。 但盡管如此，基于Bell 分期的早期診斷、進(jìn)展期病變特點(diǎn)以及急性期病變的手術(shù)治療時(shí)機(jī)仍然存在不同意見［11］。無論是最初的Bell 分期還是改良的Bell 分期標(biāo)準(zhǔn)，都主要基于客觀檢查指標(biāo)而制定；外科醫(yī)生對(duì)患兒全身情況及腹部體征的判斷，并未得到充分的體現(xiàn)，而臨床經(jīng)驗(yàn)在臨床工作中的作用是不容忽視的［11-12］。 因此有必要將臨床經(jīng)驗(yàn)與Bell 分期結(jié)合起來進(jìn)行綜合分析和判斷。

一、NEC 病變過程的復(fù)雜性

NEC 是由不同病變過程組成的疾病譜，包括：發(fā)展緩慢的良性病例，12 ～24 h 漸進(jìn)性腸壞死及全身癥狀迅速惡化、腸管廣泛壞死的爆發(fā)型NEC。 這幾種病變之間如何界定、是否一旦患病即已注定結(jié)局，目前尚不清楚。 但已經(jīng)明確的是，NEC 早期主要的死亡原因是泛發(fā)性腸壞死和感染中毒性休克所致多臟器功能衰竭，尤其是腎功能衰竭［13］；對(duì)于前者，外科醫(yī)生能夠給予的幫助非常有限，因此臨床可著重于改善第二種預(yù)后因素。

NEC 的早期癥狀往往不典型，且缺乏早期診斷的生物學(xué)標(biāo)志物，很難與早產(chǎn)兒普遍存在的喂養(yǎng)不耐受、胃腸功能不完善以及早期全身性感染的癥狀、體征相鑒別。 有些NEC 進(jìn)展迅速，在很短的時(shí)間內(nèi)即從發(fā)病初始進(jìn)展至腸壞死、腸穿孔。 NEC 患兒臨床表現(xiàn)個(gè)體差異很大，NEC 更像是一組疾病構(gòu)成的疾病譜，涵蓋了最輕微的喂養(yǎng)不耐受、胃殘留增多、大便潛血陽(yáng)性，到最嚴(yán)重的腸壞死、腸穿孔、感染中毒性休克、死亡等。 這一病變過程復(fù)雜且存在一定的連續(xù)性，加上缺乏特異性診斷標(biāo)志物，因此臨床上難免存在過度診斷或診斷不及時(shí)的問題。

二、Bell 分期的解讀

（一）可疑NEC：為病變初始期，全身癥狀及胃腸道癥狀輕微

Bell 分期Ⅰ期為可疑NEC 期，此期患兒缺乏特征性表現(xiàn)，無論全身癥狀還是消化道癥狀，都較為輕微且缺乏特異性，需要結(jié)合病史來綜合判斷。 出生后2 ～3 周的早產(chǎn)兒（胎齡越大者發(fā)病越早）通常已開始腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，且達(dá)到一定的喂養(yǎng)量，如無其他原因出現(xiàn)心率慢、呼吸暫停、嗜睡、胃殘留增多、大便潛血試驗(yàn)陽(yáng)性、輕微腹脹等，應(yīng)首先考慮NEC。典型NEC 一般在12 ～24 h 癥狀趨于明顯，期間可密切觀察，予對(duì)癥處理；同時(shí)與喂養(yǎng)不耐受、胃腸功能紊亂、異種蛋白過敏、其他感染性疾病等其他早產(chǎn)兒常見問題相鑒別。 此期患兒各類炎性指標(biāo)尚未發(fā)生改變，腹部平片除腸管輕度擴(kuò)張外，并不能提供更多有價(jià)值的診斷信息。

值得注意的是，此期患兒雖無明顯腹部壓痛，但在安靜狀態(tài)下腹部觸診患兒可有哭鬧、不適等表現(xiàn)，且隨著病情進(jìn)展，最初觸診不適的部位往往是病變進(jìn)展的部位。

（二）確診期NEC：全身癥狀及腹部體征漸趨明顯，逐漸出現(xiàn)局限性腹膜炎

NEC 確診期即Bell Ⅱ期，又進(jìn)一步分為Bell ⅡA 期及Bell ⅡB 期。 此期患兒全身癥狀逐漸加重，循環(huán)系統(tǒng)功能開始不穩(wěn)定，腹部體征漸趨明顯，C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等炎癥指標(biāo)顯著升高，血小板降低，且與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。 腹部平片除顯示腸管擴(kuò)張、固定腸袢外，還可出現(xiàn)特征性表現(xiàn)如腸壁積氣、門脈積氣，其中以腸壁積氣更為常見，常發(fā)生于固定腸袢處，其形成原理為腸壁壞死累及黏膜層、黏膜下層及肌層，而漿膜層完整，腸腔內(nèi)氣體通過壞死腸壁進(jìn)入漿膜下層，并在漿膜下層彌散，腹部X 線平片可見腸腔外同心圓狀氣體影像；其與腸腔重疊時(shí)，病變腸管呈“鵝卵石”狀改變。由于NEC 最常發(fā)生于回盲部及升結(jié)腸，因此腸壁氣腫多見于右下腹，與腹部壓痛最明顯處一致。 門脈積氣為腸腔內(nèi)氣體經(jīng)腸壁靜脈進(jìn)入門靜脈，其是否提示預(yù)后不良目前尚存在爭(zhēng)議。

NEC Bell ⅡB 期的體征包括確切的腹部壓痛、腹壁蜂窩織炎、右下腹包塊等局限性腹膜炎表現(xiàn)。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，出現(xiàn)腹壁蜂窩織炎及右下腹包塊時(shí)，腸管病變已經(jīng)累及全層，并粘連成團(tuán)固定于右下腹，局部腹膜受累形成局限性腹膜炎，炎癥侵及早產(chǎn)兒較薄的腹壁，形成局部蜂窩織炎，查體可見局部腹壁紅腫，指壓痕陽(yáng)性，右下腹包塊（為粘連成團(tuán)的病變腸管，包塊中央為壞死腸管），此時(shí)已具備手術(shù)指征。 部分經(jīng)保守治療后的急性期NEC 止于ⅡB 期，并由此轉(zhuǎn)入腸狹窄、內(nèi)瘺等NEC 后遺癥期。

（三）進(jìn)展期NEC：出現(xiàn)嚴(yán)重全身癥狀、全腹膜炎及腸穿孔

NECBell 分期Ⅲ期即進(jìn)展期，患兒全身癥狀及腹部體征均較BellⅡB 期進(jìn)一步加重，出現(xiàn)嚴(yán)重的全身感染中毒癥狀如休克、彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、嚴(yán)重代謝性酸中毒等，并出現(xiàn)全腹膜炎體征。 進(jìn)展迅速者常在診斷后24 ～48 h 發(fā)生穿孔（ⅢB 期），少數(shù)患兒穿孔時(shí)間較晚，可延遲至診斷后5 ～7 d，絕大多數(shù)Bell分期Ⅲ期患兒生命體征在數(shù)小時(shí)內(nèi)迅速惡化，提示該病急速爆發(fā)的特征。 部分進(jìn)展期NEC 患兒表現(xiàn)為高度腹脹、廣泛腹壁水腫，往往提示發(fā)生廣泛壞死性NEC，這部分患兒進(jìn)展迅速，治療效果不佳。

腹部平片診斷NEC 的敏感性、特異性均不高，尤其是作為特征性表現(xiàn)的腸壁氣腫、門脈積氣的陽(yáng)性率并不高，且常與腸腔內(nèi)氣便混合形成的泡沫影難以鑒別。 因此確診需要參考其他指標(biāo)綜合判斷。超聲對(duì)于NEC 的診斷價(jià)值越來越得到認(rèn)可，其優(yōu)于腹部平片之處在于：可實(shí)時(shí)評(píng)估腸蠕動(dòng)、腸壁血流灌注、腸壁厚度、腹腔液體等，其評(píng)估門脈積氣和腸壁積氣的敏感性、特異性均優(yōu)于腹部平片；另外，超聲還可提供早期NEC 的診斷依據(jù)，如腸壁增厚、血運(yùn)減少、蠕動(dòng)不良，并可鑒別腸旋轉(zhuǎn)不良、中腸扭轉(zhuǎn)等腸道發(fā)育畸形。 超聲檢查如發(fā)現(xiàn)腸壁變薄、血運(yùn)消失、缺少蠕動(dòng)等，常提示腸壁壞死，有即將穿孔的風(fēng)險(xiǎn)；如發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)有強(qiáng)回聲反射的游離液體，則提示發(fā)生全腹膜炎。 此外，超聲檢查還可發(fā)現(xiàn)腹腔游離氣體［14-15］。 以上均是NEC 的確切手術(shù)指征。

三、其他NEC 診斷與分型方法尚不足以替代Bell 分期

盡管Bell 分期有諸多不足之處，但現(xiàn)有其他診斷標(biāo)準(zhǔn)及方法并不能取代Bell 分期方法，如佛蒙特-牛津網(wǎng)絡(luò)（Vermont Oxford Network，VON）定義、美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）定義法、英國(guó)的NEC 胎齡特異性定義（gestational age-specific case definition of NEC）、三選二規(guī)則（two out of 3 rule），斯坦福NEC評(píng)分（Stanford NEC score）、國(guó)際新生兒協(xié)會(huì)（International Neonatal Conference，INC）NEC 工作組定義，這些方法的制定原則是基于早產(chǎn)病史、典型臨床癥狀和X 線表現(xiàn)等，其中一些方法并不能完全區(qū)別于Bell 分期。 一些方法將NEC 的病因納入了診斷標(biāo)準(zhǔn)，側(cè)重了自發(fā)型腸穿孔（spontaneous intestinal perforation，SIP）與NEC、典型NEC（出生后10 d 至矯正胎齡36 周之內(nèi)的早產(chǎn)兒）與非典型NEC（足月新生兒）的鑒別，并強(qiáng)調(diào)了孕周與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)量對(duì)于診斷NEC 的重要性等［16］。

四、基于Bell 分期的手術(shù)指征

判斷NEC 何時(shí)手術(shù)治療需要經(jīng)驗(yàn)的積累，應(yīng)把握好相對(duì)手術(shù)指征和絕對(duì)手術(shù)指征［17］。 絕對(duì)手術(shù)指征為腸壞死和腸穿孔，影像學(xué)檢查結(jié)果為腹腔游離氣體和腹水，這些征像的判斷并不困難，但是NEC 腸壞死、腸穿孔通常是一個(gè)漸進(jìn)性加重的過程，在此過程中病變腸管粘連成團(tuán)，腸腔內(nèi)氣體可能無法進(jìn)入腹腔內(nèi)游離空間，因而氣腹征對(duì)于腸壞死及穿孔并不是一個(gè)敏感的診斷指標(biāo)。 手術(shù)的目的是清除壞死組織，控制腸腔內(nèi)容物進(jìn)入腹腔，減輕壞死組織及腸內(nèi)容物所致炎癥，控制感染中毒癥狀，并最大限度延長(zhǎng)存活腸管長(zhǎng)度，因此最佳手術(shù)時(shí)機(jī)應(yīng)為腸管壞死而腸內(nèi)容物尚未進(jìn)入腹腔時(shí)。我們認(rèn)為Bell ⅡB 期出現(xiàn)局限性腹膜炎時(shí)是較好的手術(shù)時(shí)機(jī)，而Ⅲ期患兒已經(jīng)發(fā)生腸壞死、腸穿孔，是絕對(duì)手術(shù)指征。

越來越多的研究表明，外科手術(shù)是影響NEC 遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，影響的方面包括遠(yuǎn)期死亡率、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常及包括短腸綜合征在內(nèi)的消化道相關(guān)后遺癥等，這些結(jié)果與患兒分組偏移（需要手術(shù)的患者Bell 分期級(jí)別高、病情重）密切相關(guān)，原因之一是重癥NEC 患兒高水平炎癥因子對(duì)多器官系統(tǒng)的影響。 因此嚴(yán)格把握疾病進(jìn)展期全身癥狀、腹部體征、輔助檢查指標(biāo)對(duì)于及時(shí)治療、防止病情進(jìn)一步加重和改善預(yù)后至關(guān)重要。 Bell 分期雖有不足之處，但在目前仍是評(píng)估NEC 病情進(jìn)展程度的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，未來大數(shù)據(jù)整合后的人工智能診斷和更精準(zhǔn)的視覺成像模式的整合，可能會(huì)進(jìn)一步提高臨床識(shí)別高危NEC 的能力，提高NEC 的診治水平［18］。

利益沖突 作者聲明不存在利益沖突