達雷妥尤單克隆抗體致多發(fā)性骨髓瘤患者不良反應的護理

近年來， 免疫治療正在改變多發(fā)性骨髓瘤的治療管理模式。達雷妥尤單克隆抗體（daratumumab）是一種靶向CD

的人源化的IgG1/κ 單克隆抗體，進入體內(nèi)后與腫瘤細胞表達的CD

特異性結(jié)合后，通過補體依賴的細胞毒作用、 抗體依賴的細胞毒作用和抗體依賴性細胞吞噬作用， 以及腫瘤微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)作用等多種免疫相關(guān)機制誘導腫瘤細胞凋亡

。無論是單獨應用還是與當前標準療法聯(lián)合使用治療多發(fā)性骨髓瘤， 達雷妥尤單克隆抗體均表現(xiàn)出良好的耐受性。 但達雷妥尤單克隆抗體與所有其他單克隆抗體類藥物一樣，靜脈滴注都會發(fā)生不良反應，嚴重時可能導致治療中斷或威脅生命， 因此臨床使用時需要特別的重視

。 輸液前用藥、輸液過程嚴格觀察、 調(diào)控輸液速度以及及時對癥處理是減少不良反應的關(guān)鍵。 我院于2019 年12 月開始采用達雷妥尤單克隆抗體治療一線或多線治療失敗的多發(fā)性骨髓瘤患者， 現(xiàn)將有關(guān)不良反應的觀察和護理體會報道如下。

第二，在制定會計準則時，考慮不到不同利益集團的需要，注重基本原則的指導，同時要相應增加實施的細則，不能只依靠會計人員的經(jīng)驗。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本組23 例患者為我院2019 年12月1 日—2021 年12 月30 日收治的復發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤患者， 均經(jīng)一線或多線治療復發(fā)或藥物抵抗后接受達雷妥尤單克隆抗體治療； 其中單藥治療9 例，聯(lián)合其他藥物治療14 例，納入觀察的患者接受達雷妥尤單克隆抗體治療次數(shù)5～18 次。 其中，男15 例（65%），女8 例（35%）；年齡35～89 歲；體質(zhì)量49～72 kg。 免疫分型：IgG/λ8 例（35%），IgG/κ 6 例（26%），IgA/λ 5 例（22%），IgA/κ4 例（17%）。伴發(fā)疾病9例（39%），既往接受治療：二線治療5 例（22%），二線以上治療18 例（78%）。 伴發(fā)疾?。合? 例，慢性阻塞性肺部疾病2 例，心功能不全1 例，原發(fā)性高血壓3 例，糖尿病2 例。

1.2 治療方法 不管是單獨用藥或聯(lián)合其他藥物治療， 達雷妥尤單克隆抗體的給藥途徑均為靜脈輸液， 并嚴格按產(chǎn)品說明書進行。 單藥治療方案為第1-第8 周為每周給藥1 次， 第9-第24 周為每2 周給藥1 次，第25 周后為每4 周給藥1 次，治療劑量均為16 mg/kg，當病情加重或者出現(xiàn)無法接受的不良反應時停藥。 與其他治療骨髓瘤藥物（如來那度胺、硼替佐米等）聯(lián)合用藥時，給藥間隔和劑量調(diào)整按說明書進行。 為降低和減少不良反應的發(fā)生， 注射前1～3 h內(nèi)常規(guī)口服皮質(zhì)類固醇（地塞米松20 mg）、退熱藥（乙酰氨基酚1 000 mg）和抗組胺藥（苯海拉明25 mg）。

1.3 不良反應觀察 在達雷妥尤單克隆抗體靜脈滴注前后全程每隔20 min 監(jiān)測1 次生命體征，包括體溫、脈搏、血壓和血氧飽和度等，直到輸液結(jié)束后30 min。 在輸液期間和30 min 后收集與治療相關(guān)的不良事件， 按照ASCO/NCCN 免疫治療毒性管理指南解讀進行評價和分級

，一旦發(fā)生3 級或3 級以上不良反應時停止輸液，并給予對癥處理。

2.3.1 重點觀察首次和第2 次輸液過程 研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)（＞90%）的不良反應一般都發(fā)生在第1 次和第2 次輸液時

。 本組23 例患者，第1 次輸液后不良反應發(fā)生率為最高，達到75%，第2 次輸液后發(fā)生率迅速下降為22%。共217 次輸液后，總不良反應發(fā)生率僅為12%， 且＞92%（24/26） 為1～2 級不良反應，因此，對首次和第2 次輸液的觀察和處理極為重要。措施包括4 方面：（1）輸液前完善各項評估，如患者年齡、病史、基礎(chǔ)疾病特別是呼吸道疾病、輸液前用藥狀態(tài)、過敏史等，制定不良反應的觀察記錄表，制定不良反應的診治預案；（2）按說明書要求在輸液前使用降低不良反應的各種藥物；（3）輸液全程定時觀測并記錄體溫、血壓、呼吸、脈搏、血氧飽和度等生命體征，一旦出現(xiàn)不良反應，則視嚴重程度給予及時處理，如立即減慢輸液速度、采用藥物或其他措施對癥處理，嚴重者暫停輸液，待不良反應結(jié)束后再考慮是否繼續(xù)完成輸液；（4）輸液后的觀察，記錄輸液結(jié)束時間和總輸液時間， 定時觀察患者輸液結(jié)束后的各種不良反應，對有些遲發(fā)的不良反應進行處置。

2.3 不良反應的護理

2.2 靜脈通道建立和輸液速度調(diào)節(jié) 達雷妥尤單克隆抗體為無色至淡黃色的濃縮注射液， 無刺激無腐蝕。輸液時建議使用專用的輸液器，同時應配備有無菌、無熱源、低蛋白結(jié)合的精密過濾器。 輸液通路可以選擇外周靜脈置管或中心靜脈置管。 本組23例患者均使用外周靜脈置管。按說明書要求將抗體采用等滲鹽水后稀釋后采用輸液泵嚴格控制速度。第1 次和第2 次使用時， 按16 mg/kg 劑量抽取達雷妥尤單克隆抗體，用1 000 mL 等滲鹽水稀釋，按照第1小時50 mL/h，如無不良反應發(fā)生，以后每小時增加50 mL/h，達到最大速度為200 mL/h。如第1 第2 次無不良反應，從第3 周開始，可將治療劑量的藥物稀釋在500 mL 的等滲鹽水中，按第1 小時100 mL/h，每小時遞增50 mL/h，直至最大速度為200 mL/h。 根據(jù)文獻報道，為減少不良反應，需嚴格控制速度和時間，第1 次輸液的中位持續(xù)時間為7 h（至少6.5 h），如果患者出現(xiàn)不良反應，將需要更長的時間

。 第3次后速度可在嚴密觀察狀態(tài)下加快， 但總時間不宜低于90 min

。本組23 例患者均嚴格按照說明書要求的輸液速度進行， 沒有采用文獻報道的90 min輸液方法

。

2 護理

標準允許使用的刀具有：單刃刀具和多刃刀具。由于多刃刀具只適用于漆膜厚度小于120μm的漆膜[1]，且使用時因受力點多，容易出現(xiàn)施力不勻的現(xiàn)象，很難達到全部劃透漆膜。因此，推薦優(yōu)先使用單刃刀具。

本組病例主要的不良反應類型以全身性反應居多（共12 例），表現(xiàn)為疲勞乏力、發(fā)熱畏寒、肌肉酸痛，其次是呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)的不良反應（各6 例和5 例），前者表現(xiàn)為鼻塞、咳嗽、咽部刺激感、呼吸困難和缺氧，后者表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等，其他系統(tǒng)不良反應的發(fā)生比例很小， 包括血壓升高1 例，血小板下降和中性粒細胞下降各1 例，皮膚皮疹和瘙癢反應1 例。

近年來，隨著社會經(jīng)濟發(fā)展，人們生活水平得到顯著提升，糖尿病發(fā)病率也隨之上升。由于糖尿病屬于終身性疾病[6]，患者需長期服用藥物控制血糖，但由于許多患者對糖尿病知識缺乏了解，治療依從性差，因此，必須加強糖尿病患者健康知識教育。本研究對我院收治的90例糖尿病患者采取不同護理方式發(fā)現(xiàn)，實施糖尿病健康教育后，患者治療依從性和生活質(zhì)量明顯優(yōu)于常規(guī)健康護理，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

1.4 不良反應結(jié)果 本組23 病例共接受217 劑次輸液，最多輸液次數(shù)為18 次，詳見表1。 第1 次輸液后不良反應發(fā)生率為最高，達到75%，第2 次輸液后發(fā)生率迅速下降為22%。 不良反應總發(fā)生率為12%，其中1 級為7%、2 級為4%、3 級為1%，無4 級不良反應發(fā)生。 2 例3 級不良反應均發(fā)生在第1 次輸液期間，且均為呼吸系統(tǒng)不良反應，表現(xiàn)為畏寒發(fā)熱（體溫最高分別為38.8℃和39.1℃）、呼吸困難、缺氧（血氧飽和度最低分別為85%和76%），同時伴有肌肉酸痛等反應。 經(jīng)暫停輸液并行對癥處理后癥狀明顯減輕或消失，之后減慢輸液速度，繼續(xù)輸液完畢。

2.1 護理宣教 達雷妥尤單克隆抗體用于治療多發(fā)性骨髓瘤時間不長， 國內(nèi)2019 年才獲批進入臨床，患者對其認知度不高，且前期治療療程較長，經(jīng)濟投入和身心傷害都很大， 大部分患者面臨較大的心理壓力和經(jīng)濟壓力。 因此，做好藥物特點、療效及不良反應等宣教非常必要， 以盡量消除患者的各種顧慮和擔心。 宣教重點內(nèi)容包括3 方面：（1）達雷妥尤單克隆抗體的特點、治療目的、原理和療效；（2）達雷妥尤單克隆抗體輸液方法與其他藥物治療的不同之處，包括輸液時間、輸液速度和用藥方法，要特別強調(diào)輸液時間較長的特點；（3）介紹治療過程中常見不良反應的特點以及如何應對不良反應， 告訴患者大多數(shù)不良反應均為短暫性的， 通過減慢輸液速度和適當使用對癥處理藥物后都能很快緩解和消失。經(jīng)過宣教， 所有患者均能理解達雷妥尤單克隆抗體對病情的治療作用， 并以較好的精神心理狀態(tài)接受治療。

考慮多能耦合及品位差異的含儲能微網(wǎng)可靠性評估//葛少云,李吉峰,劉洪,王瑩,孫昊,路志英//(4):165

2.3.2 呼吸系統(tǒng)反應處理 達雷妥尤單克隆抗體輸注后最常見的不良反應是呼吸系統(tǒng)， 臨床表現(xiàn)類似于過敏性鼻炎或哮喘，如鼻塞、咳嗽、咽部刺激感、寒顫、憋氣，嚴重者可出現(xiàn)支氣管痙攣、呼吸困難、喉水腫、肺水腫、缺氧等，主要原因是呼吸道平滑肌有CD

的表達，與達雷妥尤單克隆抗體結(jié)合后導致一系列炎癥反應，從而出現(xiàn)上述癥狀。 研究結(jié)果顯示，達雷妥尤單克隆抗體靜脈滴注前使用白三烯受體拮抗劑孟魯司特，與對照組相比，肺部不良反應發(fā)生率明顯降低，同時可以減少達雷妥尤單克隆抗體的輸液時間

，但本組病例均未輸液前使用。 本組病例共發(fā)生6 次呼吸系統(tǒng)反應，出現(xiàn)上述所有或部分臨床表現(xiàn)，其中2 例達到3 級不良反應，出現(xiàn)時間分別在輸液后40 min 和90 min 時，表現(xiàn)為發(fā)熱(體溫最高達39.1℃）、呼吸困難，血氧飽和度最低降至76%。 大多數(shù)呼吸道反應采用減慢輸液速度和吸氧后癥狀均逐步減輕并緩解， 未停止輸液。 但2 例3級反應者立即停止達雷妥尤單克隆抗體輸液，同時采用遵醫(yī)囑予3 L/min 吸氧、物理降溫、鹽酸異丙嗪25 mg 肌注、 地塞米松10 mg 靜脈推注等處理，嚴密觀察生命體征變化。經(jīng)上述處理后，患者癥狀在1 h 左右逐漸緩解， 并繼續(xù)按不超過50 mL/h 的速度完成達雷妥尤單克隆抗體輸液。 所有出現(xiàn)不良反應者均未中斷治療。

2.3.3 消化系統(tǒng)反應處理 達雷妥尤單克隆抗體引起的消化系統(tǒng)反應機制仍不明了。 本組患者共發(fā)生5 例胃腸道反應，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等，大多數(shù)為輸液后存在惡心和食欲不佳，共4 例，其中伴嘔吐者2 例，1 例伴有腹瀉， 另有1 例為輸液后1 d 出現(xiàn)便秘。 消化道反應處理相對簡單，惡心嘔吐者建議吃清淡易消化的食物，口服胃復安，惡心癥狀一般即可緩解。 2 例嘔吐患者癥狀較輕， 嘔吐物量不大，均＜100 mL，1 例嘔吐1 次，另1 例為2 次，嘔吐物未見出血，僅適當口服補液，未做其他特殊處理，后自行緩解。 1 例腹瀉病例，水樣便共6 次，同時伴有惡心，疑似與進食不潔食物有關(guān)，但不能完全排除藥物引起的不良反應，經(jīng)口服鹽酸小襞堿，補液等治療，腹瀉消失。 1 例便秘患者，為76 歲老年男性，接受達雷妥尤單克隆抗體前曾有便秘史， 但本次治療前大便正常， 在達雷妥尤單克隆抗體后第2 天出現(xiàn)便秘，每2～3 d 大便1 次，大便硬結(jié)，呈顆粒狀，經(jīng)采用乳果糖口服溶液治療大便逐漸恢復通暢。

2.3.4 其他不良反應的處理 總體來說， 達雷妥尤單克隆抗體治療過程安全， 除了首次輸液和第2 次輸液后需要重點觀察處理外， 后續(xù)治療過程較少發(fā)生不良反應。 但有些不良反應發(fā)生較晚， 也不能忽視。 本組出現(xiàn)血小板下降1 例和中性粒細胞下降各1 例，分別發(fā)生在輸液后第2 周、第1 周，未導致出血和感染等后果， 經(jīng)嚴密觀察未繼續(xù)加重后完成了后續(xù)治療，未做特殊處理。1 例患者在治療后第2 周出現(xiàn)皮膚皮疹和瘙癢，給予抗組胺藥和地塞米松治療，癥狀緩解并消失。

3 體會

多發(fā)性骨髓瘤是不可治愈的慢性血液疾病，患者多會經(jīng)歷一線治療有效、復發(fā)/藥物抵抗、更換二線方案后有效、復發(fā)/難治等反反復復過程。 達雷妥尤單克隆抗體是與以前所有治療方法都不同的針對骨髓瘤的免疫靶向治療， 對經(jīng)多線治療后耐藥的多發(fā)性骨髓瘤患者具有明確療效。 但與所有免疫靶向治療一樣， 治療后可產(chǎn)生不同程度的不良反應。 因此，輸液前完善患者各項評估，制定好不良反應的診治預案，輸液全過程觀測記錄生命體征。 特別需要強調(diào)的是要重點觀測首次和第2 次輸液過程，一旦患者出現(xiàn)不良反應要做到及時正確處理，確保用藥安全。

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