基于痰瘀理論探討動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制

江勉君，史忠亮，古惠文，郭力恒

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是膽固醇酯堆積于血管壁形成粥樣硬化斑塊而導(dǎo)致血管壁增厚和管腔狹窄的一種慢性炎癥改變，與心血管疾病密切相關(guān)，同時(shí)也是高血壓、腦卒中、慢性腎臟病等疾病的重要致病因素?！吨袊难芙】蹬c疾病報(bào)告2019》調(diào)查顯示[1]，動(dòng)脈粥樣硬化類心血管病死亡人數(shù)占居民疾病死亡人數(shù)的比例超過40%，患病人數(shù)為3.30億人。其中包括高血壓病人2.45億人，下肢動(dòng)脈硬化病人4 530萬人，腦卒中病人1 300萬人，冠心病病人1 100萬人。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率高，且呈逐年上升趨勢，對人民健康和國家醫(yī)療造成了沉重的負(fù)擔(dān)。中醫(yī)學(xué)雖無“動(dòng)脈粥樣硬化”的病名，但根據(jù)動(dòng)脈粥樣硬化病理變化及臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于痰證、瘀證、脈痹等范疇[2-3]。痰濁、瘀血是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展的關(guān)鍵，痰瘀互結(jié)、損傷脈道是動(dòng)脈粥樣硬化的重要病機(jī)。本研究探討痰瘀理論與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的關(guān)系，希望對提高中醫(yī)藥治療動(dòng)脈粥樣硬化的療效及科學(xué)性有所裨益。

1 動(dòng)脈粥樣硬化痰瘀互結(jié)的發(fā)病機(jī)制

1.1 痰瘀互結(jié)的古籍認(rèn)識 《景岳全書》記載：“痰即人之津液，無非水谷之氣所化……若化失其正，則臟腑病，津液敗，而血?dú)饧闯商迪选盵4]。脾主運(yùn)化，為氣血生化之源，脾失健運(yùn)，清濁升降失司，則氣不化津，津從濁化，而成痰濕?！夺t(yī)學(xué)正傳》所述：“津液稠黏，為痰為飲，積久滲入脈中，血為之濁”[5]。痰性黏滯，滯于血脈，留而不去，凝聚成塊，導(dǎo)致血液凝滯，血液運(yùn)行失常，瘀血內(nèi)生。隋·巢元方所著《諸病源候論·諸痰候》載：“諸痰者，此由血脈壅塞，飲水結(jié)聚而不消散，故能痰也”[6]。瘀血形成可進(jìn)一步阻礙氣機(jī)，影響氣血運(yùn)行，傷及脾胃之時(shí)，可致脾氣虛損，脾運(yùn)失司，則水液代謝出現(xiàn)障礙，以致水濕內(nèi)停而為痰。由此可見，津敗而成痰，痰積入脈而為瘀濁，又瘀阻脈道，可使飲聚而生痰，故痰瘀相互影響，交互為患，成痰瘀壅滯之勢。痰濁壅塞脈道，痰借血體，血借痰凝，滯而為瘀，膠結(jié)血脈?！懊}為血府”[7]，具有通行氣血、約束氣血并滲灌氣血的作用。痰瘀互結(jié)于血脈，易致血液凝聚或脈管拘攣，造成氣血運(yùn)行不暢，久則導(dǎo)致脈道狹窄、閉塞。

1.2 痰、瘀的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識 從解剖形態(tài)和致病特點(diǎn)的角度看，“痰”與動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中出現(xiàn)的含脂質(zhì)小滴的黃色條紋、脂質(zhì)斑塊相似，為半液體狀脂質(zhì)混合物，都具有重濁、黏滯、渾穢的特性。研究發(fā)現(xiàn)，痰濁證病人的膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)較其他證型高[8-9]。TC、TG、LDL等升高引起的高脂血癥是痰濁的物質(zhì)基礎(chǔ)[10]，而脂質(zhì)代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化最重要的危險(xiǎn)因素[11]。動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中出現(xiàn)的血液高凝狀態(tài)[12]、血行不暢、血栓及血管堵塞等表現(xiàn)都屬于“瘀血”范疇。研究發(fā)現(xiàn)，血瘀證病人具有全血黏度高、血小板活化增強(qiáng)、纖溶系統(tǒng)失衡等表現(xiàn)[13-14]。血液流變學(xué)異常、血液循環(huán)障礙及血液理化性質(zhì)改變?yōu)檠鲎C的生化基礎(chǔ)[15]。從各自的理化性質(zhì)角度來看，痰與瘀雖非同物，卻是同源。痰是疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)和表現(xiàn)形式，屬于病理性生化物質(zhì)在體內(nèi)堆積的結(jié)果。痰在人體堆積的過程是一個(gè)量變過程，物理化學(xué)性質(zhì)未發(fā)生質(zhì)變之前尚不是主要的致病因子。瘀則是病理性生化物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)和生物學(xué)功能發(fā)生了改變，伴有相關(guān)細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能變化[16]。脈為“奇恒之腑”[7]，中空有腔、與心肺相連，為運(yùn)輸與容納氣血的通道，類似于現(xiàn)代解剖學(xué)中的血管?！捌婧阒本哂小安鼐珰舛粸a”的特點(diǎn)[7]，表現(xiàn)為脈具有保持血液量和質(zhì)相對恒定的能力，相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中血管系統(tǒng)具有維持血管內(nèi)環(huán)境平衡的功能。脂質(zhì)代謝紊亂促使血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，使得血小板黏附和聚集，進(jìn)而導(dǎo)致血流減慢。血流速度改變?nèi)菀讚p傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血栓、斑塊形成并破潰、鈣化，使動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，血管硬化，造成循環(huán)障礙。

1.3 痰瘀互結(jié)、損傷脈道貫穿動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病全過程 從中醫(yī)的角度看，可以將動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病過程分為“濁、痰、瘀、閉”4個(gè)階段[17]?！皾帷敝秆撼煞职l(fā)生改變，動(dòng)脈粥樣硬化病人脂代謝異常，血漿脂質(zhì)水平升高，血液黏稠度增加，血液流變學(xué)改變。“痰”階段類似于纖維斑塊形成階段：血漿中LDL在血管內(nèi)皮下被氧化修飾成為氧化型低密度脂蛋白(oxidation modifies LDL，ox-LDL)，和TC等脂蛋白沉積于動(dòng)脈內(nèi)膜，誘發(fā)巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞聚集吞噬脂質(zhì)，生成泡沫細(xì)胞，形成早期粥樣硬化病變的脂質(zhì)條紋，巨噬細(xì)胞通過氧化LDL，促進(jìn)脂質(zhì)條紋發(fā)展成纖維斑塊。“瘀”階段類似于附壁血栓、粥樣斑塊形成階段：白細(xì)胞的黏附、聚集，血小板活化因子激活血液中的血小板，促使血小板黏附、聚集于血管內(nèi)膜上，形成附壁血栓。血小板釋放出細(xì)胞因子使血管平滑肌細(xì)胞增生，加上ox-LDL的細(xì)胞毒性及平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的氧自由基的作用，纖維斑塊內(nèi)的泡沫細(xì)胞發(fā)生損傷和壞死性改變，逐步演變成為粥樣斑塊。粥樣硬化早期易損斑塊經(jīng)過一定時(shí)間成長，逐漸纖維化，影響血流的通暢。粥樣斑塊的形成過程體現(xiàn)中醫(yī)的因痰致瘀，痰濁黏滯于動(dòng)脈之內(nèi)，留而不去，痰濁、瘀血交結(jié)成塊的過程。另外，動(dòng)脈粥樣硬化前期全血黏度高，血液流變學(xué)改變也屬于“瘀”的范疇，“濁”“瘀”階段互有交叉?！伴]”指血管閉塞：粥樣斑塊內(nèi)膜表面發(fā)生破潰即可形成粥樣潰，破潰后的粥樣物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)后形成栓子，梗塞血管；粥樣斑塊破潰、鈣化，血栓形成會進(jìn)一步損傷內(nèi)膜，引起大型肌彈力纖維型動(dòng)脈，如主動(dòng)脈，以及中型肌彈力纖維型動(dòng)脈，如冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈和肢體各動(dòng)脈阻塞。這四個(gè)階段是環(huán)環(huán)相扣，互相影響的，不能割裂、孤立地看待。在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中始終有痰、瘀的存在，從脂蛋白沉積于內(nèi)膜，到脂質(zhì)條紋、纖維斑塊以及粥樣斑塊的形成，整個(gè)過程都對動(dòng)脈內(nèi)膜有影響，對動(dòng)脈內(nèi)膜有損傷。

2 痰瘀同治是治療動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵

中醫(yī)認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化的形成原因一方面是飲食不節(jié)，另一方面是臟腑功能失調(diào)[18]。其病位在血脈，以腎、肝、脾三臟虛損為根本，因痰濁、瘀血等實(shí)邪致病。痰瘀既可獨(dú)立致病，又可互為因果、互結(jié)致病，僅去其一，難以根除，故必須痰瘀同治。痰瘀同治可通過改善血脂代謝及血液流變性、抗氧化和修復(fù)血管內(nèi)皮功能，以達(dá)到防治動(dòng)脈粥樣硬化的目的[19]。痰瘀同治藥物如丹蔞片，具有寬胸通陽、化痰散結(jié)、活血化瘀的功效，用于治療痰瘀互結(jié)所致的胸痹心痛。研究顯示，丹蔞片在動(dòng)脈粥樣硬化大鼠中，能夠降低血漿內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ水平，抑制巨噬細(xì)胞表達(dá)、斑塊進(jìn)展和炎癥反應(yīng)，提高一氧化氮合酶濃度，從而改善血管內(nèi)皮功能[20-21]。將219例非ST段抬高型急性冠脈綜合征病人隨機(jī)分成兩組，發(fā)現(xiàn)在西藥治療基礎(chǔ)上給予丹蔞片可改善心肌缺血、降低膽固醇，改善其臨床預(yù)后[22]。丹蔞片被《急性心肌梗死中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[23]推薦為痰瘀互結(jié)型AMI的治療用藥。

2.1 痰瘀同治能改善內(nèi)皮損傷 內(nèi)皮細(xì)胞損傷在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，也是由痰致瘀的主要病理特征[24]。內(nèi)皮細(xì)胞通過分泌功能調(diào)節(jié)血管張力、維持血液平衡，不僅是血液與血管壁間的重要屏障，也是眾多動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因子作用的重要靶點(diǎn)。一氧化氮(nitric oxide NO)作為最重要的內(nèi)皮源性血管舒張因子，其減少會引起血管張力的失衡，從而損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致其調(diào)節(jié)血管壁張力的功能下降。血管內(nèi)皮細(xì)胞中核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)激活炎癥是血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的始動(dòng)機(jī)制之一。痰瘀同治方[18]可顯著調(diào)節(jié)NO含量，以到達(dá)防止血管痙攣和血小板的聚集的目的，還可顯著降低血漿內(nèi)皮素含量，緩解冠狀動(dòng)脈痙攣，從而起到緩解冠心病急性發(fā)作癥狀和預(yù)防冠心病病情加重的作用。痰瘀同治方[25]可抑制 NF-κB的活化，其主要機(jī)制是通過阻斷NF-κB信號通路，從而降低下游靶基因胞間黏附分子-1表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。研究發(fā)現(xiàn)，脂泰膠囊[26]能降低一氧化氮合酶及內(nèi)皮素mRNA的表達(dá)，減輕高脂狀態(tài)下的內(nèi)皮損傷。

2.2 痰瘀同治能改善脂質(zhì)代謝紊亂 脂質(zhì)代謝紊亂能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[27-28]，也是痰瘀共同致病的機(jī)制之一。研究表明，LDL是動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)沉積的主要來源，細(xì)胞內(nèi)膽固醇積累是由ox-LDL增多引起的[29]。此外，LDL、TG以及TC水平升高和高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平降低與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展也密切相關(guān)[30]。HDL能夠保護(hù)內(nèi)皮依賴性血管的舒張反應(yīng)，而其余血清膽固醇水平升高則會損傷血管內(nèi)皮功能。鄧?yán)蠌摹靶钠⑾嚓P(guān)”理論出發(fā)，在此基礎(chǔ)上提出“痰瘀相關(guān)”的鄧?yán)瞎谛姆?，臨床療效顯著[31]。其膠囊制劑冠心膠囊[32]能夠減少載指蛋白E(ApoE)基因敲除小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，痰瘀同治方可顯著降低實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化及高脂血癥家兔血清TC、TG和LDL等的含量，升高HDL含量，同時(shí)還可降低纖維蛋白原含量、血漿黏度及全血黏度，改善血液流變性等理化指標(biāo)[33]。另有研究表明，祛痰化瘀方伊瑞膠囊可以降低總主動(dòng)脈和主動(dòng)脈根的斑塊面積，其作用機(jī)制是伊瑞膠囊可通過降低TC、LDL-C、TG和LDL-C的氧化修飾(ox-LDL)來影響血清脂質(zhì)譜；此外，高脂飲食誘導(dǎo)的正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌會隨著伊瑞膠囊的服用而下降，相關(guān)炎性因子的表達(dá)也會受到抑制[34]。這些結(jié)果均表明，伊瑞膠囊能夠減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，主要是通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)分布和抑制炎癥的方式。劉影等[35]用自擬化瘀祛痰方治療痰瘀型原發(fā)性高脂血癥90例，臨床效果顯著。

3 小 結(jié)

傳統(tǒng)中醫(yī)藥以整體觀念、辨證論治為指導(dǎo)，其處方用藥療效顯著，具有因人制宜，靈活組方，副作用小的優(yōu)勢。近年來，中醫(yī)藥以痰瘀同治為原則的處方用藥在治療動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮著獨(dú)特作用。痰瘀同治藥具有改善血管微循環(huán)，增加血流量，降低血黏度，抗炎、降低膽固醇等作用[36]。動(dòng)脈粥樣硬化的中醫(yī)治療從單純的活血化瘀，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閺奶嫡撝?、痰瘀同治，并輔以疏肝健脾化痰等。痰瘀在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病中起重要作用，本研究通過論述痰瘀理論與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)理之間的關(guān)系，以期為臨床治療提供理論依據(jù)。此外，中醫(yī)藥治療動(dòng)脈粥樣硬化雖已取得一些研究進(jìn)展，但這方面的大型臨床研究仍比較缺乏，研究資料尚不充分仍需繼續(xù)深入研究。