早產(chǎn)兒廣泛壞死型壞死性小腸結(jié)腸炎的臨床特點及相關(guān)因素分析

蘇朋俊 張志波

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院新生兒外科，沈陽 110004

壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是早產(chǎn)兒及低出生體重兒常見的腸道炎癥性疾病，發(fā)病率和死亡率都較高。 盡管近年來對其病理生理學(xué)和發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了深入研究，但NEC 的總病死率仍達(dá)25%～40%［1-3］。 輕度NEC 通常只需要藥物治療，而一些病情發(fā)展到腸穿孔和敗血癥的NEC 則需要積極手術(shù)干預(yù)。 目前影響該病嚴(yán)重程度的相關(guān)因素以及NEC 的自然過程尚不明確，約10%的患兒在剖腹手術(shù)中已發(fā)生小腸全腸壞死，伴或不伴結(jié)腸壞死，這種情況被稱為廣泛壞死型NEC（NEC-totalis，NEC-T）［4-6］。 由于廣泛腸管壞死、嚴(yán)重感染和多系統(tǒng)器官功能衰竭的發(fā)生，NEC-T 患兒病死率幾乎達(dá)100%。 鑒于NEC-T 有極高的病死率，能夠盡早識別這一類型的NEC 至關(guān)重要。 但是，目前很少有臨床或生化指標(biāo)能夠可靠預(yù)測或確診NEC-T。 現(xiàn)將中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院新生兒科自2011 年1 月至2020 年12 月收治的早產(chǎn)兒NEC-T 患兒臨床資料進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)NEC-T患兒的臨床特點，分析NEC-T 的相關(guān)因素，為NECT 的早期干預(yù)提供參考依據(jù)。

材料與方法

一、臨床資料

回顧性分析2011 年1 月至2020 年12 月本院新生兒科收治的686 例壞死性小腸結(jié)腸炎早產(chǎn)兒（胎齡＜37 周）臨床資料。 NEC 病例入圍條件：達(dá)到修正Bell-NEC 診斷分級Ⅱ期、Ⅲ期標(biāo)準(zhǔn)［7］。 患兒一經(jīng)確診，立即給予禁食、胃腸減壓、抗感染等綜合治療，如出現(xiàn)大量腹腔游離氣體、彌漫性腹膜炎癥狀、難治性代謝性酸中毒，則予急診手術(shù)。 NEC-T組（n ＝42）為經(jīng)手術(shù)證實，術(shù)中發(fā)現(xiàn)涉及整個小腸的壞死改變，伴或不伴結(jié)腸壞死NEC 患兒；NECnonT 組（n ＝644）為術(shù)中證實無全小腸壞死（NECnonT 手術(shù)組，n ＝362）和經(jīng)內(nèi)科保守治療成功而未手術(shù)的NEC 患兒（NEC-nonT 非手術(shù)組）。 本研究經(jīng)中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：2017PS085K）。

二、研究方法

比較NEC-T 組與NEC-nonT 組患兒性別比例、胎齡、出生體重、窒息發(fā)生率、發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、發(fā)病后有無休克、Bell 分期、發(fā)病至手術(shù)的時間間隔、手術(shù)比例、死亡例數(shù)等情況。 總結(jié)所有手術(shù)患兒發(fā)病7 d 內(nèi)腹部體征（可觸及的腹部包塊、腹壁紅斑、低血壓）、化驗室檢查情況（敗血癥、低鈉血癥、代謝性酸中毒、血小板減少癥、桿狀核粒細(xì)胞增多癥、中性粒細(xì)胞減少癥）以及影像學(xué)檢查情況（氣腹、固定腸袢、嚴(yán)重腸壁下積氣、門靜脈積氣、腹腔積液），分析發(fā)生全腸壞死的相關(guān)因素。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。 計數(shù)資料采用χ2檢驗，非正態(tài)分布的計量資料采用秩和檢驗，正態(tài)分布的計量資料釆用t 檢驗，對NEC-T 組和NEC-nonT 手術(shù)組患兒的資料進(jìn)行單因素分析，去除無意義相關(guān)因素后，對有意義的相關(guān)因素進(jìn)一步用多因素Logistic 回歸分析。 建立預(yù)測NEC-T 的臨床評分，評價用全腸壞死相關(guān)因素預(yù)測NEC-T 的靈敏度、特異度。 P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、 NEC-T 組與NEC-nonT 組一般情況比較

NEC-T 組早產(chǎn)兒42 例，占同期NEC 收治總?cè)藬?shù)的6.1%（42／686）。 與NEC-nonT 組（n ＝644）早產(chǎn)兒相比，NEC-T 組早產(chǎn)兒出生體質(zhì)量較低［（1 501±740）g 比（1 709 ± 1 102）g，t ＝ - 15. 07，P ＜0.001］，窒息發(fā)生率較高［76.2%（32／42）比25%（161／644），χ2＝70.387，P ＜0.001］，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。 兩組男女比例［（25 ∶17）比（342 ∶302）］以及胎齡［（31.2 ±4.2）周比（32.6 ±3.9）周］比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。

二、NEC-T 組與NEC-nonT 組臨床特點比較

本研究中NEC-T 組病死率為100%。 與NECnonT 組比較，NEC-T 組患兒發(fā)病年齡?。郏?. 8 ±7.6）d 比（14.6 ±13.4）d，t ＝-6.03，P ＜0.05］，發(fā)病至手術(shù)間隔時間短［（6. 6 ±6. 5）d 比（30. 4 ±24.4）d，t ＝-15.03，P ＜0.001］，Bell Ⅲ期病例所占比率高（χ2＝106.138，P ＜0.001），發(fā)病后休克的發(fā)生率高（χ2＝25.9，P ＜0.001），死亡率高（χ2＝412，P ＜0.001），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。 詳見表1。

表1 NEC-T 組與NEC-nonT 組早產(chǎn)兒臨床特點Table 1 Clinical features of pre-term infants in NEC-T and NEC-nonT groups

三、NEC-T 組全腸壞死相關(guān)因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，與NEC-nonT 手術(shù)組比較，NEC-T 組急性期嚴(yán)重腸壁下積氣（52. 4% 比21.0%，χ2＝12.173，P ＜0.001）、低血壓（69.0%比40.3%，χ2＝25.473，P ＜0.001）、氣腹（66.7 %比40.3%，χ2＝4.904，P ＝0.0276）、低鈉血癥（85.7%比51.4%，χ2＝10.876，P ＜0.001）、腹壁紅斑（χ2＝96.701，P ＜0.001）及血小板減少（χ2＝105.59，P ＜0.001）的發(fā)生率均明顯高于NEC-nonT 手術(shù)組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。 但NEC-T 組較NEC-nonT 手術(shù)組在可觸及腹部包塊（7.1%比15.5%）、固定腸袢（26. 2% 比34. 2%）、門 靜 脈 積 氣（38. 1% 比65.7%）、腹腔積液（16.7%比24.3%）、敗血癥或菌血癥（47.6%比48.6%）、代謝性酸中毒（14.3%比10.8%）、桿狀核粒細(xì)胞增多（7.1%比15.5%）及中性粒細(xì)胞減少（47.6%比48.6%）等臨床特征上比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。 詳見表2。

表2 NEC-T 組與NEC-nonT 手術(shù)組全腸壞死相關(guān)因素分析［例（%）］Table 2 The relevant factors of total intestinal necrosis of NEC-T and NEC-nonT groups［n（%）］

對單因素分析提示有統(tǒng)計學(xué)意義的相關(guān)因素進(jìn)行非條件Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，腹壁紅斑、嚴(yán)重腸壁下積氣、低鈉血癥和血小板減少是NEC-T的獨立相關(guān)因素（P ＜0.05）。 詳見表3。

表3 NEC-T 相關(guān)因素的Logistic 回歸分析Table 3 Logistic regression analysis of the relevant factors of NEC-T

基于上述4 個獨立相關(guān)因素建立手術(shù)患兒NEC-T 評分系統(tǒng)。 根據(jù)各相關(guān)因素預(yù)測能力分別賦分1 分或2 分，其中腹壁紅斑（OR ＝41，P ＜0.001）、低血小板計數(shù)（OR ＝46.2，P ＜0.001）是與NEC-T 關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)的獨立預(yù)測因子，故賦分2 分；嚴(yán)重腸壁下積氣（OR ＝18.4，P ＝0.018）、低鈉血癥（OR＝19.2，P ＝0.023）賦分1 分；無上述表現(xiàn)者記錄為0分。 NEC-T 評分區(qū)間為0 ～6 分，達(dá)到3 分時，提示對NEC-T 的預(yù)測敏感性為92%、特異性為68%；評分達(dá)到5 分時，提示對NEC-T 的預(yù)測敏感性為54%，特異性為98%。

討 論

NEC-T 是最嚴(yán)重的NEC，被定義為整個小腸的壞死改變。 NEC-T 患兒預(yù)后不佳，治療選擇有限。關(guān)于其臨床特點及相關(guān)因素至今缺乏系統(tǒng)的研究分析。本研究中NEC-T早產(chǎn)兒占同時期NEC總?cè)藬?shù)的6.1%，與文獻(xiàn)報道相符［7］。 NEC-T 早產(chǎn)兒較NEC-nonT 患兒出生體質(zhì)量較低，且具有較高的窒息發(fā)生率。 嬰幼兒在窒息后出現(xiàn)潛水反射，循環(huán)血液選擇性供給心肺、腦、腎臟，并放棄“非重要”臟器（如腸道），被認(rèn)為是導(dǎo)致嬰幼兒小腸缺血性壞死損傷的最主要機(jī)制，特別是對免疫系統(tǒng)尚不健全的早產(chǎn)兒和低體質(zhì)量兒，相應(yīng)的炎癥介質(zhì)、細(xì)胞等可能通過對腸壁屏障功能產(chǎn)生損害，并加劇全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致廣泛性腸道缺血壞死［8-9］。 與NEC-nonT早產(chǎn)兒相比，NEC-T 早產(chǎn)兒手術(shù)年齡較小，說明其發(fā)病年齡早，發(fā)病至手術(shù)的時間間隔更短，提示NEC-T 早產(chǎn)兒病情進(jìn)展迅速，可在極短時間內(nèi)進(jìn)展至NECⅡ、Ⅲ期，需要在極短的時間內(nèi)手術(shù)干預(yù)。

對內(nèi)科治療無效的NEC 患兒進(jìn)行及時手術(shù)干預(yù)是降低病死率的關(guān)鍵。 NEC 腸管壞死時可導(dǎo)致腸穿孔出現(xiàn)氣腹癥，是急診手術(shù)的絕對指征［10］。Bell 分期可以說明病變的嚴(yán)重程度并指導(dǎo)進(jìn)一步診治，分為Ⅰ期（疑似NEC）［7］、Ⅱ期（確診NEC）和Ⅲ期（進(jìn)展NEC）。 Ⅰ期和Ⅱ期NEC 患兒很少需要急診手術(shù)干預(yù)，直到病情進(jìn)展到Ⅲ期。 然而，并不是所有的Ⅲ期NEC 都需要手術(shù)干預(yù)，且何時手術(shù)目前仍無統(tǒng)一意見。 有報道Bell 分期為Ⅱ期和Ⅲ期的NEC 患兒手術(shù)干預(yù)率高達(dá)83%［11］。 Tepas 等［12］提出以“血培養(yǎng)陽性、低血壓、酸中毒、血小板減少癥、低鈉血癥、桿狀核粒細(xì)胞增多癥及中性粒細(xì)胞降低癥”這七種主要代謝障礙進(jìn)行評分并作為NEC 的手術(shù)指征。 Kosloske［13］對147 例Ⅱ期和Ⅲ期NEC 患兒進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果顯示氣腹、門靜脈氣體、腹腔穿刺為血性或糞樣物的特異性均為100%，發(fā)生率均超過10%，連續(xù)X 線檢查存在固定腸袢、體格檢查捫及腹部腫塊、腹壁紅斑的特異性為100%，發(fā)生率均低于10%。 近年來又有許多指標(biāo)被相繼提出，如腹腔積液、C-反應(yīng)蛋白等［10，14］。

NEC-T 是NEC 最嚴(yán)重的形式，一旦發(fā)生，死亡率可達(dá)100%。 在本研究中，NEC 發(fā)病時腹壁紅斑、嚴(yán)重腸壁下積氣、低鈉血癥、血小板減少癥均與NEC-T 的患病風(fēng)險呈正相關(guān)。 以前的研究也試圖確定識別NEC-T 的高危因素，但尚無研究進(jìn)行全面的綜合分析或按照目前的思路建立評分系統(tǒng)。 Moss等通過分析NEC 診斷前7 d 內(nèi)患兒相關(guān)臨床信息，試圖確定有助于預(yù)測無癥狀新生兒NEC-T 的危險因素；該研究在獲得患兒數(shù)據(jù)的時間上與我們的研究有顯著差異。 本研究所獲數(shù)據(jù)均來自有癥狀的NEC 患兒，沒有納入發(fā)病前數(shù)據(jù)，因此，本研究結(jié)果可能可以更為準(zhǔn)確地反映NEC 患兒腸管壞死的程度。 基于通過Logistic 回歸分析識別的因素，我們建立了一個評分系統(tǒng)來幫助區(qū)分手術(shù)患兒中的NEC-T和NEC-nonT。 結(jié)果顯示，可以用常見的實驗室檢查和臨床特征來預(yù)測NEC-T 的發(fā)生，該評分系統(tǒng)對診斷和預(yù)后的預(yù)測具有高度準(zhǔn)確性。 其局限性在于本研究為單一機(jī)構(gòu)的回顧性研究，還需要在前瞻性研究和數(shù)據(jù)集中的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中測試其有效性。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 文獻(xiàn)檢索為蘇朋俊，論文調(diào)查設(shè)計為張志波，數(shù)據(jù)收集與分析蘇朋俊，論文結(jié)果撰寫為蘇朋俊，論文討論分析為蘇朋俊、張志波