養(yǎng)心氏片治療冠心病有效性及安全性的Meta分析

陳瀅如，王 震，魏希進，程 艷

《中國心血管健康與疾病報告2020》的概述發(fā)布表明，在動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardio vascular disease，ASCVD)中，冠心病和腦卒中是具有高致死率、高致殘率、高復發(fā)率的一類疾病，是中國居民疾病死亡的主要原因，其中冠心病病人1 139萬例[1]。目前，冠心病治療常規(guī)用藥主要為兩種，一種是改善缺血、減輕癥狀的藥物，如β受體阻滯劑、硝酸酯類藥物及鈣通道阻滯劑等；另一種是預防心肌梗死、改善預后的藥物，如抗血小板聚集藥物、抗凝藥物、β受體阻滯劑、他汀類藥物、血管緊張素轉化酶抑制劑等[2]。冠心病總體以手術治療和西藥治療為主，但死亡率仍然較高且病人運動耐量下降，嚴重影響了生活質量?，F(xiàn)代醫(yī)學研究顯示，內皮功能障礙是冠狀動脈疾病的早期標志，與血管收縮、血栓形成和炎癥狀態(tài)相關的多種心血管疾病形成及斑塊進展[3]和動脈粥樣硬化并發(fā)癥密切相關，因此，內皮功能評估的應用有助于創(chuàng)新理想化的個體化藥物[4]。養(yǎng)心氏片為山東中醫(yī)藥大學內科學教授、首批全國名老中醫(yī)周次清的臨床經(jīng)驗用方，具有改善血流動力學、保護心肌細胞、調節(jié)代謝、抗動脈粥樣硬化、降低炎癥反應等作用[5]。本研究檢索養(yǎng)心氏片治療冠心病的臨床隨機對照試驗，并進行Meta分析，為其提供相關的循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science數(shù)據(jù)庫并手工檢索相關文獻，檢索時限為建庫至2021年12月10日，中文檢索詞包括：養(yǎng)心氏片、冠心病、血管內皮功能、隨機對照試驗等；英文檢索關鍵詞包括：Yangxinshi Tablets、coronary atherosclerotic heart disease、vascular endothelium、randomized controlled trial。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究內容：養(yǎng)心氏片治療冠心病的中英文臨床研究類文獻；②研究對象：符合世界衛(wèi)生組織(WHO)關于《缺血性心臟病的命名和診斷標準》[6]及第5版《中醫(yī)內科學》[7]中冠心病診斷標準的病人；③干預措施：對照組為常規(guī)藥物治療，試驗組在對照組基礎上加用養(yǎng)心氏片治療；④能夠獲得的完整文獻。

1.2.2 排除標準 數(shù)據(jù)不完整的文獻；重復和綜述類文獻(重復者保留第1篇)；未顯示本研究相關評價指標的文獻。

1.3 文獻篩選及質量評價 由2名研究者獨立檢索并篩查文獻，排除明顯不相關的研究，其余文獻則通過閱讀全文進行篩查，如出現(xiàn)分歧通過討論解決。提取信息主要包括：①第一作者、發(fā)表時間；②試驗組和對照組病人的年齡、性別、納入例數(shù)、具體干預措施等；③由于各項研究所納入對象均存在不同程度的失訪，以原文最終報道的結局數(shù)據(jù)為準；④采用Cochrane推薦的偏倚風險評估工具對納入的文獻進行質量評價。

1.4 統(tǒng)計學處理 使用Review Manager 5.3專用軟件進行Meta分析。根據(jù)Q檢驗和I2檢驗判斷異質性，當P≥0.1且I2<50%時，認為納入文獻異質性較小，采用固定效應模型進行分析；P<0.1且I2≥50%，認為納入文獻異質性較大，采用隨機效應模型進行分析。利用漏斗圖對各研究是否存在發(fā)表偏倚進行評價。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索 依據(jù)檢索策略，初檢獲得文獻588篇，經(jīng)過逐層篩選最終納入文獻7篇[8-14]，涉及病人726例，其中試驗組364例，對照組362例，具體篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征 納入文獻的作者、發(fā)表年份以及總樣本量、性別、年齡、病程、干預措施、療程和結局指標詳見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 文獻方法學質量評價 依據(jù)Cochrane推薦的偏倚風險評估工具對納入的7篇文獻進行評價，結果顯示7篇文獻均為低度偏倚。詳見圖2。

圖2 偏倚風險圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 NO 6篇[8，10，12-14]文獻報道NO，各研究間異質性較大(I2=75%，P=0.001)，逐一排除文獻后異質性并未發(fā)生明顯變化,故采用隨機效應模型合并。Meta分析結果顯示，試驗組NO含量明顯高于對照組 [MD=10.82，95%CI(8.02，13.61)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組NO比較的森林圖

2.4.2 ET 6篇[8-10，12-14]文獻研究了ET，各研究間異質性較小(I2=46%，P=0.10)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組ET含量明顯低于較對照組[MD=-13.71，95%CI(-14.92，-12.50)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組ET比較的森林圖

2.4.3 LVEF 3篇[8-9,11]文獻報道了LVEF，各研究間存在明顯異質性(I2=95%，P<0.000 01)，采用隨機效應模型合并。去掉陳桂等[8]研究后，異質性明顯降低(I2=0%，P=0.82)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，試驗組LVEF含量高于對照組[MD=4.24，95%CI(2.89，5.60)，P<0.000 01]。詳見圖5。

圖5 兩組LVEF比較的森林圖

2.4.4 TNF-α 3篇[9，11-12]文獻報道了TNF-α，各研究間存在明顯異質性(I2=98%，P<0.000 01)，采用隨機效應模型合并。剔除李進等[9]研究后，異質性明顯降低(I2=0%，P=1.00)，采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示，試驗組TNF-α低于對照組[MD=-9.86，95%CI(-11.32，-8.40)，P<0.000 01]。詳見圖6。

圖6 兩組TNF-α比較的森林圖

2.4.5 CF6、CRP、IL-6、HDL-C、hs-CRP、LDL-C等的分析 2篇[9，13]文獻涉及CF6，各研究間存在明顯異質性(P=0.04，I2=75%)，故采用隨機效應模型，Meta分析顯示，試驗組CF6低于對照組[MD=-0.09，95%CI(-0.14，-0.05)，P=0.000 2]，表明養(yǎng)心氏片具有強效縮血管效應。有2篇[12，14]文獻對CRP進行研究，各研究間存在異質性(P=0.01，I2=84%)，故采用隨機效應模型，Meta分析顯示，試驗組CRP低于較對照組[MD=-2.19，95%CI(-3.82，-0.56)，P=0.008]，表明養(yǎng)心氏片可通過降低CRP而達到減輕動脈硬化的目的。有2篇[11-12]文獻對IL-6進行研究，各研究間存在明顯異質性(P<0.000 01，I2=99%)，故采用隨機效應模型，Meta分析顯示，兩組IL-6水平差異無統(tǒng)計學意義[WMD=-9.07，95%CI(-23.50，5.36)，P=0.22]，表明養(yǎng)心氏片對IL-6的影響不大。有2篇[11-12]文獻對HDL-C進行研究，各研究間存在異質性(P<0.000 01，I2=100%)，故采用隨機效應模型，Meta分析顯示，兩組HDL-C水平差異無統(tǒng)計學意義[MD=-0.72，95%CI(-2.58，1.13)，P=0.44]，表明養(yǎng)心氏片可提高HDL-C水平。有2篇[11-12]文獻對TC進行研究，各研究間存在異質性(P=0.000 8，I2=91%)，故采用隨機效應模型，Meta分析顯示，兩組TC水平差異無統(tǒng)計學意義[MD=-0.93，95%CI(-2.17，0.31)，P=0.14]，表明養(yǎng)心氏片可對TC影響不大。有2篇[8-9]文獻研究了hs-CRP，治療后試驗組較對照組明顯改善，表明養(yǎng)心氏片可改善動脈硬化及斑塊形成，從而預防冠狀動脈狹窄等；2篇[11-12]文獻對LDL-C、TG進行研究，病人治療后LDL-C明顯優(yōu)于對照組，表明養(yǎng)心氏片可降脂水平也較為明顯；其中1篇[9]文獻中測量了肱動脈內徑、VEGF，病人治療后其水平均升高，肱動脈內徑較治療前明顯回升，表明養(yǎng)心氏片可使血管內皮損傷的修復和功能不斷改善。

2.4.6 發(fā)表偏倚 由于納入文獻數(shù)不足10篇，不進行發(fā)表偏倚分析。

2.4.7 不良心血管事件發(fā)生率 其中1篇文獻[14]報道了不良心血管發(fā)生率，研究者對治療前后兩組病人均測定肝、腎功能、電解質和三大常規(guī)，結果均未有異常變化。表明養(yǎng)心氏片對冠心病病人治療安全性較好，無毒副作用。

3 討 論

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是指由于冠狀動脈粥樣硬化使管腔狹窄或閉塞導致心肌缺血、缺氧或壞死而引發(fā)的心臟病。近年來冠心病發(fā)病率呈逐漸升高和年輕化趨勢，嚴重者可危及病人的生活質量[15-16]。本病病機較為復雜，目前認為，炎性因子、血管內皮損傷、氧化應激失衡等均與本病相關[17]。內皮不僅可調控血管通透性，還具有調節(jié)血管張力、改善血管壁重塑的功能，同時也可對抗動脈粥樣硬化的發(fā)展，內皮細胞功能的完整性是血管健康的先決條件[18]。研究指出，血管內皮在動脈粥樣硬化的各個階段及動脈硬化血栓形成中發(fā)揮重要作用，并且其作用是可逆的[19]。內皮細胞在維持血管穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[20]。 在高血壓、糖尿病及高脂血癥等不同危險因素誘導下，IL-6、TNF-α、CRP產(chǎn)生內皮促炎表型，其中ET、血管細胞黏附分子1(VCAM-1)和細胞間黏附分子1(ICAM-1)表達明顯增加，ET和NO是由血管內皮細胞分泌的一對相互拮抗的血管活性物質，對心血管系統(tǒng)有重要的調節(jié)作用，NO抑制內皮細胞釋放ET-1，ET-1抑制NO介導的血管舒張作用[21]。血管擴張劑NO、前列環(huán)素(PGI2)及血管收縮劑ET-1可調節(jié)血管張力，同時還能刺激ET-1、平滑肌細胞的生長和遷移[22]。研究表明，TNF-α作為一種促炎因子，其增加會削弱NO的血管舒張作用；而CF6可抑制NO導致血管收縮[23-24]。炎性因子IL-6通過轉導信號直接刺激血管內皮細胞產(chǎn)生促炎細胞因子；CRP也被可作為炎癥和心血管疾病的獨立生物標志物； HDL-C具有抑制脂質和脂蛋白(如氧化型低密度脂蛋白和丙二醛)的作用，而低水平HDL-C是動脈粥樣硬化內皮功能障礙的獨立預測因子[25-26]。因此，內皮功能障礙、炎性因子的改變與心血管之間密切關系且對未來心血管事件具有預測價值。

中醫(yī)從病因病機、辨證分型、理法方藥等多方面進行辨證施治以改善內環(huán)境。養(yǎng)心氏片基于“養(yǎng)心理論”提出的“以補為養(yǎng)、以通為養(yǎng)、以安為養(yǎng)”，標本兼顧，具有改善血流動力學、保護心肌、抗動脈粥樣硬化、改善抑郁等作用[5]。

養(yǎng)心氏片為周次清教授的臨床經(jīng)驗用方，由人參、黃芪、丹參、醋延胡索、山楂、黨參、靈芝、葛根、當歸、淫羊藿、地黃、黃連、炙甘草13味藥物組成，具有扶正固本、益氣活血、行脈止痛等功效。方中君以黃芪、人參補氣行血，現(xiàn)代藥理學研究表明，人參中的人參皂苷、三萜類等成分，可發(fā)揮激活促進血管新生的活性、改善心功能、抑制血管平滑肌再生、改善左心室重構增加骨骼肌攜氧能力等作用，從而改善血管內皮功能[27]；黃芪多糖是黃芪的活性成分，可提高心臟微血管內皮細胞增殖活性，減少缺氧復氧心臟微血管內皮細胞凋亡，減輕細胞損傷等[28]。臣以當歸、丹參活血，醋延胡索理氣止痛，山楂消食、化瘀，黨參、靈芝、葛根生津養(yǎng)血、化瘀通脈，其中當歸、丹參、延胡索、山楂、淫羊藿、葛根都能擴張冠狀動脈，增加冠狀動脈流量，尤其丹參可縮小心肌梗死范圍，降低冠心病病人的血漿黏度，加速紅細胞電泳率，進而改善微循環(huán)[29]；延胡索乙素是從中藥延胡索中提取的一種生物堿，可通過清除或減少細胞內活性氧自由基的生成，抑制細胞凋亡[30]；山楂具有助消化、抗心肌缺血-再灌注損傷、抗心律失常、降血壓以及調節(jié)脂質代謝等作用[31]；黨參提取物可抑制腫肺癌細胞誘導人血管內皮細胞(ECV-304)的遷移[32]，靈芝多糖為靈芝的主要成分，具有強心作用[33]。淫羊藿、地黃、黃連共為佐藥，淫羊藿與地黃調補陰陽，佐助君藥增強養(yǎng)心安神之功，梓醇是地黃的主要有效成分，其促血管新生作用較為明顯[34]。以上13種藥物可通過活血化瘀、化濁降脂、行氣止痛以改善血管內皮功能，減少炎癥反應，減輕病人癥狀。本研究共納入7篇文獻，全部為低度偏倚，共726例病人。通過試驗組予以常規(guī)西藥治療及養(yǎng)心氏片，對照組予以常規(guī)西藥治療，結果試驗組NO含量升高較對照組高，試驗組ET、TNF-α、CF6、CRP等含量均低于較對照組，試驗組LVEF較對照組提升，且暫未發(fā)現(xiàn)不良反應?？梢缘贸?，養(yǎng)心氏片可改善病人心功能、血管內皮功能障礙、減輕炎癥反應等。血管內皮功能障礙是冠狀動脈疾病早期標志，值得更深層次的研究。同時，本研究納入的文獻均來自國內，無國外數(shù)據(jù)，不能代表其他種族人群，仍需要高質量、大樣本、雙盲的隨機對照試驗進一步驗證，為臨床實踐提供更強有力的循證醫(yī)學依據(jù)。