早產(chǎn)兒動脈導管未閉手術治療新進展

施旭聰 翁建彬 李建華

國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心，國家兒童區(qū)域醫(yī)療中心，浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院心臟外科，杭州 310052

動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）是常見的先天性心臟病之一，早產(chǎn)兒發(fā)病率明顯高于足月兒。 Clyman等［1］報道在出生后第4 天的新生兒中，胎齡30 ～37 周的早產(chǎn)兒PDA 發(fā)病率約10%，胎齡25 ～28 周的早產(chǎn)兒PDA 發(fā)病率約80%，而胎齡24 周的早產(chǎn)兒PDA 發(fā)病率高達90%；至出生后第7 天，上述不同胎齡早產(chǎn)兒PDA 的發(fā)病率依次下降為2%、65%、87%。 由此可見，在出生胎齡＜28 周的超早產(chǎn)兒（extremely preterm infant，EPI）中，PDA 的發(fā)病率非常高，也是需要手術干預的主要人群。

PDA 引起的左向右分流（主動脈分流到肺動脈）可導致肺循環(huán)、左心房、左心室血流量增加以及體循環(huán)血流量不足［2-3］。 早產(chǎn)兒肺循環(huán)毛細血管通透性高，心力儲備低，重要臟器對低灌注敏感，動脈導管持續(xù)開放，容易導致支氣管肺發(fā)育不良、肺出血、充血性心力衰竭、腦室周圍白質軟化、壞死性小腸結腸炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒骨發(fā)育不良、腎功能不全等并發(fā)癥［2］。 有研究發(fā)現(xiàn)PDA 患兒持續(xù)左向右分流會導致早產(chǎn)兒死亡率的增加［4］。

1938 年Gross 成功開展了首例動脈導管結扎術，這是目前臨床上針對藥物治療無效早產(chǎn)兒PDA 的主要治療方式。迄今為止，國際上對于早產(chǎn)兒PDA 的最佳管理策略及最佳干預時機仍未有定論，對于PDA 手術干預的利弊也存有爭議。 本文結合國內外文獻，從早產(chǎn)兒PDA 手術干預指征及手術療效出發(fā)，對早產(chǎn)兒PDA 的手術治療進展進行綜述。

一、血流動力學異常的PDA

國際上將血流動力學改變顯著，出現(xiàn)相應臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥的PDA 稱為血流動力學異常的PDA（hemodynamically significant patent ductus arteriosus，hsPDA），但關于hsPDA 的診斷標準至今尚未達成共識。 臨床上一直沿用臨床參數(shù)定義癥狀性PDA，并分級如下： ①輕度：氧合困難（氧合指數(shù)＜6）；偶爾（ ＜6 次）出現(xiàn)氧飽和度降低、心動過緩或呼吸暫停；需要呼吸支持（無創(chuàng)正壓通氣）或機械通氣［平均氣道壓＜8 cmH2O（1 cmH2O ＝0.098 kPa）］；喂養(yǎng)不耐受（＞20%胃潴留）；存在肺血管增多的放射學證據(jù)。 ②中度：氧合困難（氧合指數(shù)7 ～14）；頻繁（每小時）發(fā)作的氧飽和度降低、心動過緩或呼吸暫停；機械通氣要求增加（平均氣道壓9 ～12 cmH2O）；由于明顯的腹脹或嘔吐而不能進食；少尿伴血漿肌酐輕度升高；全身性低血壓（低平均血壓或舒張壓），需要強心藥治療；有心臟肥大或肺水腫的放射學證據(jù)；輕度代謝性酸中毒［pH 7.1 ～7.25 和（或）堿缺乏-7 ～-12］。 ③重度：氧合困難（氧合指數(shù)＞15）；機械通氣要求高（平均氣道壓＞12 cmH2O）或需要高頻振蕩模式；深部或復發(fā)性肺出血；“壞死性小腸結腸炎樣”腹脹伴壓痛或紅斑；急性腎衰竭；血流動力學不穩(wěn)定需要超過一種強心藥治療；中-重度代謝性酸中毒［pH ＜7.1 和（或）堿缺乏＞-12］［5］。

隨著超聲心動圖在臨床應用中的發(fā)展，各種客觀測量值已被廣泛用于評估PDA 導致的血液動力學改變。 McNamara PJ 等歸納超聲指標并分級為： ①中型hsPDA：導管直徑1.5 ～3.0 mm；非限制性脈沖式導管血流（Vmax＜2.0 m／s）；輕-中度左心容量負荷（如左房／主動脈比例為1.5 ～2）；輕-中度左心壓力負荷（如“左心室舒張早期快速充盈的充盈峰／左心室舒張晚期快速充盈的充盈峰”的比值＞1.0 或等容舒張時間50 ～60）；腸系膜上動脈／中腦動脈／腎動脈的舒張期血流減少或缺失。 ②大型hsPDA：導管直徑＞3.0 mm；非限制性脈沖式導管血流；重度左心容量負荷（如左房／主動脈比例＞2，二尖瓣反流流速＞2 m／s）；重度左心壓力負荷（如左心室舒張早期快速充盈的充盈峰／左心室舒張晚期快速充盈的充盈峰的比值比值＞1.5 或等容舒張時間＞60）；腸系膜上動脈／中腦動脈／腎動脈的舒張期血流逆流［5］。

超聲心動圖還可作為PDA 是否發(fā)展為hsPDA 的預測手段，有研究發(fā)現(xiàn)，出生后第一個12 h 的動脈導管長度＜5.2 mm可以預測出生后72 h 的hsPDA［6］。 由于早產(chǎn)兒出生后早期PDA 呈動態(tài)變化，進行連續(xù)超聲心動圖評估而非僅依賴于一個時間點測量，對于指導早產(chǎn)兒PDA 的后續(xù)治療非常重要。

二、關于PDA 手術干預的指征

對于早產(chǎn)兒PDA 的手術治療目前國際上仍存在較大爭議［1，7-8］。 多數(shù)專家不主張預防性結扎，建議采取一個或多個療程的非甾體抗炎藥和（或）對乙酰氨基酚治療作為一線藥物治療，以下情況可考慮手術結扎： ①持續(xù)存在hsPDA 的患兒； ②存在藥物治療禁忌，如壞死性小腸結腸炎、急性腎功能衰竭； ③患兒心肺功能不穩(wěn)定需要緊急手術。 如果藥物治療被認定為失?。ǘx為盡管進行了2 個療程的藥物治療，但仍存在中度至重度的癥狀性PDA），可考慮行動脈導管結扎術或經(jīng)導管封堵術［9-14］。

目前的趨勢是減少對早產(chǎn)兒PDA 的積極治療。 Cassady等［15］對體重＜1 000 g 且需要吸氧治療的早產(chǎn)兒進行PDA預防性結扎（出生72 h 內），與后期干預或不干預的早產(chǎn)兒PDA 進行對比發(fā)現(xiàn)，PDA 預防性結扎后壞死性小腸結腸炎的發(fā)病率下降。 Clyman 等［16］重新檢查了Cassady 的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)PDA 預防性結扎后支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)病率會增加。 Mosalli 等［17］總結了以往隨機試驗研究結果，提出對早產(chǎn)兒PDA 行預防性結扎并不能降低早產(chǎn)兒的死亡率或支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)病率。 Rolland 等［18］每周用超聲心動圖檢查早產(chǎn)兒PDA 的閉合情況，在不使用藥物或手術干預的情況下，73%的早產(chǎn)兒PDA 在出院前已自然閉合。 最近美國一組出生胎齡23 ～30 周的早產(chǎn)兒PDA 結扎率從2006 年的8.4%下降到2015 年的2.9%，手術年齡也從2006 年的8 日齡增加至2015 年的22 日齡［19］。 基于以上臨床試驗證據(jù)及高自然閉合率，預防性結扎術已不適用于早產(chǎn)兒PDA 的管理。

Cotton 等［20］招募25 例伴有癥狀性PDA 的極低出生體重兒（平均胎齡28 周），隨機分為外科手術結扎組或繼續(xù)藥物治療組，手術結扎組的患兒成功拔管的時間明顯早于繼續(xù)藥物治療組。 Levitsky 等［21］抽取31 例伴有癥狀性PDA 和呼吸窘迫綜合征的早產(chǎn)兒（平均胎齡31 周），隨機分為手術結扎組和藥物治療組，兩組治療結局相似，但是藥物治療組中有近50% 的患兒進行了挽救性動脈導管結扎術。 Weisz等［22］指出，對于持續(xù)存在hsPDA 的患兒進行手術結扎可降低早產(chǎn)兒死亡率，且不會增加慢性肺病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、神經(jīng)發(fā)育障礙的發(fā)生率。 Krishnappa 等［23］報道動脈導管直徑＞2.5 mm 和左心室擴張（Z 值＞2）是動脈導管結扎術后早期成功脫離機械通氣的預測因子。 由此可見，多數(shù)文獻對于持續(xù)存在的hsPDA 主張手術干預的治療策略。

Wickremasinghe 等［24］將PDA 治療的傳統(tǒng)模式（吲哚美辛治療失敗后立即進行手術結扎，無論PDA 是否具有血流動力學異常）與“選擇性結扎”的模式（吲哚美辛治療失敗后，當患兒出現(xiàn)以下情況，如數(shù)天內呼吸機參數(shù)要求升高、需使用正性肌力藥物，少尿／腎衰竭，喂養(yǎng)不耐受／體重不增長，則進行手術結扎）對比，發(fā)現(xiàn)兩組死亡率、支氣管肺發(fā)育不良和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的發(fā)生率相似，但“選擇性結扎”組患兒壞死性小腸結腸炎和神經(jīng)發(fā)育障礙的發(fā)病率降低。 近期Wang等［25］對10 年間接受動脈導管結扎術的新生兒進行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)手術時年齡超過28 d 與中重度支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)病率增加有關。 應選擇早期或晚期手術干預目前尚無定論，尋找早產(chǎn)兒PDA 的最佳手術干預時間點是當今研究的重點，目前也有大型隨機試驗研究正在進行中［26］。

三、動脈導管結扎術的新進展

有多項大規(guī)模回顧性隊列研究指出，與單純的藥物治療相比，行動脈導管結扎術的患兒發(fā)生新生兒不良結局及神經(jīng)發(fā)育障礙的幾率較高［1，16，27］。 Weisz 等［28］對754 例伴有PDA的超早產(chǎn)兒進行隊列研究，用多變量Logistic 回歸分析校正產(chǎn)前、圍產(chǎn)期和出生后的影響因素（包括機械通氣持續(xù)時間和強度、壞死性小腸結腸炎和敗血癥等疾病的發(fā)病率）后，再比較藥物治療組與結扎手術組的結局。 當僅校正產(chǎn)前和圍產(chǎn)期的影響因素（如胎齡、性別、多胎等）時，動脈導管結扎術與支氣管肺發(fā)育不良、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病和神經(jīng)發(fā)育障礙的發(fā)病率增加有關，這與既往研究結果相似，但經(jīng)進一步校正出生后影響因素（如敗血癥、嚴重腦室內出血、正性肌力藥的使用、平均氣道壓力、有創(chuàng)通氣時間、吲哚美辛的總劑量等）后，結扎術與任何新生兒不良結果均無關。 這說明先前報道的動脈導管結扎術與新生兒不良結局及神經(jīng)發(fā)育障礙之間的關聯(lián)，可能是由于隊列研究方案設計問題所造成的混淆，而不是動脈導管結扎術真正有害的因果效應。 該研究表明，對于早產(chǎn)兒PDA，臨床醫(yī)生不必因為擔心新生兒不良結局及神經(jīng)發(fā)育障礙而延遲或規(guī)避行結扎手術的治療策略。

早產(chǎn)兒PDA 的手術方式包括傳統(tǒng)經(jīng)左胸后外側肋間動脈導管結扎術、經(jīng)左前胸第二肋間小切口動脈導管結扎術以及近年來推崇的床旁動脈導管結扎術。 國內外有較多不同術式的臨床研究報道［30］。 傳統(tǒng)的后外側開胸手術方式可能會導致肺損傷和潛在的脊柱和胸壁畸形，手術操作過程中要注意肺組織和肋骨的保護。 近年來開展的左前胸小切口手術方式，切口更靠近PDA，只有左肺尖被輕輕牽開，損傷較?。?1］。 采用巡回手術小組模式在不同新生兒重癥監(jiān)護室進行床旁動脈導管結扎術安全有效，是目前國內外推崇的醫(yī)療模式［32］。 床旁動脈導管結扎術的主要優(yōu)點包括避免低體溫，延續(xù)術前高頻通氣的條件，降低氣管導管移位和意外拔管的風險。 Lee 等［33］指出，與手術室相比，監(jiān)護室床旁施行動脈導管結扎術不會增加手術部位的感染率和術后死亡率。

四、新興的經(jīng)導管封堵術

由于缺乏合適的裝置設備，經(jīng)導管封堵術在新生兒中的應用受到限制，特別是低體重低胎齡的早產(chǎn)兒。 隨著技術的進步，目前國內外一些醫(yī)療中心已陸續(xù)發(fā)表了一些成功的案例［34-35］。 經(jīng)導管封堵術的優(yōu)點是避免了開放性動脈導管結扎術的相關并發(fā)癥，缺點是全身肝素化引起凝血功能障礙、動脈血栓形成、X 射線和造影劑存在風險、封堵器栓塞或伸入左肺動脈引起狹窄或閉塞，以及由于右心室壁穿孔而導致的嚴重心包壓塞等［36-37］。 近期Wei 等［38］對401 例極低出生體重兒分別行導管和外科干預，發(fā)現(xiàn)經(jīng)導管封堵組顯示出干預后呼吸軌跡早期改善的趨勢，但兩組之間差異無統(tǒng)計學意義。 總體而言，經(jīng)導管封堵術治療早產(chǎn)兒PDA 是一種可行的替代方法，但需要為早產(chǎn)兒低體重兒設計生產(chǎn)更合適的微型封堵器及相應的輸送裝置，并且需要與動脈導管結扎術進行大型的隨機臨床試驗對比來進一步驗證。

五、小結與展望

關于早產(chǎn)兒PDA 的管理仍然是新生兒醫(yī)學中激烈爭論的話題，80%的心臟病專家認為，關閉PDA 對早產(chǎn)兒臨床結果有積極影響，但只有54%的新生兒專家同意這一觀點［39］。目前仍未能對hsPDA 的定義及其最佳治療時機達成共識。隨著新生兒重癥監(jiān)護技術的發(fā)展，外科動脈導管結扎術的應用范疇似乎在縮小，近年來幾乎主要是在EPI 人群內考慮的治療方式。 絕大多數(shù)研究報道不推薦預防性結扎，對于持續(xù)存在的hsPDA 主張手術結扎，最佳的手術干預時間點是當今研究的重點。 在早產(chǎn)兒中應用經(jīng)導管封堵術來治療PDA 是令人振奮的，但其仍處于起步階段，需要與外科手術進行大型隨機臨床試驗來對比驗證。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明 文獻檢索為施旭聰、翁建彬，論文撰寫為施旭聰、翁建彬，論文討論分析為施旭聰、李建華