神經(jīng)電刺激促醒技術(shù)臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

王學(xué)敏，段虎斌，趙學(xué)明

腦損傷后意識(shí)障礙(DOC)是常見的神經(jīng)外科急重癥，常由腦缺血、缺氧、葡萄糖供給不足、酶代謝異常等因素引起，最終導(dǎo)致網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)功能損害和腦活動(dòng)減退。意識(shí)障礙常見的表現(xiàn)有嗜睡、意識(shí)模糊、昏睡和譫妄，嚴(yán)重者可表現(xiàn)為昏迷，也有一些特殊類型的意識(shí)障礙，如最小意識(shí)狀態(tài)(MCS)、持續(xù)植物狀態(tài)(PVS)、無反應(yīng)性覺醒綜合征(UWS)及植物人狀態(tài)(VS)等。研究表明，病人意識(shí)障礙持續(xù)的時(shí)間越長(zhǎng)，預(yù)后越差，康復(fù)所需時(shí)間越長(zhǎng)[1]。國(guó)內(nèi)研究證實(shí)，腦損傷病人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)在受損早期結(jié)構(gòu)與功能有較大的可塑性，部分細(xì)胞功能經(jīng)過治療可得到一定的恢復(fù)，從而降低致殘率及死亡率[2]。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)電刺激是恢復(fù)DOC病人意識(shí)狀態(tài)可能的有效方法。目前，涉及意識(shí)障礙促醒技術(shù)的神經(jīng)電刺激主要有正中神經(jīng)電刺激(MNES)、迷走神經(jīng)電刺激(VNS)、脊髓電刺激(SCS)、經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)和深部腦電刺激(DBS)等。本研究對(duì)神經(jīng)電刺激促醒技術(shù)的作用機(jī)制和研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床治療DOC提供依據(jù)。

1 MNES

MNES是通過微電流刺激右側(cè)或雙側(cè)正中神經(jīng)達(dá)到促醒目的的治療手段，是一種無創(chuàng)、簡(jiǎn)便、有效的治療方法。臨床大樣本對(duì)照研究證實(shí)，MNES操作簡(jiǎn)便、無創(chuàng)傷、副作用少，促醒效果確切，能明顯改善病人預(yù)后。Cooper等[3]在進(jìn)行肌肉電刺激促進(jìn)癱瘓肢體肌力恢復(fù)時(shí)意外發(fā)現(xiàn)，交叉效應(yīng)導(dǎo)致未受刺激的手臂近端肌力也得到改善，此發(fā)現(xiàn)引起MNES促醒的發(fā)展，并且在后續(xù)的右正中神經(jīng)電刺激(RMNS)促醒時(shí)發(fā)現(xiàn)，在治療的最初幾天，未受刺激的左手可能會(huì)出現(xiàn)鏡像運(yùn)動(dòng)，這種動(dòng)態(tài)交叉效應(yīng)預(yù)示著電刺激昏迷病人大腦半球通過胼胝體重新激活，進(jìn)一步證明了MNES的有效性，但多年來仍無法明確其具體作用機(jī)制。

目前，針對(duì)MNES的作用機(jī)制主要有以下幾種觀點(diǎn)。Cooper等[4]研究顯示，MNES可能的作用機(jī)制為：①增加腦血流量；②促進(jìn)多巴胺及去甲腎上腺素的釋放；③增強(qiáng)腦電活動(dòng)，即外周神經(jīng)電刺激的傳入使腦干網(wǎng)狀系統(tǒng)和大腦皮質(zhì)保持興奮狀態(tài)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在施加MNES幾分鐘后，腦血流量明顯增加，并且檢測(cè)到血液中多巴胺及去甲腎上腺素含量明顯上升，這些神經(jīng)遞質(zhì)能激活上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)(ARAS)，可能與神經(jīng)電刺激激活酶內(nèi)特基底前腦核(NBM)有關(guān)，NBM是皮層膽堿能系統(tǒng)的起源，對(duì)皮層活動(dòng)水平和認(rèn)知過程十分重要。Feng等[5-6]研究顯示，MNES促醒機(jī)制與前額葉皮質(zhì)興奮性遞質(zhì)增加相關(guān)，即促食欲素A(Orexin-A)及其受體食欲素1型受體(OX1R)的表達(dá)增加；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在對(duì)昏迷大鼠模型施加MNES后Orexin-A及其受體OX1R表達(dá)量增加，大鼠意識(shí)恢復(fù)程度較未行MNES大鼠高，且對(duì)行MNES大鼠注射OX1R拮抗劑后大鼠意識(shí)狀態(tài)下降，這一實(shí)驗(yàn)表明，MNES促醒機(jī)制可能與前額葉皮質(zhì)釋放的興奮性遞質(zhì)增加有關(guān)。Gobbo等[7]認(rèn)為MNES促醒機(jī)制可能與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子有關(guān)，包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BNDF)，其在神經(jīng)可塑性中發(fā)揮重要作用，還可將沉默的突觸轉(zhuǎn)化為功能性突觸，將暫時(shí)性全腦缺血的大鼠安置在一個(gè)豐富的環(huán)境中，大鼠的BNDF水平明顯增加。還有實(shí)驗(yàn)表明，通過暴露在豐富的環(huán)境中，NGF被逆行輸送到基底前腦，增強(qiáng)其膽堿能活性[8]，Luijpen等[9]研究顯示，外周電刺激可被認(rèn)為是一種豐富的環(huán)境，可以引發(fā)類似的序列事件，Buitrago等[10]研究顯示，其機(jī)制可能與神經(jīng)電刺激對(duì)海馬神經(jīng)元的保護(hù)作用相關(guān)，其缺血缺氧動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，缺血缺氧性腦損傷主要發(fā)生部位在海馬及小腦，施加電刺激后，海馬損傷程度明顯下降，而小腦損傷無明顯變化。Kwan等[11]一項(xiàng)功能性核磁成像(fMRI)研究發(fā)現(xiàn)，施加疼痛程度的右正中神經(jīng)電刺激可激活前扣帶回皮層(ACC)，ACC與NBM直接相關(guān)并參與喚醒。目前，關(guān)于MNES研究很多，但尚無統(tǒng)一觀點(diǎn)，仍需進(jìn)一步研究其作用機(jī)制，為臨床實(shí)踐提供理論基礎(chǔ)。

2 VNS

VNS最初被應(yīng)用于治療難治性癲癇、認(rèn)知功能障礙、雙相情感障礙、難治性抑郁癥和叢集性盤頭痛等疾病。國(guó)外專家在治療過程中意外發(fā)現(xiàn)VNS可減少病人嗜睡時(shí)間、延長(zhǎng)覺醒時(shí)間，但具體機(jī)制尚不清楚[12-13]。迷走神經(jīng)傳入纖維主要終止于孤束核，并通過孤束核參與去甲腎上腺素能、膽堿能和5-羥色胺能大腦通路。黃菲菲等[14-16]研究顯示，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)前額葉皮質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)水平有關(guān)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，VNS可上調(diào)H1R、5-羥色胺2A受體、Orexin-A及其受體OX1R等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)，下調(diào)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸b1受體的表達(dá)，經(jīng)VSN的大鼠模型意識(shí)水平明顯高于未經(jīng)VSN大鼠，這可能是VNS促醒機(jī)制之一。迷走神經(jīng)還有少部分傳入纖維終止于三叉神經(jīng)脊束核、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和疑核等，可直接投射到大腦皮層，也可間接通過孤束核到達(dá)ARAS，VNS可增強(qiáng)ARAS信號(hào)輸入，進(jìn)而達(dá)到促醒效果[17]。也有研究顯示，VNS促醒與其提高前額葉皮層、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和下丘腦等與覺醒關(guān)系緊密的腦功能區(qū)血流量有關(guān)[18]，VNS同樣也可促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子NGF和BNDF的釋放。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)VNS研究較少，VNS促醒也尚未投入臨床應(yīng)用，仍需進(jìn)一步研究，以明確其有效性及作用機(jī)制。

3 SCS

SCS最初應(yīng)用于氣管痙攣、復(fù)雜性疼痛等疾病的治療，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，SCS能提高DOC病人意識(shí)狀態(tài)水平。研究顯示，SCS可顯著增加腦血流灌注及兒茶酚胺釋放，減少超氧化物自由基，增加生物胺，從而增加昏迷病人的腦血流灌注，減輕氧化應(yīng)激[19]。氧化應(yīng)激被普遍認(rèn)為是嚴(yán)重影響腦損傷病人神經(jīng)功能恢復(fù)的關(guān)鍵因素。董月青等[20]曾個(gè)案報(bào)道1例腦外傷病人高頸段SCS治療結(jié)果，表明高頸段SCS不僅能改善腦循環(huán)，還能激活膽堿能上行網(wǎng)狀系統(tǒng)，并且逐步恢復(fù)創(chuàng)傷大腦的神經(jīng)電生理活動(dòng)，興奮大腦皮質(zhì)，但周期較長(zhǎng)。Lee等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠雙出血模型中，高頸段SCS導(dǎo)致明顯的血管擴(kuò)張，改善了大腦血供，尤其是在受影響較大的大腦中動(dòng)脈(MCA)供應(yīng)腦區(qū)，蛛網(wǎng)膜下腔中的小動(dòng)脈也顯著擴(kuò)張，但腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的血管沒有明顯變化，這可能間接支持了神經(jīng)體液假說。目前，已有醫(yī)院將SCS應(yīng)用于臨床治療腦缺血及持續(xù)植物狀態(tài)病人，但由于缺乏對(duì)其具體機(jī)制的了解，應(yīng)用受到限制。對(duì)于SCS促醒的機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

4 tDCS

tDCS被認(rèn)為是一種新的非侵入性治療方法，可以調(diào)節(jié)阿爾茨海默病、帕金森病或中風(fēng)病人的皮層網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)。近年來，由于有創(chuàng)性刺激技術(shù)在倫理程序上的局限性，非侵入性腦刺激如tDCS的研究逐漸增加。研究發(fā)現(xiàn)，tDCS可改善最小意識(shí)狀態(tài)，提高病人的修訂版昏迷恢復(fù)量表(CRS-R)評(píng)分，但對(duì)腦電圖無明顯影響[22]。Angelakis等[23-24]研究表明，多次重復(fù)tDCS可改善最小意識(shí)狀態(tài)病人的臨床狀況，且疾病發(fā)作后的時(shí)間與立即改善程度成反比，但對(duì)無反應(yīng)性覺醒綜合征(UWS)及植物人狀態(tài)病人效果欠佳，其作用機(jī)制可能為陽(yáng)極極性增強(qiáng)了神經(jīng)元活性，而陰極極性降低了神經(jīng)元活性[25]。Thibaut等[26]通過對(duì)DOC病人在左背外側(cè)前額葉皮質(zhì)上使用單次tDCS進(jìn)行CRS-R評(píng)分的研究結(jié)果顯示，最小意識(shí)狀態(tài)病人的行為有明顯改善，但無反應(yīng)性覺醒綜合征病人在單次tDCS治療后沒有觀察到治療效果。靜息狀態(tài)fMRI研究表明，與執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)(ECN)區(qū)域的高連通性有助于最小意識(shí)狀態(tài)對(duì)tDCS反應(yīng)的短暫意識(shí)恢復(fù)[27]。Bal等[28]通過經(jīng)顱磁刺激對(duì)16例DOC病人進(jìn)行單次tDCS治療，并分析了經(jīng)顱磁刺激誘發(fā)電位、整體平均場(chǎng)振幅、局部平均場(chǎng)振幅，結(jié)果表明tDCS能有效調(diào)節(jié)DOC病人大腦皮層的興奮性，為tDCS治療DOC病人提供了電生理證據(jù)。tDCS目前遇到的一個(gè)關(guān)鍵問題是刺激位置的選擇，在大多數(shù)研究中，左背外側(cè)前額葉皮質(zhì)作為陽(yáng)極靶點(diǎn)，是因?yàn)槠湓谶\(yùn)動(dòng)控制及行為方面的中心整合作用，也是中心整合網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分[29]。目前，tDCS電極具體作用部位及作用機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步探索，以尋找其最佳作用部位及具體機(jī)制。

5 DBS

DBS目前主要應(yīng)用于帕金森病、癲癇等疾病領(lǐng)域。隨著研究的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)DBS在意識(shí)障礙促醒方面也有一定的療效。研究顯示，在最小意識(shí)狀態(tài)病人中，大規(guī)模腦網(wǎng)絡(luò)得到了意外的保存，這種狀態(tài)特征是間歇性的自我意識(shí)或環(huán)境意識(shí)[30-31]，這一發(fā)現(xiàn)為DBS的治療提供了理論基礎(chǔ)。丘腦可發(fā)出纖維投射至扣帶回、前額葉皮質(zhì)及頂葉皮質(zhì)，而且與腦干、小腦和腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)有廣泛的聯(lián)系。DBS刺激丘腦可通過激活前額葉皮質(zhì)，促進(jìn)興奮性遞質(zhì)的釋放，也可激活小腦及腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，直接激活腦干網(wǎng)狀上行系統(tǒng)，興奮大腦皮質(zhì)。下丘腦可調(diào)節(jié)激素分泌，還參與自主神經(jīng)調(diào)節(jié)，如水鹽調(diào)節(jié)、體溫調(diào)節(jié)、攝食、睡眠、情緒等。DBS刺激下丘腦可促進(jìn)激素分泌，參與神經(jīng)體液調(diào)節(jié)，增加腦血流量及組織氧代謝率。Schiff等[32]將兩個(gè)電極分別置于病人中央外側(cè)核、背正中板旁區(qū)和中央中-束旁核(CM-pf)復(fù)合體的后內(nèi)側(cè)，經(jīng)DBS治療后，病人的行為反應(yīng)水平明顯提高，其對(duì)DBS效應(yīng)的解釋是在輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的內(nèi)側(cè)額葉區(qū)、前扣帶皮質(zhì)和其他額葉皮質(zhì)區(qū)被電刺激激活，從而對(duì)正常大腦額葉所控制的覺醒調(diào)節(jié)進(jìn)行缺失補(bǔ)償，這也被認(rèn)為是DBS促醒可能的作用機(jī)制。Yamamoto等[33]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)病人進(jìn)行單側(cè)刺激中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)或CM-pf復(fù)合體后會(huì)立即出現(xiàn)相應(yīng)的覺醒反應(yīng)，且能夠明顯增加局部腦血流量，這不僅對(duì)最小意識(shí)狀態(tài)病人有效，對(duì)持續(xù)植物狀態(tài)病人也同樣有效，其原因可能與廣泛投射系統(tǒng)激發(fā)誘導(dǎo)腦血流量顯著增加有關(guān)。DBS促醒技術(shù)臨床證實(shí)有效，但其作用機(jī)制及作用靶點(diǎn)仍不明確。目前，作用靶點(diǎn)主要集中在丘腦和中腦，需進(jìn)一步研究實(shí)驗(yàn)尋找更有效的刺激靶點(diǎn)，更好地指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

6 小結(jié)與展望

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，以及人們對(duì)意識(shí)障礙病人促醒的重視，越來越多的學(xué)者對(duì)意識(shí)障礙病人促醒進(jìn)行研究。神經(jīng)電刺激已在意識(shí)障礙促醒的臨床應(yīng)用和基礎(chǔ)研究方面取得了一定進(jìn)展，但特殊類型意識(shí)障礙病人如持續(xù)植物狀態(tài)、無反應(yīng)性覺醒綜合征、植物人狀態(tài)等仍缺乏切實(shí)有效的治療手段，并且目前應(yīng)用于臨床的神經(jīng)電刺激技術(shù)仍不成熟，部分電刺激技術(shù)甚至沒有明確的治療靶點(diǎn)，無法精準(zhǔn)指導(dǎo)臨床應(yīng)用。目前，多數(shù)神經(jīng)電刺激促醒研究仍處于單一研究狀態(tài)，不同促醒手段聯(lián)合治療的研究較少，應(yīng)多展開與其他已在臨床證實(shí)有效的治療方法如高壓氧、中醫(yī)等的聯(lián)合研究，尋找更加簡(jiǎn)便有效的促醒治療方式，更好地指導(dǎo)臨床應(yīng)用，減輕國(guó)家、社會(huì)、家庭經(jīng)濟(jì)壓力。