田道法教授治療放療后氣陰虧虛型鼻咽癌的組方用藥策略

楊偉麗 王賢文 李里 王斐 李思鑫 朱鎮(zhèn)華

〔摘要〕 目的 利用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)及網(wǎng)絡藥理學方法，獲取田道法教授治療放療后氣陰虧虛型鼻咽癌中醫(yī)藥防治方劑，分析其作用機制，為放療后氣陰虧虛型鼻咽癌的中醫(yī)藥防治提供理論依據(jù)。方法 采用數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡藥理學等多學科交叉方法，對放療后氣陰虧虛型鼻咽癌的中醫(yī)藥防治策略進行探討。整合中醫(yī)傳承輔助平臺V3.0、中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫與分析平臺、中藥綜合數(shù)據(jù)庫、PubChem、Swiss Target Prediction、GeneCards、STRING等多數(shù)據(jù)庫資源，對放療后氣陰虧虛型鼻咽癌疾病靶點/中藥靶點進行篩選，從蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡、基因本體及京都基因與基因組百科全書富集的角度，對中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)數(shù)據(jù)挖掘獲取的氣陰虧虛型鼻咽癌基礎方的作用機制進行探討。結果 納入田道法教授治療放療后氣陰虧虛型鼻咽癌中醫(yī)藥防治方劑74首;得到氣陰虧虛型鼻咽癌基礎方，由黃芪、黃連、白芍、天花粉、鎖陽、川芎、瓜蔞皮、射干、皂角刺、茯苓、鹽補骨脂、炒蒼耳子12味中藥組成;獲得鼻咽癌防治靶點291個，如MET、PIK3CA、EGFR、CTNNB1、BRAF、ERBB2;防治靶點富集于172條信號通路，主要與PI3K-Akt、MAPK、HIF-1等信號通路相關。結論 田道法教授治療放療后氣陰虧虛型鼻咽癌以益氣補陰、扶正祛邪為核心，可能通過介導PI3K-Akt、MAPK、HIF-1等信號通路發(fā)揮作用。

〔關鍵詞〕 名老中醫(yī);鼻咽癌;基因表達綜合數(shù)據(jù)庫;中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng);中醫(yī)藥;網(wǎng)絡藥理學

〔中圖分類號〕R273，R276.1 ? ? ? 〔文獻標志碼〕A ? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.06.016

Professor TIAN Daofa's prescription and medication strategy in the treatment of nasopharyngeal carcinoma with Qi and Yin deficiency after radiotherapy

YANG Weili1， WANG Xianwen1， LI Li1， WANG Fei2， LI Sixin2， ZHU Zhenhua1*

（1. The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China;

2. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China）

〔Abstract〕 Objective To obtain professor TIAN Daofa's traditional Chinese medicine prevention and treatment prescriptions for nasopharyngeal carcinoma with Qi and Yin deficiency after radiotherapy， and analyze the action mechanism， so as to provide a theoretical basis for the traditional Chinese medicine prevention and treatment of nasopharyngeal carcinoma with Qi and Yin deficiency after radiotherapy by using the traditional Chinese medicine inheritance auxiliary system and network pharmacology methods. Methods The interdisciplinary methods of data mining and network pharmacology was used to explore the prevention and treatment strategy of Qi and Yin deficiency nasopharyngeal carcinoma after radiotherapy. Multiple database resources such as traditional Chinese medicine inheritance auxiliary platform v 3.0， traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform， traditional Chinese medicines integrated database， PubChem， Swiss Target Prediction， GeneCards， STRING were integrated to screen the disease targets/traditional Chinese medicine targets of nasopharyngeal carcinoma with Qi and Yin deficiency. From the perspective of protein-protein interaction network， gene ontologyand enrichment of Kyoto encyclopedia of genes and genomes to explore the mechanism of the basic formula of Qi and Yin deficiency nasopharyngeal carcinoma obtained by data mining of traditional Chinese medicine inheritance auxiliary system. Results A total of 74 prevention and treatment prescriptions for nasopharyngeal carcinoma with Qi and Yin deficiency after radiotherapy were treated by professor TIAN Daofa. The basic prescription for nasopharyngeal carcinoma with Qi and Yin deficiency was obtained， which was composed of 12 traditional Chinese medicines： Huangqi （Astragali Radix）， Huanglian （Coptidis Rhizoma）， Baishao （Paeoniae Radix Alba）， Tianhuafen （Trichosanthis Radix）， Suoyang （Cynomorii Herba）， Chuanxiong （Chuanxiong Rhizoma）， Gualoupi （Trichosanthis Pericarpium）， Shegan （Belamcandae Rhizoma）， Zaojiaoci （Gleditsiae Spina）， Fuling （Poria）， Yanbuguzhi （Psoraleae Fructus）， Chaocangerzi （Xanthii Fructus）. A total of 291 nasophary?328914AB-F61E-4124-8E19-47EC583A36D2

ngeal carcinoma prevention and treatment targets were obtained， such as MET， PIK3CA， EGFR， CTNNB1， BRAF and ERBB2. The prevention and treatment targets were enriched in 172 signaling pathways， mainly related to PI3K-Akt， MAPK， HIF-1 and other signaling pathways. Conclusion Professor TIAN Daofa's treatment of nasopharyngeal carcinoma with Qi and Yin deficiency after radiotherapy focuses on replenishing Qi and Yin and strengthening the body resistance to eliminate pathogenic factors， which may play a role through mediating PI3K-Akt， MAPK， HIF-1 and other signaling pathways.

〔Keywords〕 famous veteran teran doctors of traditional Chinese medicine; nasopharyngeal carcinoma; comprehensive database of gene expression; traditional Chinese medicine inheritance auxiliary system; traditional Chinese medicine; network pharmacology

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma， NPC）是具有地域色彩的頭頸部惡性腫瘤，在東亞及東南亞地區(qū)高發(fā)[1]。我國國內(nèi)發(fā)病率高的地區(qū)以廣東、廣西、湖南、福建等南方地區(qū)為主，其發(fā)病原因主要與環(huán)境、EB病毒感染、遺傳等因素有關[2]。NPC臨床治療上以放療、化療為主[3]，結合靶向藥物治療、免疫治療、手術以及中醫(yī)藥治療。田道法教授師從陶正德教授，是全國名老中醫(yī)藥專家學術經(jīng)驗傳承工作室指導老師，湖南省名中醫(yī)，享受國務院政府特殊津貼，在NPC基礎研究及臨床防治、康復方面研究專、精、深，接診NPC患者始終以“氣虛染毒”學說為理論依據(jù)[4]，臨床療效令人滿意。隨著時代發(fā)展及科技進步，利用計算機使用中醫(yī)傳承輔助平臺[5]及基因數(shù)據(jù)庫，對2020年3月至2021年9月田道法教授治療放療后氣陰虧虛型NPC方劑進行整理，探討其中醫(yī)藥組方規(guī)律及放療后氣陰虧虛型NPC潛在靶點進行系統(tǒng)分析，為后續(xù)深入研究及臨床藥物提供理論及實踐依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 ?方劑組方規(guī)律及基礎方探討

選取湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科田道法教授門診處方，采用中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)中數(shù)據(jù)挖掘功能，以分析其用藥規(guī)律。

方劑篩選：（1）由湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院信息科選取2020年3月至2021年9月田道法教授門診診斷為“NPC治療后”“NPC放療后”的病人中藥處方。（2）中醫(yī)辨證為“氣陰虧虛”證。（3）排除資料不完整、無明確藥物組成及藥物不全的處方。

錄入及分析：采用中醫(yī)傳承輔助平臺（V3.0）錄入上述方劑，參照《中華人民共和國藥典》[6]對中藥藥名進行歸一化處理，由兩人審核以確保錄入數(shù)據(jù)的準確性。采用“數(shù)據(jù)-方劑”分析功能對方劑藥物頻次及組方規(guī)律進行統(tǒng)計分析，并篩選出放療后氣陰虧虛型NPC的中醫(yī)藥新基礎方劑，為放療后氣陰虧虛型NPC防治的基礎方。

1.2 ?氣陰虧虛型NPC基礎方中藥潛在靶點篩選

基于中醫(yī)傳承輔助平臺頻次統(tǒng)計、關聯(lián)分析及熵層次聚類分析，同時結合新方劑中各中藥功效主治及治法，篩選出黃芪、黃連、白芍、天花粉、鎖陽、川芎、瓜蔞皮、射干、皂角刺、茯苓、補骨脂、蒼耳子12味中藥作為防治氣陰虧虛型NPC的基礎方。

放療后氣陰虧虛型NPC基礎方的有效成分收集：（1）利用中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫與分析平臺（traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform， TCMSP）[7]（https：//tcmsp-e.com/）及中藥綜合數(shù)據(jù)庫（traditional Chinese medicines integrated database， TCMID）[8]（http：//bidd.group/TCMID/），以人體藥代動力學參數(shù)中口服生物利用度≥30%;藥物類藥性≥0.18為條件[9]，獲取放療后氣陰虧虛型NPC基礎方黃芪、黃連、白芍、天花粉、鎖陽、川芎、瓜蔞皮、射干、皂角刺、茯苓、鹽補骨脂、炒蒼耳子12味中藥的有效成分。（2）通過PubChem數(shù)據(jù)庫[10]（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）收集各有效成分的結構式或簡化分子線性輸入規(guī)范（simplified molecular linear input specification， SMILES）。（3）將有效組分結構式或SMILES導入Swiss Target Prediction數(shù)據(jù)庫[11]（http：//www.swisstargetprediction.ch/index.php），將所有中藥成分的潛在靶點收集獲取，并通過Excel去除重復值保留唯一值，得到12味中藥的潛在藥物靶點。

1.3 ?NPC疾病靶點篩選328914AB-F61E-4124-8E19-47EC583A36D2

通過GeneCards數(shù)據(jù)庫[12]（https：//www.genecards.org/），以“nasopharyngeal carcinoma”為檢索詞，獲得NPC疾病的相關靶點。

取材料與方法1.2中所有中藥成分的潛在靶點（以下簡稱中藥靶點）與NPC疾病靶點交集，獲取NPC中醫(yī)藥防治靶點（以下簡稱防治靶點），并繪制韋恩圖。

1.4 ?NPC中醫(yī)藥防治靶點蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡（protein-protein interaction， PPI）的構建

將防治靶點導入STRING數(shù)據(jù)庫[13]（https：//cn.string-db.org/），設定中度可信度（即得分≥0.4分），獲取PPI。采用Cytoscape 3.8.1軟件對PPI進行可視化，并進行度值（Degree）、網(wǎng)絡中心性（Betweenness）、接近中心性（Closeness）算法拓撲分析聚焦PPI。

1.5 ?基因本體（gene ontology， GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and genomes， KEGG）富集分析

采用R語言clusterProfiler[14]、org.Hs.eg.db包對防治靶點進行GO、KEGG富集分析，根據(jù)P值排序情況，可視化前10位生物進程（biological process，BP）、細胞組分（cellular component， CC）、分子功能（molecular function， MF）及KEGG富集分析結果，繪制氣泡圖。

2 結果

2.1 ?放療后氣陰虧虛型NPC方劑組方規(guī)律及基礎方探討

2.1.1 ?中藥頻次統(tǒng)計結果 ?本研究納入74首方劑，含中藥119味，采用“頻次統(tǒng)計”方法，得到頻次≥48次的中藥共12味。詳見表1。

2.1.2 ?NPC組方規(guī)律關聯(lián)分析結果 ?采用關聯(lián)規(guī)則分析法對NPC組分中藥使用頻次進行分析，關聯(lián)分析網(wǎng)絡的支持度為25，置信度0.7，獲取常用中藥藥組共634組，其中有30組頻次≥42次，并繪制關聯(lián)分析網(wǎng)絡圖。詳見表2、圖1。

2.1.3 ?NPC處方聚類新方分析結果 ?采用方劑Kemeans算法對NPC處方進行聚類分析，分5類，得到NPC的新方核心組結果。核心組1：黃芪，白芍，瓜蔞皮，黃連，射干，皂角刺。核心組2：黃芪，黃連，牡丹皮，茯苓，山藥，鹽澤瀉。核心組3：白芍，鎖陽，黃芪，石菖蒲，瓜萎皮，川芎。核心組4：郁金，鹽補骨脂，天花粉，鎖陽，黃連，山慈菇。核心組5：牡丹皮，茯苓，山藥，酒山茱萸，鹽澤瀉，熟地黃。統(tǒng)計中藥藥物功效，以補虛類及清熱類為主，其次為化痰止咳類中藥、活血化瘀類中藥、利水滲濕類中藥。詳見圖2。

2.2 ?NPC基礎方中藥靶點篩選

利用TCMSP和TCMID獲取基礎方中12味中藥有效成分，其中有效成分有黃芪20個，黃連14個，白芍13個，天花粉2個、鎖陽25個、川芎7個、瓜蔞皮11個、射干17個、皂角刺11個、茯苓15個、補骨脂39個、蒼耳子11個。通過Pubchem數(shù)據(jù)庫獲取各有效成分結構式或SMILES，于Swiss數(shù)據(jù)庫獲得12味中藥靶點共8243個，去除重復值后得到949個中藥靶點。

2.3 ?NPC疾病靶點及防治靶點篩選結果

通過GeneCards數(shù)據(jù)庫獲取NPC疾病基因靶點2106個，如TP53、MET、PIK3CA、PTEN、EGFR、CDKN2A等。

取949個中藥靶點與2106個NPC疾病靶點的交集，共獲得防治靶點291個，如MET、PIK3CA、EGFR、CTNNB1、BRAF、ERBB2等。韋恩圖可視化結果詳見圖3。

2.4 ?NPC中醫(yī)藥防治靶點PPI的構建

通過STRING數(shù)據(jù)庫構建NPC中醫(yī)藥防靶點的PPI，采用Cytoscape軟件進行Degree、Closeness、Betweenness拓撲分析，并進行可視化。PPI中共291個節(jié)點，5634條邊。詳見圖4。采用Degree、Closeness、Betweenness算法對PPI進行拓撲核心網(wǎng)絡分析，根據(jù)評分大小依次排序，在度值核心網(wǎng)絡中AKT1（186分）>CTNNB（163分）>TNF（163分）等;在接近中心性網(wǎng)絡中AKT1（236.33分）>TNF（224.92）>CTNNB1（224.83）等;在網(wǎng)絡中心性網(wǎng)絡中AKT1（6217.20分）>TNF（4383.68分）>CTNNB1（3548.42）等，對前20位排序進行打分。詳見表3。

2.5 ?NPC中藥防治靶點GO和KEGG富集分析結果

采用R語言對防治靶點進行GO、KEGG富集分析，BP結果顯示291個防治靶點富集于3323個生物過程，主要與氧化應激及絲氨酸/蘇氨酸激酶、MAP激酶活性的調(diào)節(jié)等有關。CC結果顯示291個防治靶點富集于132個細胞組分，主要與囊泡、膜區(qū)、受體復合物等細胞組分相關;MF結果顯示291個防治靶點富集于249個分子功能，主要與蛋白酪氨酸激酶、絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性及磷酸酶結合率有關。KEGG結果顯示291個防治靶點富集于172條信號通路，主要與PI3K-Akt、MAPK、HIF-1等信號通路等有關。詳見圖5-8。

3 討論

NPC疾病的中醫(yī)病名為“頏顙巖”，歸屬于中醫(yī)學“矢榮”“巖”“上石疽”等范疇[15]，中醫(yī)學認為癌腫的發(fā)生多因正氣虧虛，復染邪毒所致，所謂“正氣存內(nèi)、邪不可干”“正氣虛則成巖”[16]。田道法教授亦是基于此形成了成熟有效的NPC防治理論體系[17]，田老師認為臨床上可據(jù)NPC不同時期分為5個階段，在發(fā)病初期多表現(xiàn)為氣血瘀阻，此時可以活血化瘀、化痰散結為治法，用山慈菇、土茯苓、黃連、白花蛇舌草等藥以攻毒為主，兼以黃芪、黨參扶正;當邪毒入里，火毒困結，治療以瀉火解毒、化瘀消腫為宜，可選用法半夏、牡丹皮、貓爪草、菊花等;邪正相持階段治宜益氣滋陰、兼清余毒，常用黃芪、黨參、白芍、鎖陽等扶正，兼以黃連、半枝蓮等藥清余毒;在放化療后常表現(xiàn)為氣陰兩傷，治宜益氣解毒、扶正散結，多用黃芪、鎖陽、鹽補骨脂、菟絲子等扶助正氣，天花粉、枸杞子、玄參、麥冬類滋養(yǎng)陰液;而NPC在病程晚期，表現(xiàn)為陽衰毒播，中藥治宜益氣溫陽、化瘀散結，常選益氣解毒方加人參、黨參、龍眼肉等補益之品。并于治療全程始終貫穿“益氣解毒”思路，并結合不同階段病機證候特點辨證處方?；诖怂邪l(fā)的醫(yī)院自制藥“鼻咽解毒膠囊”已于本院臨床使用數(shù)十載，價廉效驗[18]。本研究擬探究放療后氣陰虧虛型NPC所適宜的中藥方劑，并尋找其配伍變化規(guī)律，對近1年半門診就診的放療后NPC中藥處方進行了統(tǒng)計，得出常用配伍中藥，然作用機制尚不明確，為理想客觀化程度，并為辨證論治理論指導下的臨床加減提供基礎，精準篩選放療后NPC疾病的中醫(yī)藥防治基礎方，并探討其作用機制具有重要意義。328914AB-F61E-4124-8E19-47EC583A36D2

整合本研究中方劑的頻次、關聯(lián)及新方結果，提出黃芪、黃連、白芍、天花粉、鎖陽、川芎、瓜蔞皮、射干、皂角刺、茯苓、鹽補骨脂、炒蒼耳子12味藥為NPC放療后氣陰虧虛基礎方。12味藥性味多為辛、苦、甘，蓋辛可散邪、苦可降泄，甘可補益、和中之意。其中黃芪補氣，黃連清熱邪兼解余毒，兩藥配伍，扶正祛邪。白芍斂陰，天花粉養(yǎng)陰生津利咽。茯苓滲濕利水，協(xié)助川芎通絡止頭痛，鎖陽、補骨脂補腎壯陽、扶助正氣補脾健胃。皂角刺、射干、蒼耳子合用通竅利咽止痛。合方標本兼顧，共奏益氣補陰，扶正祛邪之功，為放療后氣陰虧虛型NPC的中醫(yī)藥防治提供了藥物治療方案。

為進一步探討放療后氣陰虧虛型NPC基礎方的防治作用機制，本研究整合TCMSP、TCMID、PubChem等多個數(shù)據(jù)庫，篩選出基礎方的中藥靶點，通過GeneCards數(shù)據(jù)庫獲取NPC疾病靶點，取中藥靶點與疾病靶點獲取共同的防治靶點，并對防治靶點進行PPI、GO、KEGG作用機制探討，結果顯示共有291個防治靶點在放療后氣陰虧虛型NPC基礎方防治中發(fā)揮作用。結合PPI Degree、Closeness、Betweenness算法拓撲分析結果提示，其防治作用主要與AKT1、CTNNB1、TNF、EGFR、STAT3、IL-6、VEGFA、HSP90AA1、HRAS、SRC、HIF1A、CASP3等靶點相關。CHEN等[19]研究發(fā)現(xiàn)NPC細胞中高VEGF水平與腫瘤侵襲和遷移之間存在關聯(lián)，NPC細胞分泌VEGF促進了細胞侵襲、遷移和血管生成，并從機制上論述VEGF所介導的EMT標記的增加促進了NPC細胞的侵襲和遷移。YANG等[20]發(fā)現(xiàn)在NPC疾病中Akt是涉及控制細胞增殖、凋亡和癌變的信號分子和關鍵生存因子，這表明Akt1作為Akt家族成員，是參與腫瘤發(fā)展和進展的信號通路，Akt1可以在體外和體內(nèi)抑制多個關鍵的致瘤過程。CHEN等[21]發(fā)現(xiàn)VEGFA在所有NPC細胞中的表達均有增強，因此可以將VEGFA做為靶點進行治療。這恰從另一方面印證了本研究結果。

結合GO和KEGG富集分析結果顯示，其主要作用方式為：在受體復合物、囊泡、膜區(qū)、轉(zhuǎn)錄因子復合物等細胞組分，通過發(fā)揮絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，酪氨酸激酶活性，磷酸酶結合等分子功能介導的PI3K-Akt、MAPK、HIF-1等信號通路，致肽基酪氨酸的改變，血管生成、細胞運動的正調(diào)控，小分子代謝調(diào)節(jié)的生物過程。有文獻報道，化香樹果序乙醇提取物可通過調(diào)控RAS/MAPK信號通路誘導人NPC細胞CNE1、CNE2發(fā)生methuosis死亡，導致細胞相互融合，細胞內(nèi)出現(xiàn)大量空泡[22]。實驗發(fā)現(xiàn)沉默HIF-1α可以抑制NPC細胞增殖、遷移[23]。正與本研究結果相符。

綜上所述，基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)對放療后氣陰虧虛型NPC中醫(yī)藥防治方劑進行數(shù)據(jù)挖掘及規(guī)律分析，篩選出臨床基礎方，由黃芪、黃連、白芍、天花粉、鎖陽、川芎、瓜蔞皮、射干、皂角刺、茯苓、鹽補骨脂、炒蒼耳子12味中藥組成，具有益氣補陰，扶正祛邪之功。而后對放療后氣陰虧虛型NPC篩選方進行作用機制預測分析，得出其可能通過調(diào)控防治靶點AKT1、CTNNB1、TNF、EGFR、STAT3、IL6、VEGFA，以多組分、多功能、多途徑的形式，介導PI3K-Akt、MAPK、HIF-1等信號通路對放療后氣陰虧虛型NPC疾病發(fā)揮作用。本研究為中醫(yī)藥治療放療后氣陰虧虛型NPC提供了理論方法上的依據(jù)，對推動中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究及NPC中醫(yī)藥治療有重要意義。

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