抑郁癥相關發(fā)病機制研究進展

尹一淑，劉軍蓮，王佳平，朱元兵，李勇枝，盧衛(wèi)紅

(1.哈爾濱工業(yè)大學化工與化學學院，哈爾濱 150000； 2.極端環(huán)境營養(yǎng)分子合成轉(zhuǎn)化與分離技術國家地方 聯(lián)合實驗室，哈爾濱 150000； 3.中國航天員科研訓練中心，北京 100089)

抑郁癥是一種常見的慢性嚴重性精神疾病，主要特征為持續(xù)性的心境低落、睡眠障礙、食欲紊亂、社交恐懼等。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全世界有超過3億抑郁癥患者，且全球每年有近80萬人因抑郁癥自殺身亡[1]。抑郁癥占全球非致命性疾病總負擔的10%，并在全球范圍內(nèi)造成的殘疾損失年數(shù)超過其他疾病[2]。因此，抑郁癥給人類的身體健康和財產(chǎn)均造成極大損失。針對抑郁癥開展了大量深入研究，但仍然無法找到其確切的發(fā)病機制。抑郁癥并非簡單的功能性精神障礙，而是一種涉及遺傳、心理、生物化學和社會環(huán)境等因素的疾病[3-4]，基于此也形成了從不同角度闡述抑郁癥病機的假說，如單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說(認為抑郁癥與5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)缺失有關)、神經(jīng)可塑性假說(主張神經(jīng)可塑性失調(diào)最終引發(fā)抑郁癥)等。各假說切入點不同，致病機制也不盡相同，但都為闡述抑郁癥病機提供了可能性?，F(xiàn)就現(xiàn)有的主流抑郁癥發(fā)病機制假說、產(chǎn)生原因及具體機制進行簡單闡述，以期為早期識別、預防以及開發(fā)新的治療方法提供參考。

1 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體假說

1.1單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)是一類主要在大腦和腎上腺分泌的神經(jīng)遞質(zhì)，包括5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺等，它們在大腦發(fā)育、情緒調(diào)節(jié)、應激反應等方面發(fā)揮核心作用。20世紀50年代，研究人員發(fā)現(xiàn)使用降壓藥利血平會導致少部分患者發(fā)生重度抑郁，而肺結(jié)核的治療藥物異煙肼能夠明顯改善抑郁情緒，其原因可能是利血平會耗竭腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，而異煙肼是單胺氧化酶抑制劑，能夠提升5-羥色胺和去甲腎上腺素的系統(tǒng)功能[5]?；诖耍?965年Coppen等[6]提出，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-羥色胺含量減少會導致抑郁癥的發(fā)生；隨后，Schildkraut等[7]首次提出單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說，假說認為大腦中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平的下降會導致抑郁癥發(fā)生。目前大部分抗抑郁藥包括單胺類氧化酶抑制劑、三環(huán)類及選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等均是據(jù)此假說衍生而成[8]。但這一假說具有很大的局限性，如無法解釋為什么患者服藥數(shù)分鐘后即可升高腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的水平，而抗抑郁效果卻要在幾周之后才能顯現(xiàn)，且此類抗抑郁藥只對60%～70%的患者有效[9]。

1.2單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體假說 抑郁癥的發(fā)病機制遠比單胺類假說更加復雜。研究發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺受體在海馬中的表達下降以及去甲腎上腺素能神經(jīng)元突觸前β2受體下調(diào)均與抑郁癥的發(fā)生密切相關[10]。據(jù)此有學者提出受體假說，即單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體(5-羥色胺受體、去甲腎上腺素受體等)的數(shù)量和敏感性改變會使神經(jīng)傳遞功能受到影響，從而引發(fā)抑郁癥[10]。由于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說是最先被提出的，且是目前大部分抗抑郁藥的理論依據(jù)，因此該假說依舊占據(jù)重要地位。

2 下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失常假說

下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸是由下丘腦、垂體、腎上腺及下游相應靶器官構成，是人體神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡的調(diào)節(jié)樞紐，具有維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要作用[11]。當人體受到外界壓力(如工作競爭、升學壓力、親人離世)時，作為應激反應主要調(diào)控系統(tǒng)的HPA軸就會被激活，其中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素和糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GCs)的分泌增加[12]，過量的GCs受到刺激后會發(fā)出負反饋指令，抑制HPA軸的活性，從而維持機體激素水平穩(wěn)態(tài)。若機體長期受到持續(xù)性應激，GCs會始終處于較高水平，導致GCs受體脫敏，進一步刺激HPA軸，最終導致GCs與其受體間的負反饋調(diào)節(jié)出現(xiàn)障礙，HPA軸功能持續(xù)亢進，形成惡性循環(huán)，最終引發(fā)抑郁癥[13]。另外，若人體內(nèi)5-羥色胺、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)分泌減少，HPA軸功能也將下降，導致抑郁、暴力沖動等癥狀出現(xiàn)[11]。因此，HPA軸功能亢進不僅是抑郁癥患者的突出特征，也是抑郁癥發(fā)病進展的關鍵因素之一[14]。

3 神經(jīng)可塑性與神經(jīng)營養(yǎng)因子假說

3.1神經(jīng)可塑性假說 神經(jīng)可塑性假說的提出是抑郁癥病因?qū)W研究中最具突破性的進展之一，該假說認為神經(jīng)可塑性失調(diào)與抑郁癥有著必然的聯(lián)系，主要通過改變海馬結(jié)構、神經(jīng)元再生減少或凋亡增加、信號轉(zhuǎn)導通路障礙以及突觸可塑性受損等導致抑郁癥的發(fā)生[15]。大量研究證實，抑郁癥患者大腦海馬體積較正常人明顯縮小[16]，且萎縮程度與抑郁癥持續(xù)時間及嚴重程度成正比[17]，而接受抗抑郁治療患者的海馬萎縮程度明顯改善[18]。其中，海馬體積縮小可能由海馬神經(jīng)元過度凋亡、再生困難以及突觸可塑性降低造成[19]。另外，當HPA軸處于亢進狀態(tài)時，高水平的GCs也會對海馬組織造成損傷，引發(fā)海馬神經(jīng)元錐體細胞發(fā)生退行性改變，導致海馬體積縮小，突觸可塑性降低[20]。突觸可塑性降低可能最終導致神經(jīng)環(huán)路受損，從而引發(fā)抑郁癥，同時可能導致意識及認知功能障礙[21]，推測這可能是抑郁癥患者常出現(xiàn)記憶障礙的原因之一。因此，神經(jīng)可塑性的失調(diào)被認為是抑郁癥發(fā)生的關鍵環(huán)節(jié)。

3.2神經(jīng)營養(yǎng)因子假說 與神經(jīng)可塑性假說密不可分的神經(jīng)營養(yǎng)因子假說認為，神經(jīng)營養(yǎng)因子特別是腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表達和功能下調(diào)易導致情緒抑郁，從而引發(fā)抑郁癥[22]。BDNF是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，在神經(jīng)元生長與存活過程中必不可少[23]。研究發(fā)現(xiàn)，自殺的抑郁癥患者大腦海馬內(nèi)BDNF水平較正常水平顯著下降，而接受過抗抑郁治療的自殺患者腦區(qū)內(nèi)BDNF的表達量顯著高于未接受過治療者[24]。Duman和Monteggia[25]的研究也證實，抑郁癥會導致海馬、前額葉以及杏仁核等腦邊緣區(qū)的神經(jīng)元萎縮和丟失，并引起B(yǎng)DNF表達下降；而使用抗抑郁藥物會促進成年海馬神經(jīng)發(fā)生以及BDNF表達增加。以上研究提示，BDNF可能通過調(diào)控神經(jīng)元的生長、分化、損傷、凋亡以及調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡發(fā)揮抗抑郁作用。因此，BDNF也是目前研究抑郁癥病機的重要靶點之一。

4 細胞分子機制假說

神經(jīng)元與抑郁癥的發(fā)病和治療密切相關，因此越來越多的研究將焦點聚集在神經(jīng)元級聯(lián)信號通路上。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者在神經(jīng)元信號轉(zhuǎn)導分子水平存在異常，提示信號轉(zhuǎn)導過程可能在抑郁癥發(fā)病過程中扮演重要角色[26]。

4.1磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路 磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路是介導多種生長因子促存活的重要通路，是治療抑郁癥的重要級聯(lián)通路，其上下游的關鍵靶標BDNF、糖原合成酶激酶-3β以及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白均與抑郁癥密切相關[27]。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路可能通過促進上游BDNF釋放、抑制海馬神經(jīng)元凋亡等影響抑郁癥發(fā)病[27]。

4.2胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路 胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路是神經(jīng)細胞生長、增殖、分化和存活的關鍵調(diào)節(jié)通路，并在學習、記憶等方面發(fā)揮作用[28]。研究表明，胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路可能通過抗神經(jīng)元凋亡、促進BDNF釋放以及增強突觸可塑性延緩抑郁癥發(fā)展[29]。

信號通路之間關系錯綜復雜，但目前關于這方面的深入研究較少，根據(jù)以往研究推測，細胞分子機制假說與神經(jīng)可塑性假說密切相關且互相影響。

5 炎癥與細胞因子假說

炎癥假說最早由Maes等[30]提出。該學者發(fā)現(xiàn)，重癥抑郁癥患者的機體大多處于炎癥狀態(tài)，因此推測抑郁癥的發(fā)病可能與機體的炎癥狀態(tài)有關[30]。炎癥假說認為，當機體處于炎癥狀態(tài)時，促炎性細胞因子(如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β)分泌增加，而抗炎性細胞因子水平降低，導致免疫系統(tǒng)被過度激活，進而引起神經(jīng)內(nèi)分泌以及免疫系統(tǒng)功能紊亂，炎癥出現(xiàn)，最終引發(fā)抑郁癥[10]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者常伴有免疫系統(tǒng)失常，外周細胞免疫功能受損等癥狀[31]，且體內(nèi)白細胞介素-1、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等促炎性細胞因子水平較正常人明顯升高[32]。促炎性細胞因子在抑郁癥的發(fā)病中具有重要作用，現(xiàn)已證實促炎性細胞因子主要通過影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、HPA軸以及減少BDNF而引發(fā)抑郁癥[33]。目前，促炎性細胞因子水平的升高亦成為判斷抑郁癥發(fā)病的標志物之一[34]。通過抗炎途徑尋找抑郁癥的生物標志物與治療靶點也成為一種新的研究策略[35]。綜上所述，抑郁癥不單與神經(jīng)系統(tǒng)相關，也與免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)密切相關，抑郁癥可能是多系統(tǒng)、多因素共同作用的結(jié)果。

6 興奮性氨基酸假說

興奮性氨基酸系統(tǒng)可能參與了抑郁癥的發(fā)病進程，尤其是代謝型谷氨酸受體系統(tǒng)與γ-氨基丁酸受體系統(tǒng)[36]。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的興奮性氨基酸，也是海馬中重要的神經(jīng)遞質(zhì)[37]。研究顯示，抑郁癥患者血漿中代謝型谷氨酸水平顯著升高，腦脊液中代謝型谷氨酸水平也明顯升高[38]。致病機制可能是代謝型谷氨酸水平過高激活了位于神經(jīng)元細胞膜上的N-甲基-D-天冬氨酸受體，從而導致鈣離子通道開放，大量鈣離子內(nèi)流，細胞內(nèi)鈣超載，造成神經(jīng)元變性甚至死亡[39]。γ-氨基丁酸是神經(jīng)組織中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，研究表明，γ-氨基丁酸功能改變對潛在的抑制性精神疾病(包括重度抑郁癥等)起主導作用[40]，且抑郁癥患者的腦脊液和血漿γ-氨基丁酸水平均下降[41]。提示興奮性氨基酸系統(tǒng)在抑郁癥病程中扮演重要角色，且可能與興奮性神經(jīng)遞質(zhì)與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)間的平衡有關。

7 腸道菌群失調(diào)假說

腸道菌群是寄生在人體腸道內(nèi)全部微生物的總稱，它們與人體互利共生，對維持機體健康至關重要。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群變化可能導致抑郁癥的發(fā)生[42]，如抑郁癥患者腸道菌群與健康人群的腸道菌群存在顯著差異，抑郁癥患者腸道菌群的多樣性和豐度均有明顯下降[43]。此外，將抑郁癥患者的糞便菌群與健康人群的糞便菌群分別移植給無菌小鼠發(fā)現(xiàn)，移植抑郁癥患者糞便菌群的無菌小鼠表現(xiàn)出明顯的抑郁癥狀，而移植健康人群糞便菌群的無菌小鼠并未發(fā)生明顯變化[43]。以上研究提示，腸道菌群失調(diào)與抑郁癥發(fā)病存在一定的相關性，且腸道菌群可能通過“腸-腦軸”與中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行復雜的雙向調(diào)節(jié)。腸道菌群引發(fā)抑郁癥的機制可能與介導炎癥發(fā)生、激活HPA軸以及調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)有關，其中腸道菌群失調(diào)將引起機體免疫功能失調(diào)，進而導致炎癥反應、HPA軸亢進以及5-羥色胺水平下降。然而究竟是抑郁癥的發(fā)生引起腸道菌群變化還是腸道菌群變化導致抑郁癥的發(fā)生尚無定論，還需進一步探究。

8 社會環(huán)境與遺傳因素

目前，環(huán)境因素與遺傳因素是公認的抑郁癥兩大病因。當人處于負面的社會環(huán)境(工作升學壓力大、家庭矛盾、環(huán)境惡劣等)時，心理會產(chǎn)生一定程度的應激反應。長期處于此類應激環(huán)境中會大大提高抑郁癥的患病風險。另外研究表明，在發(fā)育過程中受到創(chuàng)傷性事件也會增加成年后精神類疾病的患病風險，尤其是在幼年或青少年時期遭受負面壓力事件會顯著增加抑郁癥的患病風險，如父母離開(死亡或離婚等)或母愛缺失均與成年期重癥抑郁癥的發(fā)生緊密相關[44]。遺傳流行病學研究顯示，抑郁癥具有較為顯著的遺傳效應，遺傳率為31%～42%[45]。據(jù)統(tǒng)計，抑郁癥親屬的抑郁癥患病率高于正常人群，且血緣關系越近，發(fā)病率越高[46]。遺傳方式可能是單基因常染色體顯性遺傳，也可能是多基因共同作用的結(jié)果[47]。有研究發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因、多巴胺受體基因、BDNF基因等的表達失調(diào)與抑郁癥密切相關[48]?，F(xiàn)代醫(yī)學則認為，抑郁癥的發(fā)病是由于遺傳易感性與環(huán)境刺激的交互作用以及其他諸多因素的相互影響、相互促進[49]。

9 結(jié) 語

抑郁癥的發(fā)病機制錯綜復雜，病因至今尚無定論。雖然研究界已經(jīng)從不同的角度闡述了抑郁癥的可能發(fā)病機制，但即使是最經(jīng)典的“單胺假說”也無法解釋全部的抑郁癥發(fā)病原因。隨著研究的深入，人們已經(jīng)認識到抑郁癥是由遺傳環(huán)境、神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫炎癥、腸道菌群等因素構成的巨大網(wǎng)絡共同作用的結(jié)果，然而每種致病因素在發(fā)病過程中所占據(jù)的地位及機制亟待進一步闡明。目前可以明確的是，抑郁狀態(tài)下大腦的特定腦區(qū)(如海馬)會發(fā)生結(jié)構改變，近年的研究也開始向神經(jīng)可塑性方向深入。神經(jīng)可塑性又與神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF的表達、GCs的水平以及炎癥反應相關聯(lián)。因此，探究抑郁癥病因一定要具有整體觀，了解這些因素的綜合作用也許能夠為抑郁癥的病因探索提供新思路。