芪參益氣滴丸治療冠心病心力衰竭作用機(jī)制的研究進(jìn)展

葛 昭，楊志華，劉春香，王賢良，毛靜遠(yuǎn)

研究顯示，約57.1%的心力衰竭由冠心病導(dǎo)致，與冠狀動脈血管粥樣硬化病變有關(guān)，可引起血管腔狹窄、阻塞，使局部心肌細(xì)胞處于慢性缺血、缺氧、壞死狀態(tài)，隨病情進(jìn)展，可出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)、功能異常改變，導(dǎo)致心室充盈、射血能力受損[1]。伴有心力衰竭癥狀的冠心病病人4年病死率約50.0%，已成為21世紀(jì)危害最大的心血管疾病之一，及時實(shí)施科學(xué)有效的治療對病人生命安全維護(hù)具有重要意義[2]。隨著臨床對冠心病心力衰竭發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療心力衰竭的方向已逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐砸种粕窠?jīng)激素異常激活，以控制、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)為主，緩解臨床癥狀為輔[3]。中醫(yī)藥在心血管疾病治療中亦具有豐富經(jīng)驗(yàn)，具有多靶點(diǎn)、整體治療等優(yōu)勢，為臨床治療提供了可行選擇，其中，芪參益氣滴丸是具有益氣活血之功效的口服滴丸中藥制劑，由黃芪、丹參、三七、降香油組成，已被臨床證實(shí)在改善心肌損傷、抑制心功能衰退方面均有良好效果[4]。但其具有化學(xué)成分復(fù)雜、作用機(jī)制多樣等特性，發(fā)揮治療作用的物質(zhì)基礎(chǔ)及相關(guān)機(jī)理尚不清晰，進(jìn)而限制了其臨床應(yīng)用。本研究圍繞芪參益氣滴丸的相關(guān)臨床治療及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究展開綜述，以分析其治療冠心病心力衰竭的活性成分及作用機(jī)制，為臨床思路拓展提供研究基礎(chǔ)。

1 冠心病心力衰竭的中西醫(yī)病機(jī)

1.1 中醫(yī)學(xué) 傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)中無“冠心病”“心力衰竭”病名記載，其對此類疾病的認(rèn)識可見于“心痹”“喘證”“心悸”“胸痹”“痰飲”等病的描述中?！端貑枴け哉摗分杏涊d“脈痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于心……心痹者，脈不通，煩則心下鼓，暴上氣而喘?！逼浒Y狀描述與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)冠心病心力衰竭臨床表現(xiàn)類似。此外，張仲景在《金匱要略·水氣病脈證并治》中記載：“心水者，其身重(腫)而少氣，不得臥，煩而燥，其人陰腫”，所述證候亦與冠心病心力衰竭癥狀特點(diǎn)相吻合[5]。病因病機(jī)方面，總結(jié)既往中醫(yī)分析發(fā)現(xiàn)，冠心病心力衰竭均表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí)，主要與感受外邪、勞倦、飲食、情志、心病日久、氣血陰陽俱虛、臟腑功能虛損、疾病傳變等有關(guān)，氣虛血瘀為其基本病機(jī)，病位在心，而心、肝、脾、肺、腎五臟功能息息相關(guān)，可相互為病，血脈運(yùn)行受阻、氣血受損，進(jìn)而可使臟腑功能失調(diào)，水液代謝失職，水液積聚，出現(xiàn)痰飲、水腫[6]。

1.2 西醫(yī)學(xué) 冠心病病人心血管狹窄、阻塞引起的心肌細(xì)胞長期慢性血、氧供給不足可導(dǎo)致左室功能、神經(jīng)激素調(diào)節(jié)等出現(xiàn)異常改變，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)、腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)，神經(jīng)內(nèi)分泌物質(zhì)直接作用于細(xì)胞外間質(zhì)、心肌細(xì)胞，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)、功能異常改變，加重心臟負(fù)荷，并在心室肥厚、心臟功能受損代償過程中出現(xiàn)心室重塑，加重心肌損傷[7]。此外，心室重塑還可進(jìn)一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，加速心鈉肽(ANP)、腦鈉肽(BNP)等體液因子及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等細(xì)胞因子分泌，進(jìn)而使心室重塑進(jìn)一步加重，形成惡性循環(huán)，威脅病人生命安全[8]。

2 芪參益氣滴丸治療冠心病心力衰竭的理論基礎(chǔ)

總結(jié)中醫(yī)絡(luò)病學(xué)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，基于氣陽虧虛、脈絡(luò)瘀阻、水液停聚、絡(luò)息成積主要病機(jī)，中醫(yī)治療冠心病心力衰竭主要原則為益氣溫陽、活血化瘀、利水消腫，即以益氣為主，輔以活血、化瘀等治療[9]。芪參益氣滴丸是基于中醫(yī)傳統(tǒng)理論和現(xiàn)代制劑技術(shù)而制成的中成藥，其藥物組分符合上述治療原則，其中黃芪具有益氣固表、利水消腫之功效，祛邪而不傷正；丹參、三七合用可活血通絡(luò)、化瘀止痛；而降香油藥性辛散，可起芳香溫通、行瘀定痛之效，與三七共用時效果更佳；諸藥合用，具有益氣活血、通絡(luò)止痛作用，對具有胸痛胸悶、心悸、乏力、面色紫暗等臨床表現(xiàn)的冠心病心力衰竭病人尤為適宜[10]。

3 芪參益氣滴丸治療冠心病心力衰竭的效果及分析

檢索數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，芪參益氣滴丸在冠心病心力衰竭臨床治療中的效益頗豐，在提高病人心功能，改善胸悶、喘促、心悸、乏力等心力衰竭癥狀等方面，療效顯著[11-12]。劉亞洋等[13]在西醫(yī)常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用芪參益氣滴丸治療冠心病慢性心力衰竭病人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用芪參益氣滴丸方案對病人心功能改善更為明顯，且可有效下調(diào)microRNA 155表達(dá)量，提升CD4+水平，糾正機(jī)體免疫失衡，其分析認(rèn)為芪參益氣滴丸治療心力衰竭可能是通過多個層面影響免疫系統(tǒng)的結(jié)果。另有研究分析發(fā)現(xiàn)，采用芪參益氣滴丸治療冠心病心力衰竭除提升病人心功能外，還可有效調(diào)節(jié)TNF-α、C反應(yīng)蛋白(CRP)等炎性因子表達(dá)，同時降低血管性血友病因子(vWF)、血管內(nèi)皮細(xì)胞(CEC)水平，認(rèn)為其具有降低心肌細(xì)胞炎性損傷，改善血管內(nèi)皮功能的作用[14]。

4 芪參益氣滴丸治療冠心病心力衰竭網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)作用通路及靶點(diǎn)研究

中醫(yī)治療強(qiáng)調(diào)從整體出發(fā)，具有多靶點(diǎn)、系統(tǒng)調(diào)控治療思想，且中藥中所含化學(xué)成分較多，作用機(jī)制較為復(fù)雜。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是基于網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)、多向藥理學(xué)、網(wǎng)絡(luò)分析等提出的藥物設(shè)計(jì)新思路，利用專業(yè)網(wǎng)絡(luò)分析軟件明確疾病-靶點(diǎn)-成分關(guān)聯(lián)性，進(jìn)而系統(tǒng)性、整體性說明藥物與機(jī)體見相互作用規(guī)律及機(jī)制，與中醫(yī)藥治療思想相一致，在藥物靶點(diǎn)識別中扮演著重要的角色[15]。將其引入中醫(yī)藥治療研究在預(yù)測、辨識中藥有效活性成分、作用靶點(diǎn)、科學(xué)闡明藥理作用機(jī)制等方面均有較高應(yīng)用價值，可充分了解中藥治療系統(tǒng)性與整體性，為臨床合理應(yīng)用提供理論依據(jù)[16]。

4.1 芪參益氣滴丸活性成分及治療冠心病心力衰竭的潛在靶點(diǎn) 芪參益氣滴丸中黃芪、丹參、三七、降香組分中皂苷類、黃酮類、酚酸類等成分均可被吸收入血對冠心病心力衰竭發(fā)揮相應(yīng)功效。以往研究通過計(jì)算機(jī)模擬方案預(yù)測芪參益氣滴丸中17種已知入血成分的體內(nèi)作用靶點(diǎn)及相關(guān)通路，共發(fā)現(xiàn)98個藥物分子相關(guān)靶標(biāo)、45條作用通路，同時結(jié)合代謝組數(shù)據(jù)、前期生物芯片結(jié)果，并以Cytoscape軟件構(gòu)建“藥物分子-靶點(diǎn)-通路”圖，包括胰島素信號通路、黏著斑通路、血管內(nèi)皮生長因子信號通路等共有通路，以確定其有效化學(xué)成分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，芪參益氣滴丸中各已知成分均對冠心病有一定治療作用，作用于主要靶點(diǎn)及相關(guān)通路的成分為人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1、毛蕊異黃酮、黃芪甲苷、丹參酮ⅡA、丹參素、丹酚酸D等[17]。胰島素信號通路正常作用依賴于胰島素樣生長因子-1(IGF-1)及其與靶細(xì)胞表面受體的結(jié)合，可通過磷酸化、激活酪氨酸激酶等作用促進(jìn)體內(nèi)葡萄糖利用與吸收，維持正常能量代謝，而其異常作用引起的能量代謝障礙則是冠心病重要病理生理環(huán)節(jié)[18]。此外，黏著斑通路、血管內(nèi)皮生長因子信號通路亦可在冠心病發(fā)病中發(fā)揮重要作用，其中黏著斑與血栓形成、炎癥反應(yīng)有關(guān)；而血管內(nèi)皮生長因子則可使血管通透性增加，對內(nèi)皮細(xì)胞增生、血管形成發(fā)揮促進(jìn)作用，與心肌細(xì)胞損傷修復(fù)有關(guān)[19]。

相關(guān)臨床資料顯示，檢索BATMAN-TCM平臺可獲取芪參益氣滴丸化學(xué)成分112個，檢索GeneCards、PALM-IST平臺可獲取冠心病心力衰竭疾病靶點(diǎn)基因804個，二者交集共獲得芪參益氣滴丸治療心力衰竭的潛在靶點(diǎn)基因262個，其中具有治療作用的活性成分95個，靶基因數(shù)目>20的主要活性成分26個；以Cytoscape軟件構(gòu)建“藥物-活性成分-作用靶點(diǎn)”圖發(fā)現(xiàn)，芪參益氣滴丸中26種主要活性成分可通過對多基因發(fā)揮調(diào)控作用以治療冠心病心力衰竭，其中丹參中活性物質(zhì)丹參新酮可抑制機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，可誘導(dǎo)血紅素加氧酶-1、核因子Nrf2表達(dá)，與絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途徑相關(guān)，可通過血紅素加氧酶1(HO-1)、MAPK/核因子E2相關(guān)因子(Nrf2)依賴途徑對機(jī)體EA.hy926內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用，避免其受氧化低密度脂蛋白影響，減輕氧化應(yīng)激損傷[20]。此外，刀豆氨酸是黃芪中活性物質(zhì)，對一氧化氮合酶有選擇性抑制作用，具有緩解機(jī)體氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等多重藥效[21]。

4.2 基因本體(GO)富集分析 既往臨床GO富集分析結(jié)果顯示，芪參益氣滴丸治療冠心病心力衰竭生物過程主要包括循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、氧化應(yīng)激系統(tǒng)、免疫應(yīng)答系統(tǒng)、激素調(diào)節(jié)系統(tǒng)；膜筏、膜微區(qū)、膜區(qū)等是其主要細(xì)胞成分，而受體-配體活性、受體調(diào)節(jié)活性、細(xì)胞因子活性等是其包含的主要分子功能，同時，還涉及細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等，符合心力衰竭發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、涉及多個病理環(huán)節(jié)的疾病特點(diǎn)[22-23]。

4.3 京都基因和基因組百科全書(KEGG)通路富集分析 既往臨床通過David平臺對芪參益氣滴丸治療冠心病心力衰竭相關(guān)關(guān)鍵靶點(diǎn)實(shí)施KEGG通路富集分析，結(jié)果顯示，炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、心肌纖維化、細(xì)胞凋亡等相關(guān)通路均是涉及治療的病理生理學(xué)過程[24]。

查閱、總結(jié)既往臨床資料發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)在冠心病心力衰竭發(fā)病過程中具有重要作用[25]，機(jī)體炎癥反應(yīng)狀態(tài)、環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)含量及蛋白激酶G(PKG)活性降低均是近年來臨床提出冠心病心力衰竭發(fā)病機(jī)制的新理論，且目前臨床對其認(rèn)識已從左心室后負(fù)荷轉(zhuǎn)移至冠狀動脈血管內(nèi)皮炎癥，可影響心肌順應(yīng)性，引起心室肥大[26]。因此認(rèn)為，芪參益氣滴丸可直接作用于腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素-17(IL-17)等炎癥相關(guān)信號通路對機(jī)體炎癥反應(yīng)產(chǎn)生直接性抑制作用，同時亦可作用于MAPK氧化應(yīng)激信號通路，從而對炎癥反應(yīng)發(fā)揮間接抑制作用。此外，冠心病心力衰竭病人心肌細(xì)胞均處于氧供需失衡狀態(tài)，其中缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α是組織缺氧反應(yīng)的相關(guān)因子，具有調(diào)節(jié)缺血、缺氧心肌細(xì)胞氧供平衡，減輕炎性損傷及心肌纖維化等多重作用[27]。臨床研究顯示，高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病等亦與冠心病心力衰竭發(fā)病密切相關(guān)[28]，均可引發(fā)全身炎癥反應(yīng)，同時導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激損傷，而芪參益氣滴丸可通過作用于晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)-糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)信號通路緩解異常糖代謝狀態(tài)所引起的炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激，并通過cGMP-PKG信號通路、鈣信號通路等對心肌順應(yīng)性、僵硬度等發(fā)揮改善作用，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。其中cGMP-PKG信號通路是目前臨床研究心力衰竭發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)，心肌舒張異常、心室重構(gòu)均與cGMP信號傳導(dǎo)有關(guān)，可在促炎狀態(tài)下提高血清TNF-α、IL-6、可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白(sST2)等因子表達(dá)，冠狀微血管內(nèi)皮細(xì)胞反應(yīng)性還可增加活性氧(ROS)、血管細(xì)胞黏附分子(VCAMs)、E-選擇蛋白等產(chǎn)生[29]。ROS增多可使一氧化氮(NO)生物利用度下降，PKG、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)活性隨之下降，進(jìn)而提升心肌細(xì)胞靜息張力；而VCAMs、E-選擇蛋白等轉(zhuǎn)移至單核細(xì)胞內(nèi)皮下可刺激轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)釋放及成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而降低心肌順應(yīng)性，影響心肌舒張狀態(tài)[30]。同時，通過TNF信號通路對心肌細(xì)胞凋亡產(chǎn)生抑制作用亦是芪參益氣滴丸治療冠心病心力衰竭的重要機(jī)制之一。

綜上所述，芪參益氣滴丸中黃芪甲苷、丹參酮ⅡA、丹參多酚酸、三七皂苷等均是其治療冠心病心力衰竭的重要有效成分。而相關(guān)藥理學(xué)研究指出，除擴(kuò)張冠狀動脈，恢復(fù)心肌細(xì)胞血供外，黃芪甲苷還可作用于心臟功能受損代償過程，減少心肌細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)鈣負(fù)荷，抑制心室重塑[31]。丹參酮ⅡA、丹參多酚酸均有抑制血小板凝集、提高心肌細(xì)胞抗缺氧能力等作用，同時，丹參酮ⅡA還可阻斷心肌肥厚信號傳導(dǎo)至核內(nèi)，阻斷血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)的心肌肥大，此外，三七皂苷可在抗動脈粥樣硬化、抗凝、擴(kuò)張冠狀動脈的同時對血管內(nèi)皮細(xì)胞缺氧性損傷發(fā)揮保護(hù)作用，抑制中性粒細(xì)胞浸潤，減少細(xì)胞間黏附分子表達(dá)，保護(hù)心肌細(xì)胞[32]。結(jié)合分析上述網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及相關(guān)藥理學(xué)研究可知，芪參益氣滴丸可通過調(diào)節(jié)胰島素信號通路、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激損傷、抑制心肌纖維化、抗動脈粥樣硬化、擴(kuò)張冠狀動脈等多途徑對冠心病心力衰竭發(fā)揮治療作用。

5 小 結(jié)

芪參益氣滴丸在冠心病心力衰竭治療中具有積極作用，且藥物組分符合以益氣為主，輔以活血、化瘀的中醫(yī)治療原則，已成為現(xiàn)階段臨床研究的熱點(diǎn)藥物。中西醫(yī)結(jié)合方案是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療心血管疾病常用方式，較單一西醫(yī)治療效果更為理想，而深入分析中藥藥效成分及相關(guān)作用機(jī)理是推動其進(jìn)一步發(fā)展的關(guān)鍵。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可通過整合藥物作用網(wǎng)絡(luò)、生物網(wǎng)絡(luò)建立“疾病-藥物成分-靶點(diǎn)-通路”間關(guān)系，從多層次網(wǎng)絡(luò)模型、整體角度研究中藥制劑對疾病的治療機(jī)制，是科學(xué)解釋中藥有效性及作用機(jī)制的新途徑。本研究總結(jié)分析以往芪參益氣滴丸治療心血管疾病網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及主要活性成分藥理學(xué)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，芪參益氣滴丸可實(shí)現(xiàn)冠心病心力衰竭的多成分、多靶點(diǎn)、多途徑治療，可針對病人冠狀動脈粥樣硬化、能量代謝異常、全身性炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、心肌細(xì)胞缺氧性壞死、心室重構(gòu)等多病理機(jī)制產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，具有較好的臨床應(yīng)用價值。