臨床藥師參與1例胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療妊娠期糖尿病患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

劉婷婷 王先利

摘 要 目的：探討妊娠期糖尿病患者的藥物治療方案選擇及其藥學(xué)監(jiān)護(hù)。方法：臨床藥師通過(guò)參與1例妊娠期糖尿病患者的藥物治療，協(xié)助醫(yī)師制定和評(píng)估治療方案，對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)和用藥教育。結(jié)果：通過(guò)重組人胰島素、精蛋白鋅重組人胰島素、地特胰島素及超說(shuō)明書(shū)聯(lián)合二甲雙胍的治療，患者血糖達(dá)標(biāo)，未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。結(jié)論：臨床藥師作為臨床治療團(tuán)隊(duì)中的一員，對(duì)患者進(jìn)行療效和不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)，通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，提高患者用藥依從性，保障患者用藥安全、經(jīng)濟(jì)、有效。

關(guān)鍵詞 臨床藥師 妊娠期糖尿病 胰島素 二甲雙胍 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

中圖分類(lèi)號(hào)：R977.15； R714.256 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號(hào)：1006-1533（2022）11-0042-04

引用本文 劉婷婷， 王先利. 臨床藥師參與1例胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療妊娠期糖尿病患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[J]. 上海醫(yī)藥， 2022， 43（11）： 42-45.

Clinical pharmacist participates in pharmaceutical monitoring of a patient with pregnant diabetes treated with insulin and metformin

LIU Tingting1， WANG Xianli2

[1. Department of Pharmacy， the First Hospital affiliated to Anhui Medical University （Traditional Chinese Medicine Chemistry Class ⅢLaboratory of National Administration of Traditional Chinese Medicine）， Hefei 230022， China； 2. Department of Pharmacy， Obstetrics and Gynecology Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200090， China]

ABSTRACT Objective： To explore the choice of pharmacotherapeutic regimen and pharmaceutical care in a pregnant patient with diabetes. Methods： By participating in the drug treatment of a patient with gestational diabetes， the clinical pharmacist assisted the doctor in formulating and evaluating the treatment plan and provided pharmaceutical care and medication education for the patient. Results： The blood glucose of the patient reached the standard and no adverse drug reactions occurred by the treatment with recombinant human insulin， zinc protamine recombinant human insulin， insulin detemir and off-label combined with metformin. Conclusion： Clinical pharmacists as a member of the clinical treatment team can monitor the efficacy and adverse reactions of patients， improve the medication compliance of patients by medication education， and ensure the safety， economy and effectiveness of medication.

KEY WORDS clinical pharmacist； pregnant diabetes； insulin； metformin； pharmaceutical care

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus， GDM）患者血糖控制不良，對(duì)母兒影響極大，且GDM病患可能成為2型糖尿病的高危人群。早期開(kāi)展診斷與治療，可提升GDM患者的治療有效率和生存質(zhì)量，保障母兒安全。GDM的治療目標(biāo)是控制血糖更加接近正常水平，如果采用飲食、運(yùn)動(dòng)無(wú)法讓患者癥狀得到有效控制，胰島素是常用的治療藥物[1]。二甲雙胍通過(guò)降低肝臟葡萄糖輸出量，增加胰島素敏感性和提高外周血糖吸收來(lái)發(fā)揮降血糖作用，已廣泛用于育齡期2型糖尿病婦女和多囊卵巢綜合征患者，但二甲雙胍用于妊娠期婦女仍為超說(shuō)明書(shū)用藥。本文報(bào)道1例采用二甲雙胍和胰島素聯(lián)合治療的GDM病例，并進(jìn)行深入分析。

1 病史資料

患者，女性，36歲，因“G4P0，孕32+5周，血糖控制欠佳”入院。孕婦平素月經(jīng)尚規(guī)則，3～5/28 d，末次月經(jīng)2020年3月14日，預(yù)產(chǎn)期2020年12月21日，停經(jīng)超過(guò)1月驗(yàn)?zāi)蛉私q毛膜促性腺激素（+），早孕反應(yīng)輕，孕早期無(wú)陰道流血流液等不適，未行保胎治療。孕12+2周我院建卡，建卡時(shí)空腹血糖5.2 mmol/L，進(jìn)一步行75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test， OGTT）：5.1-9.6-7.5 mmol/L，診斷“妊娠期糖尿病”。予飲食控制、適當(dāng)鍛煉，定期監(jiān)測(cè)血糖，空腹血糖波動(dòng)于5.3～6.6 mmol/L，餐后2 h血糖波動(dòng)于5.4～13.7 mmol/L，血糖控制欠佳。于2020年7月14日即孕17+3周收入院予胰島素調(diào)整血糖，好轉(zhuǎn)后出院。出院后以地特胰島素晚22：00 18 U皮下注射，重組人胰島素（商品名：優(yōu)泌林R）早餐前14 U，晚餐前10 U皮下注射調(diào)整血糖。于2020年10月29日門(mén)診檢查示尿糖3+，酮體1+，擬以“妊娠期糖尿病”收住入院治療。

入院查體：體溫36.9 ℃，脈搏101次/min，呼吸20次/min，血壓105/65 mmHg?；颊呱砀?58 cm，孕前體質(zhì)量60.5 kg，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index， BMI）26.8 kg/m2。產(chǎn)科查體：腹部形狀圓隆，軟，無(wú)壓痛、反跳痛。宮縮：無(wú)，胎位：頭位，胎心位置：左下腹，胎心次數(shù)：156次/min，胎動(dòng)：正常。

輔助檢查：2020年6月9日OGTT，空腹血糖5.1 mmol/L，1 h血糖9.6 mmol/L，2 h血糖7.5 mmol/L；2020年7月14日糖化血紅蛋白5.4%，糖化白蛋白12.1%；2020年10月29日尿常規(guī)：酮體1+，葡萄糖3+，其余無(wú)殊。

入院診斷：①妊娠期糖尿?。ˋ2）；②BMI>24 kg/m2；③高危妊娠監(jiān)督（流產(chǎn)≥3次）；④孕4次，產(chǎn)0次，孕32周+5 d，頭位。

2 治療經(jīng)過(guò)

入院后胰島素治療方案逐步調(diào)整為三餐前皮下注射短效胰島素優(yōu)泌林R 20 U、12 U、18 U，晚22：00皮下注射長(zhǎng)效胰島素（地特胰島素）26 U。治療4 d（2020年11月2日），血糖仍控制不佳，胰島素治療方案調(diào)整為三餐前皮下注射優(yōu)泌林R 24 U、16 U、22 U，16：00皮下注射地特胰島素30 U，22：00皮下注射中效胰島素優(yōu)泌林N 8 U。住院期間根據(jù)血糖水平多次增加胰島素劑量，患者血糖控制仍不佳，空腹血糖波動(dòng)在6.4～7.0 mmol/L，餐前血糖5.2～8.2 mmol/L，餐后2 h血糖7.2～10.2 mmol/L?？紤]患者較胖（BMI>24 kg/m2），空腹、餐前和餐后血糖較高、不穩(wěn)定、波動(dòng)大，胰島素總用量已達(dá)到100 U/d仍難以控制，遂加用二甲雙胍0.5 g，bid，po，并逐步調(diào)整胰島素用量。至2020年11月10日，血糖值在理想范圍（4.6/6.2-4.7/7.7-6.9/7.7-7.1 mmol/L），故確定胰島素及二甲雙胍治療方案為三餐前優(yōu)泌林R 34 U、24 U、26 U，16：00地特胰島素40 U，22：00優(yōu)泌林N 28 U，二甲雙胍0.5 g，bid，po。11日晨空腹血糖5.3 mmol/L，患者血糖控制可，整個(gè)治療過(guò)程中未發(fā)生明顯胃腸道反應(yīng)，未出現(xiàn)低血糖及低血糖反應(yīng)，予出院，出院后觀(guān)察血糖變化，定時(shí)產(chǎn)檢，警惕低血糖發(fā)生?；颊哐潜O(jiān)測(cè)記錄，具體胰島素及二甲雙胍治療方案見(jiàn)表1。

3 討論

3.1 GDM的胰島素治療

糖尿病與妊娠的不良結(jié)局關(guān)系密切，與妊娠期高血壓、子癇、巨大兒、剖宮產(chǎn)率上升、宮縮乏力、血栓性疾病、產(chǎn)后大出血等密切相關(guān)，并可能對(duì)子代發(fā)生肥胖、2型糖尿病、畸形及成年后疾病具有明顯影響，因此對(duì)GDM患者應(yīng)加強(qiáng)管理[2]。若飲食、運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)1周后GDM患者血糖仍控制欠佳（空腹血糖>5.3 mmol/L，餐后1 h和2 h血糖分別>7.8 mmol/L和6.7 mmol/L），或者控制飲食后出現(xiàn)饑餓性酮癥，增加熱量攝入后血糖又超標(biāo)，或者出現(xiàn)糖尿病急性并發(fā)癥等應(yīng)激狀態(tài)使血糖顯著升高，則必須采用胰島素治療。胰島素不僅降糖作用可靠，而且是大分子蛋白，不會(huì)通過(guò)胎盤(pán)對(duì)胎兒造成不良影響，同時(shí)也不會(huì)對(duì)孕婦內(nèi)源性胰島素的分泌造成遠(yuǎn)期影響，因此被認(rèn)為是妊娠期控制糖代謝紊亂的最佳選擇[3]。

該患者既往無(wú)糖尿病史，孕12+4周診斷為妊娠期糖尿病。予飲食控制、適當(dāng)鍛煉后，空腹血糖5.3～6.6 mmol/L，餐后2 h血糖5.4～13.7 mmol/L，未達(dá)理想范圍，應(yīng)積極給予胰島素治療。妊娠期降血糖常用藥物方案包括中效或長(zhǎng)效胰島素作為基礎(chǔ)胰島素控制夜間及餐前血糖，短效或超短效胰島素控制餐后血糖，兩者聯(lián)合可模擬胰島素生理規(guī)律[4]。

患者空腹、三餐前后、夜間血糖均偏高，因優(yōu)泌林R為短效胰島素，起效時(shí)間為30～60 min，作用達(dá)峰時(shí)間為30～90 min，作用持續(xù)時(shí)間可維持5 h，用于控制餐后血糖；優(yōu)泌林N為中效胰島素，起效時(shí)間為2～4 h，作用達(dá)峰時(shí)間為6～10 h，作用持續(xù)時(shí)間可維持18 h；地特胰島素為長(zhǎng)效胰島素，作用達(dá)峰時(shí)間為6～8 h，作用持續(xù)時(shí)間24 h，用于控制基礎(chǔ)血糖。依據(jù)患者血糖水平選用聯(lián)合用藥方案優(yōu)泌林R（短效，餐前）+優(yōu)泌淋N（中效，22：00）+地特胰島素（長(zhǎng)效，16：00），方案合理。關(guān)于胰島素使用劑量，GDM患者初始予小劑量胰島素，中晚孕期參考用量0.5～0.8 U/（kg·d），每次增減2～4 U。患者孕前體質(zhì)量60.5 kg，結(jié)合患者血糖水平，胰島素用量逐步增量，于使用量達(dá)100 U/d時(shí)，考慮患者胰島素使用量大，且患者BMI高，不排除胰島素抵抗等情況，同時(shí)予二甲雙胍0.5 g、bid治療，監(jiān)測(cè)血糖和調(diào)整胰島素用量，當(dāng)二甲雙胍聯(lián)合152 U/d的胰島素時(shí)，患者血糖接近目標(biāo)血糖。該患者胰島素用量大，臨床藥師進(jìn)行用藥宣教囑患者注意有無(wú)低血糖反應(yīng)，如疲倦、心悸、頭痛、出汗等發(fā)生，如有輕微癥狀可吃小塊餅干緩解。

3.2 二甲雙胍在妊娠期糖尿病治療中的得與失

二甲雙胍為雙胍類(lèi)口服降血糖藥，可增加周?chē)M織對(duì)胰島素的敏感性，增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用；增加非胰島素依賴(lài)的組織對(duì)葡萄糖的利用，如腦、腎髓質(zhì)、腸道、皮膚、血細(xì)胞等；抑制肝糖原異生作用，降低肝糖輸出；抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖[5-6]。美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)在2013年提出二甲雙胍同胰島素一樣可作為治療妊娠期糖尿病的一線(xiàn)用藥[7]。國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)指南在2015年指出二甲雙胍在妊娠中晚期使用是安全有效的，可以作為GDM患者飲食、運(yùn)動(dòng)治療失敗后的一線(xiàn)用藥[8]。英國(guó)國(guó)家健康與臨床優(yōu)化研究所和內(nèi)分泌協(xié)會(huì)指南認(rèn)為胰島素、格列本脲和二甲雙胍可作為妊娠糖尿病的一線(xiàn)治療選擇，二甲雙胍可適用于治療前肥胖、拒絕注射或起始胰島素劑量過(guò)大的患者。但美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)、國(guó)際糖尿病聯(lián)盟、澳大利亞妊娠糖尿病學(xué)會(huì)等指南仍建議使用胰島素治療GDM，除非患者拒絕注射治療[9]。

二甲雙胍主要通過(guò)P糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)。由于相對(duì)分子質(zhì)量小、親水性高及缺乏相應(yīng)的結(jié)合蛋白，其可自由通過(guò)胎盤(pán)屏障。傳統(tǒng)認(rèn)為妊娠期不宜使用二甲雙胍的風(fēng)險(xiǎn)主要就在于其可透過(guò)胎盤(pán)，且臍血中濃度可達(dá)母體濃度的2倍，在胎兒血循環(huán)中的濃度能達(dá)到母體血藥濃度的40%～50%，<20%的部分可進(jìn)入胎盤(pán)內(nèi)[10]。但很多研究結(jié)果顯示，二甲雙胍與母親、胎兒的并發(fā)癥無(wú)相關(guān)性，未見(jiàn)對(duì)新生兒及嬰幼兒有不良影響。分別給予二甲雙胍及胰島素治療，兩組之間的過(guò)期妊娠及胎兒死亡率無(wú)顯著差異，且二甲雙胍組不良妊娠結(jié)局如剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)率、大于胎齡兒、轉(zhuǎn)兒科率較胰島素少[11]。療效方面，分別給予二甲雙胍或胰島素，結(jié)果顯示孕婦血糖控制、妊娠期高血壓及產(chǎn)后糖耐量，兩組間也無(wú)顯著差異，且更多孕婦愿意選擇口服二甲雙胍治療[12]。胰島素組的新生兒在重癥監(jiān)護(hù)室平均觀(guān)察時(shí)間比二甲雙胍組長(zhǎng)，胰島素組醫(yī)療費(fèi)用是二甲雙胍組的5～10倍。二甲雙胍可顯著降低GDM患者遠(yuǎn)期發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[13]。聯(lián)用二甲雙胍可有效降低胰島素用量，有調(diào)查顯示，分娩前胰島素用量聯(lián)用者和不聯(lián)用者相當(dāng)，但聯(lián)用二甲雙胍孕婦的孕期胰島素增加量和每單位體質(zhì)量的每周胰島素增加量都明顯下降了。妊娠期顯性糖尿病的分娩前用量明顯低于不聯(lián)用者[14]。對(duì)于超重和肥胖妊娠糖尿病患者，聯(lián)用二甲雙胍者胰島素用量明顯下降，新生兒體質(zhì)量明顯低于單獨(dú)使用胰島素者[15]。針對(duì)胰島素用量>100 U/d、聯(lián)用二甲雙胍獲益情況，分娩前胰島素用量方面，聯(lián)用者似乎和不聯(lián)用者相當(dāng)，但聯(lián)用二甲雙胍孕婦的孕期胰島素增加量和每單位體質(zhì)量的每周胰島素增加量都明顯下降；此外，聯(lián)用二甲雙胍孕婦的巨大兒比例下降[16]。因此，體質(zhì)量較大、胰島素用量>100 U/d，或用藥依從性差等特殊患者，采用二甲雙胍及胰島素聯(lián)合降糖治療，可實(shí)現(xiàn)更好的血糖控制。

該患者聯(lián)用二甲雙胍后續(xù)第3次入院，胰島素劑量由152 U/d減至86 U/d，仍能實(shí)現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)，血糖波動(dòng)較小，后順利分娩。患者使用胰島素聯(lián)用二甲雙胍期間，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血糖、酮體、血鉀、血壓，注意警惕低血糖的發(fā)生。

4 結(jié)語(yǔ)

對(duì)于超重和肥胖、胰島素用量>100 U/d的GDM患者，胰島素聯(lián)用二甲雙胍治療，患者可能獲益。作為產(chǎn)科臨床藥師，筆者在藥學(xué)服務(wù)實(shí)踐過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，GDM患者存在對(duì)疾病認(rèn)識(shí)不足或過(guò)度恐懼、拒絕使用胰島素、不能正確識(shí)別藥物不良反應(yīng)等問(wèn)題，依從性差，從而影響治療效果。因此，對(duì)妊娠期糖尿病患者實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，加強(qiáng)患者用藥教育具有必要性。

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