小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用與神經(jīng)退行性疾病的研究進(jìn)展

吳駿慧，雷方，黨亞龍

(1.河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，河南 洛陽(yáng) 471003； 2.河南科技大學(xué)，河南 洛陽(yáng) 471000；3.河南科技大學(xué)附屬三門峽市中心醫(yī)院 三門峽市眼科醫(yī)院眼科，河南 三門峽 472000)

吞噬作用通常指細(xì)胞將細(xì)胞內(nèi)直徑>0.5 μm的顆粒物的內(nèi)化過(guò)程[1]。吞噬是一種由吞噬細(xì)胞識(shí)別、吞噬和消化目標(biāo)物質(zhì)而引起其死亡的形式。吞噬細(xì)胞吞噬的物質(zhì)主要包括：①暴露“吞噬”信號(hào)的物質(zhì)；②失去“不吞噬”信號(hào)的物質(zhì)；③結(jié)合調(diào)理素的信號(hào)分子[2]。吞噬作用是一個(gè)需要數(shù)百種蛋白質(zhì)和數(shù)十個(gè)蛋白質(zhì)家族相互協(xié)調(diào)作用的高度復(fù)雜的過(guò)程。原則上，吞噬作用可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)中神經(jīng)元、軸突等死亡的原因，而不是后果。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦的主要吞噬細(xì)胞，其吞噬作用是維持大腦穩(wěn)態(tài)和清除神經(jīng)細(xì)胞潛在毒性因子及吞噬細(xì)菌、聚集的蛋白質(zhì)和細(xì)胞碎片的重要過(guò)程[3]。但有研究顯示，CNS中存在由活細(xì)胞暴露“吞噬”信號(hào)和(或)失去“不吞噬”信號(hào)而被小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬的現(xiàn)象[4-5]。在生理?xiàng)l件下，小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬CNS的組織碎片和代謝物，維持CNS內(nèi)穩(wěn)態(tài)；在病理狀態(tài)下，異?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞可吞噬應(yīng)激狀態(tài)下有活性的神經(jīng)元，即發(fā)生吞噬性凋亡[5]。但目前的體內(nèi)研究尚無(wú)法區(qū)分有活性的神經(jīng)元、凋亡狀態(tài)的神經(jīng)元、應(yīng)激但有活性的神經(jīng)元和死亡的神經(jīng)元的吞噬作用。因此，小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用可能通過(guò)清除細(xì)菌、細(xì)胞碎片和蛋白質(zhì)聚集體而對(duì)CNS內(nèi)穩(wěn)態(tài)有益，但其吞噬作用異常會(huì)清除活的突觸和活的神經(jīng)元，從而誘發(fā)或加重神經(jīng)退行性疾病?，F(xiàn)就小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用與神經(jīng)退行性疾病的研究進(jìn)展予以綜述。

1 小膠質(zhì)細(xì)胞及其吞噬作用機(jī)制

小膠質(zhì)細(xì)胞是CNS的主要吞噬細(xì)胞，起源于卵黃囊中的原始巨噬細(xì)胞，應(yīng)激后會(huì)產(chǎn)生不同的表型，從而發(fā)揮促炎、抗炎和吞噬作用[5-6]。小膠質(zhì)細(xì)胞可通過(guò)響應(yīng)腦部微環(huán)境的變化影響神經(jīng)發(fā)育，如吞噬凋亡細(xì)胞、修剪突觸以及調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生、突觸可塑性和髓鞘形成，并提供CNS的關(guān)鍵功能[7]。在CNS的炎癥早期，小膠質(zhì)細(xì)胞活化可抑制炎癥擴(kuò)散并吞噬病原體、聚集的蛋白質(zhì)及死亡的神經(jīng)元，維持CNS內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，延緩其發(fā)展進(jìn)程[3，8-9]，但吞噬不足或過(guò)度吞噬可能影響神經(jīng)發(fā)育，加速衰老以及阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)、多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)等疾病的病理進(jìn)程[10]。因此，將小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用作為神經(jīng)退行性疾病的一種新型治療策略具有廣闊的應(yīng)用前景。

小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用的活性依賴于細(xì)胞表面和下游信號(hào)通路特異性表達(dá)的受體，這些不同類型的受體有助于肌動(dòng)蛋白的重組、有害微粒的吞噬以及其他功能的啟動(dòng)[11]。有研究者將小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用描述為吞噬受體胞外結(jié)構(gòu)域通過(guò)“識(shí)別吞噬”信號(hào)連接到靶上的“吞噬”信號(hào)，并通過(guò)激酶誘導(dǎo)受體磷酸化招募蛋白質(zhì)，從而啟動(dòng)一系列細(xì)胞骨架和膜重塑事件，使吞噬細(xì)胞能夠攝取目標(biāo)物質(zhì)并消化其內(nèi)化物質(zhì)，然后磷酸酶去磷酸化吞噬受體，使受體回到其未磷酸化的靜止?fàn)顟B(tài)[12]。吞噬作用中小膠質(zhì)細(xì)胞與目標(biāo)物質(zhì)通過(guò)信號(hào)進(jìn)行傳導(dǎo)，而功能失調(diào)的信號(hào)傳導(dǎo)可導(dǎo)致病理?xiàng)l件下的吞噬不足或過(guò)度吞噬[10，13-14]。因此，“識(shí)別吞噬”信號(hào)、“吞噬”信號(hào)、“不吞噬”信號(hào)以及調(diào)理素對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用及調(diào)節(jié)均具有重要意義。

1.1“識(shí)別吞噬”信號(hào) “識(shí)別吞噬”信號(hào)主要包括溶血磷脂酰膽堿、鞘氨醇1磷酸、Fractalkine以及核苷酸等[12，14-16]。目前的研究顯示，只有Fractalkine和核苷酸可以在小膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)揮作用[15-16]。

Fractalkine是一種由CNS神經(jīng)元表達(dá)的跨膜趨化因子，可通過(guò)CX3C趨化因子受體1[chemokine (CX3C motif) receptor 1，CX3CR1]發(fā)出“識(shí)別吞噬”信號(hào)吸引小膠質(zhì)細(xì)胞[15]。CX3C配體1(CX3C ligand 1，CX3CL1)-CX3CR1通路作為免疫檢查點(diǎn)[17]，可通過(guò)敲除小膠質(zhì)細(xì)胞中的CX3CR1阻止小膠質(zhì)細(xì)胞向受損神經(jīng)元快速移動(dòng)，從而導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度吞噬減弱[18-19]。在體外，CX3CL1可促進(jìn)神經(jīng)元存活并抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用，但CX3CL1/CX3CR1在完整CNS中的作用目前尚不清楚。而核苷酸可通過(guò)激活嘌呤能P2Y12受體吸引小膠質(zhì)細(xì)胞，P2Y12受體是核苷酸在局部CNS損傷反應(yīng)中早期誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞趨化性和定向運(yùn)動(dòng)的信號(hào)通路的重要組成部分[16]，通過(guò)失活P2Y12受體基因可阻斷ATP/ADP介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞募集，進(jìn)而調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)和癲癇發(fā)作[20]。除了ATP及趨化因子發(fā)出“識(shí)別吞噬” 信號(hào)外，尿苷二磷酸(uridine diphosphate，UDP)也可作為可溶性的“吞噬”信號(hào)，阻斷UDP/P2Y6信號(hào)可防止激活神經(jīng)元小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用，導(dǎo)致神經(jīng)元(垂死、受損、應(yīng)激但存活的神經(jīng)元)丟失和死亡[21]。此外，UDP誘導(dǎo)的吞噬作用也可防止小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度吞噬，從而延緩神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展[22]。當(dāng)神經(jīng)元受損時(shí)，P2Y6受體的表達(dá)上調(diào)，并可通過(guò)UDP信號(hào)作為吞噬作用的傳感器[23]，表明抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用可防止神經(jīng)變性。但也有研究發(fā)現(xiàn)，高壓可增加小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用，細(xì)胞外ATP和腺苷在壓力升高條件下未能阻止吞噬作用增強(qiáng)[24]。

1.2“吞噬”信號(hào) “吞噬”信號(hào)在吞噬作用中占有重要地位，吞噬細(xì)胞可通過(guò)其表面的吞噬受體處理小膠質(zhì)細(xì)胞上的“吞噬”信號(hào)。目前已被識(shí)別的“吞噬”信號(hào)主要包括磷脂酰絲氨酸(phosphatidylserine，PS)、細(xì)胞間黏附分子-3、碳水化合物(如氨基糖、甘露糖)、鈣網(wǎng)蛋白(calreticulin，CRT)[25]和UDP等。

PS是較經(jīng)典的“吞噬”信號(hào)，也是目前研究最多的“吞噬”信號(hào)。PS是真核細(xì)胞膜的重要組成部分，也是真核細(xì)胞中含量最豐富的陰離子磷脂，約占細(xì)胞總脂質(zhì)的10%[26]。PS通常存在于質(zhì)膜的內(nèi)側(cè)小葉上，ATP驅(qū)動(dòng)的氨基磷脂轉(zhuǎn)位酶ATP8A1和ATP8A2將PS從膜的外側(cè)泵送至內(nèi)側(cè)[27]。PS可暴露于細(xì)胞表面，其局部外化表達(dá)“吞噬”信號(hào)可介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的突觸修剪[28-29]。在小膠質(zhì)細(xì)胞中，PS識(shí)別受體主要包括兩種：①可直接結(jié)合和識(shí)別PS的膜蛋白，如髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體2(triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2)或G蛋白偶聯(lián)受體56[30-31]；②通過(guò)結(jié)合可溶性橋接分子間接識(shí)別PS的膜蛋白，如生長(zhǎng)停滯特異性蛋白6或乳脂肪球表皮生長(zhǎng)因子8(milk fat globule epidermal growth factor 8，MFG-E8)可間接誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用，其分別通過(guò)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬受體c-Mer原癌基因酪氨酸蛋白激酶或玻連蛋白受體(如整合素αvβ3或αvβ5)誘導(dǎo)吞噬作用[32-34]。其中，MFG-E8可增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能，且不會(huì)引起炎癥[35]。Sapar等[27]發(fā)現(xiàn)，活的神經(jīng)元上的異位PS暴露可導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬遠(yuǎn)端軸突，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)物神經(jīng)變性，異位 PS信號(hào)的直接掩蔽可減少軸突碎片吞噬[36]。由此可見(jiàn)，“吞噬”信號(hào)是可逆的，阻斷由PS暴露、PS結(jié)合MFG-E8及小膠質(zhì)細(xì)胞玻連蛋白受體組成的吞噬途徑中的任何步驟均可抑制神經(jīng)元減少[37]。CRT最初由Ostwald和MacLennan[38]在兔子的肌質(zhì)網(wǎng)中發(fā)現(xiàn)，其可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1吞噬相關(guān)細(xì)胞[39-40]。小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)暴露于CRT的神經(jīng)元的吞噬作用可能是炎癥過(guò)程中神經(jīng)元死亡的直接原因，因此可通過(guò)阻斷CRT/低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1通路預(yù)防神經(jīng)元死亡，同時(shí)CRT阻斷抗體可抑制BV2小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬凋亡的PC12細(xì)胞[41]。此外，CRT還被認(rèn)為是一種調(diào)理素，有助于小膠質(zhì)細(xì)胞清除大腦的細(xì)菌感染[42-43]。

1.3“不吞噬”信號(hào)與調(diào)理素 目標(biāo)物質(zhì)避開(kāi)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用的機(jī)制目前尚未闡明。有研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元或突觸表面的CD47-信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α(signal regulatory protein α，SIRPα)、唾液酸均可作為“不吞噬”信號(hào)[44]，其介導(dǎo)的信號(hào)通路可保護(hù)目標(biāo)物質(zhì)。調(diào)理素主要包括補(bǔ)體、半乳糖凝集素3和載脂蛋白 E等。CD47蛋白在活性突觸末端表達(dá)，可通過(guò)與小膠質(zhì)細(xì)胞上的SIRPα結(jié)合并產(chǎn)生“不吞噬”信號(hào)，以防止小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度吞噬突觸[14]。CD47與SIRPα相互作用可下調(diào)自身吞噬功能，有助于保護(hù)完整的髓鞘和髓鞘形成的少突膠質(zhì)細(xì)胞、施萬(wàn)細(xì)胞免受活化的小膠質(zhì)細(xì)胞的影響[45]。小膠質(zhì)細(xì)胞中的SIRPα缺乏可削弱其識(shí)別CD47信號(hào)的能力、增強(qiáng)對(duì)突觸的吞噬作用，加重認(rèn)知障礙[44]。表明CD47-SIRPα可作為“不吞噬”信號(hào)防止小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度吞噬和突觸丟失。唾液酸是脊椎動(dòng)物細(xì)胞表面表達(dá)的糖脂和糖蛋白糖鏈的典型末端殘基[46]。神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞的去唾液酸化可通過(guò)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)減少順式和反式唾液酸與免疫球蛋白樣凝集素的結(jié)合，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用[47]；但神經(jīng)元細(xì)胞表面的高唾液酸可通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞上抑制吞噬作用的唾液酸受體CD22和CD33以及抑制補(bǔ)體1q、補(bǔ)體3與半乳糖凝集素3的結(jié)合，抑制神經(jīng)元被吞噬[48]。CD22可介導(dǎo)α2，6-連接唾液酸的抗吞噬作用，抑制CD22則可促進(jìn)體內(nèi)髓鞘碎片、β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)和α-突觸核蛋白原纖維的清除[49]。表明神經(jīng)元唾液酸化可抑制神經(jīng)元小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用。綜上，小膠質(zhì)細(xì)胞在執(zhí)行吞噬作用時(shí)并不是單一識(shí)別結(jié)合信號(hào)蛋白，而是與一系列特定信號(hào)通路聯(lián)合作用，因此信號(hào)通路失調(diào)可導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬異常，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生，但吞噬作用的相關(guān)機(jī)制目前尚不明確，仍需未來(lái)進(jìn)一步研究探討。

2 小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用與神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病是一類以神經(jīng)元進(jìn)行性喪失為特征的疾病[50]，主要包括AD、帕金森病(Parkinson′s disease，PD)、MS、青光眼、亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化癥等。

2.1AD AD是一類與年齡相關(guān)的以記憶障礙、執(zhí)行功能障礙及認(rèn)知功能漸進(jìn)變化為特征的神經(jīng)退行性疾病[51]，其病理學(xué)特征為Aβ沉積導(dǎo)致的老年斑形成、tau蛋白過(guò)度磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成等[52-53]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，可溶性Aβ產(chǎn)生與清除失衡是AD早期的致病因素，可溶性Aβ通過(guò)體內(nèi)淀粉樣前體蛋白的特異性蛋白裂解而產(chǎn)生[54]。聚集的Aβ可誘導(dǎo)活神經(jīng)元或突觸的PS暴露[55-56]，并通過(guò)小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度吞噬AD中的活神經(jīng)元或突觸，導(dǎo)致病程進(jìn)展[57-58]。阻斷PS與MFG-E8或玻連蛋白受體的相互作用可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用，防止神經(jīng)元丟失[59]。小膠質(zhì)細(xì)胞在AD早期可吞噬Aβ斑塊，延緩神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展，在AD后期階段，Aβ斑塊周圍的活化小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用增強(qiáng)，導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子水平增加，最終損害周圍的神經(jīng)元，進(jìn)而導(dǎo)致疾病進(jìn)展[60]。此外，吞噬受體TREM2也與AD發(fā)病有關(guān)。TREM2-DNA X激活蛋白12是一種僅在小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)的信號(hào)復(fù)合物，作為細(xì)胞表面受體，TREM2通過(guò)與DNA X激活蛋白12的相互作用啟動(dòng)促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞活化、吞噬、存活和增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[61-64]。表明神經(jīng)元丟失可能由TREM2介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用導(dǎo)致。tau蛋白是一種在神經(jīng)元中高表達(dá)的微管相關(guān)蛋白，細(xì)胞外tau蛋白可通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)應(yīng)激神經(jīng)元的吞噬作用[65]；而小膠質(zhì)細(xì)胞也可通過(guò)吞噬具有病理性tau蛋白的神經(jīng)元或突觸，在AD中發(fā)揮積極作用[66]。在被小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬前，病理性tau突觸和神經(jīng)元PS暴露有助于小膠質(zhì)細(xì)胞去除神經(jīng)元和突觸[61]。

2.2PD PD是一類以僵硬、震顫和運(yùn)動(dòng)遲緩為特征的神經(jīng)退行性疾病，由黑質(zhì)神經(jīng)元的選擇性丟失、紋狀體多巴胺含量顯著減少以及黑質(zhì)殘存神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體導(dǎo)致[67]。PD的發(fā)病機(jī)制之一涉及黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的選擇性丟失或退化，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元中富含神經(jīng)黑色素蛋白，小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度吞噬可導(dǎo)致神經(jīng)元的丟失或突觸退化[68]，而經(jīng)脂多糖誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞MDG548吞噬作用增強(qiáng)，可導(dǎo)致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元死亡[69-70]。研究證明，α-突觸核蛋白與PD密切相關(guān)，聚集的α-突觸核蛋白可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用[71]。而胞外單體α-突觸核蛋白可以劑量和時(shí)間依賴的方式增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用，單體α-突觸核蛋白與聚集的α-突觸核蛋白對(duì)吞噬作用的不同影響可能與其在細(xì)胞中的定位有關(guān)[72]。此外，突觸結(jié)合蛋白-11也可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬α-突觸核蛋白[73]。富亮氨酸重復(fù)激酶2也是PD的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)基因，小膠質(zhì)細(xì)胞富亮氨酸重復(fù)激酶2可能通過(guò)改變氧化應(yīng)激信號(hào)參與PD的發(fā)病[74]。富亮氨酸重復(fù)激酶2還可調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用和其他過(guò)程[75]。表明小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用失調(diào)可誘導(dǎo)繼發(fā)性免疫反應(yīng)，并加劇PD進(jìn)展。因此，調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用可能為PD的治療提供更多思路。但有研究顯示，小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用可能在PD中發(fā)揮保護(hù)作用[69]。

2.3MS MS是一種以感覺(jué)、活動(dòng)、平衡、視覺(jué)及認(rèn)知變化為主的慢性免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，驅(qū)動(dòng)神經(jīng)退行性變的關(guān)鍵因素包括小膠質(zhì)細(xì)胞活化、慢性氧化損傷、軸突中線粒體損傷的積累以及人腦中與年齡相關(guān)的鐵積累等[76]。

慢性脫髓鞘的軸突變性及髓鞘的累積均與MS相關(guān)，在髓鞘再生過(guò)程中，增加小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)髓鞘磷脂碎片的吞噬是有益的[77]。有研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞可通過(guò)有效去除凋亡細(xì)胞、吞噬碎片促進(jìn)髓鞘再生[78]。小膠質(zhì)細(xì)胞上的抗體依賴性TREM2激活可促進(jìn)其對(duì)髓鞘磷脂碎片的清除，進(jìn)而增強(qiáng)髓鞘再生和軸突完整性[79]。在活動(dòng)性MS病變中，髓鞘被小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬，軸突損傷可能與表達(dá)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬軸突球的人類白細(xì)胞抗原-DR有關(guān)[80]。而補(bǔ)體抑制劑Crry在補(bǔ)體3結(jié)合的視網(wǎng)膜原化突觸前末端處的過(guò)表達(dá)可減少突觸小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬并保護(hù)視覺(jué)功能[81]。有研究發(fā)現(xiàn)，半乳糖凝集素3可通過(guò)調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白的表達(dá)控制小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)和吞噬活性[82]。因此，將小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用應(yīng)用于MS的治療具有巨大潛力。

2.4青光眼 青光眼是常見(jiàn)的不可逆性致盲性眼病。視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞異常吞噬被認(rèn)為是青光眼的發(fā)病因素之一[83-84]。小膠質(zhì)細(xì)胞活化后異?；钴S的吞噬功能也可造成視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的二次損傷[85]。經(jīng)一氧化碳誘導(dǎo)后，大鼠視網(wǎng)膜中的阿米巴樣小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加[86]，而激活的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)表現(xiàn)出對(duì)垂死神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的吞噬作用[87]。DOCK8(dedicator of cytokinesis 8)是一種鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子，DOCK8基因缺陷的青光眼模型小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬功能受損[88]。此外，補(bǔ)體可通過(guò)標(biāo)記髓鞘和小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬細(xì)胞碎片，清除受損物質(zhì)和抗炎小膠質(zhì)細(xì)胞表型[89]。目前關(guān)于抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用對(duì)青光眼影響及機(jī)制的研究仍較少，還需未來(lái)進(jìn)一步深入探討。

3 小 結(jié)

小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用在神經(jīng)退行性疾病病理生理過(guò)程中具有重要作用，但目前控制小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間平衡的機(jī)制仍未明確，尚待進(jìn)一步研究。同時(shí)，還應(yīng)更好地了解小膠質(zhì)細(xì)胞受體在吞噬特定配體中的作用，這對(duì)于促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞、異常蛋白質(zhì)聚集體及細(xì)胞碎片的吞噬清除至關(guān)重要，同時(shí)避免吞噬應(yīng)激但有活性的神經(jīng)元和(或)突觸。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥與吞噬作用相關(guān)，其炎癥激活通常會(huì)增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用。因此，明確小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用在特定疾病環(huán)境中的確切作用、確定控制小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用的特異性機(jī)制及其對(duì)腦內(nèi)微環(huán)境的影響，有助于探索和開(kāi)發(fā)新的以小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用為中心的治療策略。