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    基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接技術(shù)探討芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭的作用機(jī)制

    2022-07-02 12:49:31趙達(dá)趙振宇葉嘉豪胡志希
    關(guān)鍵詞:芪藶強(qiáng)心膠囊分子對接網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)

    趙達(dá) 趙振宇 葉嘉豪 胡志希

    〔摘要〕 目的 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接技術(shù)探討芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭的作用機(jī)制。方法 利用BATMAN-TCM平臺(tái)檢索芪藶強(qiáng)心膠囊的化學(xué)成分和靶點(diǎn),通過GeneCards、OMIM、DisGeNET以及NCBI數(shù)據(jù)庫獲得慢性心力衰竭相關(guān)的靶點(diǎn),利用PERL軟件將中藥和疾病的基因進(jìn)行合并,得到交集基因,構(gòu)建“中藥-疾病”靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫,利用Cytoscape 3.7.2繪制“中藥-疾病-有效成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖,篩選出核心有效成分;利用STRING數(shù)據(jù)庫構(gòu)建蛋白質(zhì)相互作用(protein-protein interaction, PPI)網(wǎng)絡(luò)圖,篩選出核心靶點(diǎn),利用Bioconductor數(shù)據(jù)庫和R版本4.0.4 (64 bit)軟件對靶點(diǎn)進(jìn)行基因本體(gene ontology, GO)注釋描述和京都基因與基因組百科全書(Kyoto encyclopedia of genes and genomics, KEGG)富集分析,并通過Autodock軟件對核心有效成分以及靶點(diǎn)進(jìn)行分子對接。結(jié)果 篩選出芪藶強(qiáng)心膠囊相關(guān)有效成分285個(gè),非重復(fù)藥物靶點(diǎn)772個(gè);得到慢性心力衰竭疾病靶點(diǎn)1982個(gè),“中藥-疾病”交集基因共238個(gè),“中藥-疾病-有效成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖得到核心有效成分分別為韋德醇、人參皂苷Rb2、十三烷酸、十五烷酸、十六烷酸、花生酸、月桂酸;PPI網(wǎng)絡(luò)得到核心靶點(diǎn)為INS、ALB、AKT1、TNF、CREB1、TP53。GO富集分析預(yù)測出芪藶強(qiáng)心膠囊對慢性心力衰竭治療可能涉及肌肉系統(tǒng)過程、調(diào)節(jié)血液循環(huán)、血管直徑的調(diào)節(jié)等過程; KEGG富集分析結(jié)果預(yù)測出芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭可能與cGMP-PKG信號(hào)通路、鈣信號(hào)通路、cAMP信號(hào)通路相關(guān)。分子對接結(jié)果顯示:結(jié)合能絕對值排名前2分別為韋德醇和ALB(-9.41 kcal/mol),以及韋德醇與TNF(-9.24 kcal/mol)。結(jié)論 本研究探討了芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭的活性成分及其作用機(jī)制,證明芪藶強(qiáng)心膠囊可能通過韋德醇、人參皂苷Rb2等有效成分作用于cGMP-PKG信號(hào)通路、鈣信號(hào)通路等通路,進(jìn)而調(diào)控INS、ALB等相關(guān)靶點(diǎn),起到治療慢性心力衰竭的作用。

    〔關(guān)鍵詞〕 慢性心力衰竭;芪藶強(qiáng)心膠囊;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);分子對接

    〔中圖分類號(hào)〕R285 ? ? ? 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A ? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi:10.3969/j.issn.1674-070X.2022.06.013

    The mechanism of Qiliqiangxin Capsule in the treatment of chronic heart failure

    based on network pharmacology and molecular docking technology

    ZHAO Da, ZHAO Zhenyu, YE Jiahao, HU Zhixi*

    (Hunan University of Chinese Medicine, Changsha, Hunan 410208, China)

    〔Abstract〕 Objective To explore the mechanism of Qiliqiangxin Capsule in the treatment of chronic heart failure based on network pharmacology and molecular docking technology. Methods BATMAN-TCM platform was used to search the chemical components and targets of Qiliqiangxin Capsule, GeneCards, OMIM, DisGeNET and NCBI databases were used to obtain targets related to chronic heart failure, PERL software was used to merge the genes of Chinese medicine and disease to obtain the intersection genes, a "Chinese medicine-disease" target database was constructed, and Cytoscape 3.7.2 was used to draw "Chinese medicine-disease-effective components-targets" network diagram to screen out the core effective components; the STRING database was used to construct a protein-protein interaction (PPI) network diagram to screen out the core targets, the Bioconductor database and R version 4.0.4 (64 bit) software were used to perform gene ontology (GO) and Kyoto encyclopedia of genes and genomics (KEGG) enrichment analysis on the targets, and the core active ingredients and targets were molecularly docked through Autodock software. Results A total of 285 relevant active ingredients of Qiliqiangxin Capsule and 772 non-repetitive drug targets were screened out; 1982 targets for chronic heart failure diseases were obtained, and a total of 238 "Chinese medicine-disease" cross genes were obtained. The core active ingredients obtained from the "Chinese medicine-disease-effective-targets" network diagram were Widdrol, ginsenoside-Rb2, tridecanoic acid, pentadecanoic acid, hexadecanoic acid, arachidic acid, and lauric acid; the core targets obtained by the PPI network were INS, ALB, AKT1, TNF, CREB1, TP53. GO enrichment analysis predicted that Qiliqiangxin Capsule treatment of chronic heart failure may involve the processes of the muscular system, the regulation of blood circulation, and the adjustment of blood vessel diameter; the KEGG enrichment analysis predicted that Qiliqiangxin Capsule treatment of chronic heart failure may be related to the cGMP-PKG signaling pathway, calcium signaling pathway, and cAMP signaling pathway. The results of molecular docking showed that the top two absolute binding energy values were Widdrol and ALB (-9.41 kcal/mol), and Widdrol and TNF (-9.24 kcal/mol). Conclusion This study explored the active ingredients of Qiliqiangxin Capsules on chronic heart failure and their mechanism of action, and proved that Qiliqiangxin Capsules may act on cGMP-PKG signaling pathway and calcium signaling pathway through active ingredients such as Widdrol and ginsenoside-Rb2, and then regulate INS, ALB and other related targets, play a role in the treatment of chronic heart failure.16B5952E-CFDC-4FAD-A4A4-4359A27C10C6

    〔Keywords〕 chronic heart failure; Qiliqiangxin Capsule; network pharmacology; molecular docking

    慢性心力衰竭(簡稱“慢性心衰”)是由各種心臟結(jié)構(gòu)或功能異常,導(dǎo)致心室充盈或射血功能受損的一種復(fù)雜的臨床綜合征[1]。根據(jù)《中國心血管病報(bào)告2017》統(tǒng)計(jì)[2]:目前我國心血管病患病總?cè)藬?shù)約為2.9億,其中患有慢性心衰的人數(shù)高達(dá)450萬人;慢性心衰發(fā)病較慢、病程長、預(yù)后較差,對患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響。西藥主要以強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等方法進(jìn)行治療[3],雖能較快改善臨床癥狀,延緩心衰的進(jìn)程,但純西藥治療慢性心衰的總體效果不明顯。而中醫(yī)在治療慢性心衰方面積累了相當(dāng)豐富的經(jīng)驗(yàn),目前臨床上常用芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合西藥治療慢性心衰,療效較為顯著[4]。

    芪藶強(qiáng)心膠囊的主要成分為黃芪、葶藶子、丹參、附子、人參、玉竹、澤瀉、陳皮、香加皮、紅花、桂枝[5]?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[6],芪藶強(qiáng)心膠囊具有抑制心室重構(gòu)、保護(hù)血管內(nèi)皮及心肌細(xì)胞、改善心功能等功效。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)的發(fā)展,學(xué)者們對芪藶強(qiáng)心膠囊研究已經(jīng)逐漸進(jìn)入動(dòng)物、細(xì)胞分子層面[7-9],但是缺少對其作用成分、靶點(diǎn)、作用通路等進(jìn)行系統(tǒng)性研究。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)具有整體性及系統(tǒng)性的特點(diǎn),在分子層面探究中醫(yī)藥在治療疾病中多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的作用;分子對接是將配體小分子放到受體活性口袋中[10-12],通過柔性、半柔性等對接方法,變化配體小分子的空間構(gòu)象,來評價(jià)配體小分子與受體互相作用力的大小,預(yù)測其結(jié)合模式、親和力的方法。目前網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)已在中藥領(lǐng)域中得到非常廣泛的應(yīng)用,故本研究通過以上技術(shù)篩選出核心靶點(diǎn)及有效成分,并結(jié)合分子對接技術(shù)對核心有效成分的結(jié)合方式進(jìn)行分析,深入挖掘其有效成分、靶點(diǎn)、信號(hào)通路等之間的聯(lián)系,為研究其多靶點(diǎn)治療慢性心衰作用機(jī)制提供理論參考。

    1 材料與方法

    1.1 ?有效成分篩選及作用靶點(diǎn)預(yù)測

    通過檢索BATMAN-TCM平臺(tái)(http://bionet.ncpsb.org/batman-tcm),篩選出丹參、附子、人參、黃芪、玉竹、澤瀉、葶藶子、陳皮、香加皮、紅花、桂枝的化學(xué)成分和靶點(diǎn)。篩選標(biāo)準(zhǔn)為得分不小于每個(gè)成分得分分界的35%,且P≤0.05,得到中藥活性成分及靶點(diǎn)[13]。

    1.2 ?慢性心衰疾病靶點(diǎn)篩選

    利用GeneCards數(shù)據(jù)庫(https://www.genecards.org/)、OMIM數(shù)據(jù)庫(https://omim.org/)、DisGeNET數(shù)據(jù)庫(https://www.disgenet.org/)以及NCBI數(shù)據(jù)庫(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/),以“chronic heart failure”為檢索關(guān)鍵詞,檢索與慢性心衰疾病相關(guān)靶點(diǎn),疾病數(shù)據(jù)庫整合完畢后,剔除重復(fù)靶點(diǎn),以進(jìn)行下一步分析。其中GeneCard數(shù)據(jù)庫依據(jù)“relevance score”的數(shù)值進(jìn)行篩選,篩選標(biāo)準(zhǔn)為relevance score>30[14-15]。

    1.3 ?“中藥-疾病”交集靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫構(gòu)建

    將篩選出的中藥靶點(diǎn)與慢性心衰疾病靶點(diǎn),利用PERL軟件進(jìn)行合并,取交集靶點(diǎn),獲取“中藥-疾病”交集靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫。利用韋恩圖(https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/)將數(shù)據(jù)可視化。

    1.4 ?“中藥-疾病-有效成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖繪制及有效成分篩選

    將數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape 3.7.2軟件,并構(gòu)建“中藥-疾病-有效成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖。篩選出度值(Degree)排名前7的有效成分為核心有效成分[16]。

    1.5 ?蛋白質(zhì)相互作用(protein-protein interaction, PPI)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

    將交集靶點(diǎn)導(dǎo)入在線STRING據(jù)庫(https://string-db.org/),物種選擇“Homo sapiens”,置信度分值代表PPI程度,將置信度設(shè)置為0.4,隱藏沒有連接的節(jié)點(diǎn),得到PPI網(wǎng)絡(luò)圖,利用Cytoscape 3.7.2對PPI網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)行優(yōu)化,并以節(jié)點(diǎn)連接度(Degree)為指標(biāo),篩選出Degree排名前6的靶點(diǎn)為核心靶點(diǎn)[16]。

    1.6 ?基因本體(gene ontology, GO)功能富集和京都基因與基因組百科全書(Kyoto encyclopedia of genes and genomics, KEGG)富集通路分析

    利用Bioconductor數(shù)據(jù)庫(http://www.bioconductor.org/)及R版本4.0.4(64 bit)軟件對靶點(diǎn)進(jìn)行GO、KEGG富集分析,設(shè)定閾值P≤0.05[17],GO富集分析選擇生物過程(biological process, BP)、分子功能(molecular function, MF)和細(xì)胞組成(cellular component, CC)。

    1.7 ?分子對接

    利用PDB數(shù)據(jù)庫(http://www.rcsb.org/)下載PPI網(wǎng)絡(luò)的核心蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),并Pymol去除其配體和水分子;利用PubChem(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)數(shù)據(jù)庫下載核心有效成分的sdf文件,將其利用OpenBabel軟件轉(zhuǎn)化為mol2格式,最后將得到的蛋白結(jié)構(gòu)(受體)及有效成分(配體)運(yùn)用Autodock軟件進(jìn)行分子對接,最后用Pymol軟件將對接結(jié)果進(jìn)行可視化處理。配體與受體結(jié)合的構(gòu)象穩(wěn)定時(shí)能量越低,發(fā)生的作用可能性越大。當(dāng)結(jié)合能絕對值>4.25 kcal/mol表示分子與靶點(diǎn)具有一定的結(jié)合能力,>5.0 kcal/mol表示結(jié)合能力較強(qiáng),>7.0 kcal/mol 表示結(jié)合能力很強(qiáng)[18]。16B5952E-CFDC-4FAD-A4A4-4359A27C10C6

    2 結(jié)果

    2.1 ?芪藶強(qiáng)心膠囊活性成分及相應(yīng)靶點(diǎn)

    利用BATMAN-TCM數(shù)據(jù)庫,根據(jù)篩選標(biāo)準(zhǔn),共得出285個(gè)有效成分,其中丹參29個(gè),附子45個(gè),人參93個(gè),黃芪21個(gè),玉竹5個(gè),澤瀉13個(gè),葶藶子1個(gè),陳皮32個(gè),香加皮12個(gè),紅花20個(gè),桂枝14個(gè)。

    檢索出靶點(diǎn)共4693個(gè),其中陳皮742個(gè),丹參558個(gè),附子438個(gè),桂枝208個(gè),紅花342個(gè),人參1858個(gè),黃芪197個(gè),葶藶子2個(gè),香加皮99個(gè),玉竹86個(gè),澤瀉163個(gè)。去除重復(fù)靶點(diǎn)后,最終得到772個(gè)藥物靶點(diǎn)。

    2.2 ?慢性心衰潛在靶點(diǎn)

    共得到2552個(gè)疾病靶點(diǎn),其中OMIM篩選出473個(gè),Genecards數(shù)據(jù)庫篩選出1108個(gè),NCBI數(shù)據(jù)庫得到748個(gè)靶點(diǎn),DisGeNET數(shù)據(jù)庫得到223個(gè)靶點(diǎn)。刪除重復(fù)靶點(diǎn)后,最終得到1982個(gè)靶點(diǎn)。

    2.3 ?構(gòu)建“中藥-疾病”交集靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫

    將芪藶強(qiáng)心膠囊772個(gè)靶點(diǎn)與慢性心衰1982個(gè)靶點(diǎn)導(dǎo)入Excel表,得到238個(gè)交集靶點(diǎn)。可視化結(jié)果見韋恩圖(圖1)。

    2.4 ?構(gòu)建“中藥-疾病-有效成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖

    將結(jié)果導(dǎo)入Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建“中藥-疾病-有效成分-靶點(diǎn)”可視化網(wǎng)絡(luò),得到核心有效成分分別為widdrol(韋德醇)、ginsenoside Rb2(人參皂苷Rb2)、tridecanoic acid(十三烷酸)、pentadecanoic acid(十五烷酸)、hexadecanoic acid(十六烷酸)、arachidic acid(花生酸)、lauric acid(月桂酸)?!爸兴?疾病-有效成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖見圖2,核心有效成分表見表1。

    2.5 ?PPI網(wǎng)絡(luò)分析

    利用STRING數(shù)據(jù)庫得到PPI網(wǎng)絡(luò)圖,結(jié)果共涉及238個(gè)節(jié)點(diǎn),2928條邊,平均節(jié)度點(diǎn)為24.6,平均局部聚類系數(shù)為0.468,利用R版本4.0.4(64 bit) 描繪出前30個(gè)靶點(diǎn)的柱狀圖,并進(jìn)行柱狀圖可視化。通過篩選標(biāo)準(zhǔn),得到核心靶點(diǎn)分別為:INS、ALB、AKT1、TNF、CREB1、TP53。PPI網(wǎng)絡(luò)圖見圖3,前30個(gè)核心基因見圖4。

    2.6 ?GO及KEGG通路富集分析

    GO富集分析結(jié)果顯示:得到條目共3037個(gè),其中生物過程目共2715條,主要與肌肉系統(tǒng)過程(muscle system process)、調(diào)節(jié)血液循環(huán)(regulation of blood circulation)等相關(guān);細(xì)胞成分條目共101條,主要與陽離子通道復(fù)合物(cation channel complex)、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白復(fù)合體(transmembrane transporter complex)等相關(guān)。分子功能條目共221條,主要與金屬離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性(metal ion transmembrane transporter activity)、陽離子通道活性(cation channel activity)等相關(guān)。BP、CC、MF結(jié)果前5條見表2。

    芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心衰主要富集的KEGG生物學(xué)通路有178條,其與prostate cancer(前列腺癌)、AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications(糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE信號(hào)通路)、cAMP signaling pathway(cAMP信號(hào)通路)calcium signaling pathway(鈣信號(hào)通路)、cGMP-PKG signaling pathway(cGMP-PKG信號(hào)通路)等疾病通路相關(guān),KEGG富集分析前20條結(jié)果見圖5。

    2.7 分子對接結(jié)果分析

    將篩選得到的核心有效成分花生酸、人參皂苷Rb2、十六烷酸、月桂酸、十五烷酸、十三烷酸、韋德醇與核心靶點(diǎn)AKT1、ALB、CREB1、INS、TNF、TP53進(jìn)行分子對接。分子對接結(jié)果顯示:韋德醇與上述靶點(diǎn)蛋白對接的結(jié)果結(jié)合能均<-6 kcal/mol,說明韋德醇與蛋白之間有較強(qiáng)的結(jié)合力,其結(jié)合力最強(qiáng)的前2名分別為:韋德醇和ALB(-9.41 kcal/mol),以及韋德醇與TNF(-9.24 kcal/mol),其結(jié)合能均小于-9 kcal/mol,說明其為主要的有效成分及靶點(diǎn)。分子對接分?jǐn)?shù)見表3,分子對接圖見圖6。

    3 討論

    中醫(yī)將慢性心衰歸為“心水”“心積”“胸痹”等范疇,為本虛標(biāo)實(shí)之證,以氣陽虛為發(fā)病之本,痰飲、血瘀等致病因素為標(biāo),因此,芪藶強(qiáng)心膠囊以“溫陽益氣、活血通絡(luò)、利水消腫”制定組方。由黃芪、葶藶子、丹參、附子、人參、玉竹、澤瀉、陳皮、香加皮、紅花、桂枝所組成。方中附子、黃芪益氣溫陽,為君藥;而丹參活血化瘀,通絡(luò)止痛,葶藶子瀉肺利水消腫,人參大補(bǔ)通絡(luò),以治陽氣虛衰、脈絡(luò)瘀阻、水濕停聚,共為臣藥;紅花活血通經(jīng),香加皮強(qiáng)心利尿,玉竹滋養(yǎng)心陰以防利水傷正,陳皮通暢氣機(jī),以防補(bǔ)藥壅塞氣機(jī),共為佐藥;桂枝通絡(luò)溫陽化氣,并引藥入絡(luò)為使藥[19]。

    本研究結(jié)果表明,芪藶強(qiáng)心膠囊和慢性心衰的交集靶點(diǎn)有238個(gè),其核心有效成分為韋德醇、人參皂苷Rb2、棕櫚酸、十六烷酸等?,F(xiàn)代研究表明,棕櫚酸為不飽和脂肪酸[20-22],在抗凋亡方面,棕櫚酸可能通過降低Bcl-2表達(dá)水平,激活MAPK信號(hào)通路,活化P38、JNK、ERK等,引起前列腺素G、H合成酶的表達(dá)升高來發(fā)揮抗凋亡的作用。人參皂苷具有增強(qiáng)心肌收縮力、保持心肌細(xì)胞膜完整性的作用[23],對保護(hù)心血管系統(tǒng)及防治動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓等心血管疾病具有顯著效果。劉曉敏等[24]通過建立大鼠心肌缺血再灌注損傷模型,利用人參皂苷進(jìn)行干預(yù),結(jié)果顯示人參皂苷對大鼠心肌缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用,抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用,可能通過抗氧化應(yīng)激、影響凋亡的內(nèi)源性和外源性途徑及PI3K-Akt通路抑制心肌細(xì)胞凋亡,從而發(fā)揮對心肌缺血再灌注早期損傷的保護(hù)作用。16B5952E-CFDC-4FAD-A4A4-4359A27C10C6

    通過STRING數(shù)據(jù)庫得到的PPI網(wǎng)絡(luò)圖,說明蛋白之間存在各種復(fù)雜的聯(lián)系,其聯(lián)系是相互交錯(cuò)而非單線作用,其核心靶點(diǎn)為INS、ALB、AKT1、TNF、CREB1、TP53。TP53基因編碼P53蛋白[25],P53受DNA損傷的活化后,誘導(dǎo)Bax的轉(zhuǎn)錄,Bax收到凋亡信號(hào)后,從胞漿轉(zhuǎn)移到線粒體中,促進(jìn)細(xì)胞色素C的釋放,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。INS參與了心肌細(xì)胞對葡萄糖與脂肪酸的攝取與利用[26],當(dāng)機(jī)體處于胰島素抵抗(insulin resistance, IR)的狀態(tài)下,能量的利用受到限制,從而加重慢性心衰的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn),血清中的ALB水平隨著慢性心衰的發(fā)展而降低[27],約1/3的慢性心衰終末期患者會(huì)有低蛋白血癥發(fā)生。而血清白蛋白濃度降低也被認(rèn)為心衰患者不良事件的獨(dú)立預(yù)測因子[28-29]。張興通等[30]評估心臟再同步化治療慢性心衰患者治療前后的ALB水平,發(fā)現(xiàn)患者心功能有效改善,血清ALB水平升高,說明ALB的升高與心功能改善相關(guān)。AKT1 調(diào)節(jié)血管細(xì)胞增殖、分化、遷移、凋亡等基本功能[31],并對內(nèi)皮細(xì)胞功能及血管完整性至關(guān)重要,其機(jī)制可能與激活PI3K-Akt信號(hào)通路,并上調(diào) VEGF表達(dá),促進(jìn)血管新生可減少CHD造成的心肌缺血危害。TNF是一種與炎性反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子[32],參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生,TNF可分為TNF-α和TNF-β兩種,相關(guān)研究表明,TNF-α能夠刺激相關(guān)血管生長因子引起缺血后血管再生。

    GO富集分析預(yù)測芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心衰的作用機(jī)制可能是與肌肉系統(tǒng)過程、調(diào)節(jié)血液循環(huán)、血管直徑的調(diào)節(jié)等相關(guān)。通過KEGG富集分析預(yù)測出芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心衰可能與cGMP-PKG信號(hào)通路、鈣信號(hào)通路、cAMP信號(hào)通路等相關(guān)。cGMP-PKG信號(hào)通路通過調(diào)控鈣離子濃度來調(diào)節(jié)心臟的收縮舒張功能[33],從而影響心室重構(gòu),最終發(fā)展成慢性心衰。鈣信號(hào)通路異常會(huì)導(dǎo)致舒張期肌漿網(wǎng)內(nèi)大量漏出鈣離子[34],如果鈣離子穩(wěn)態(tài)失常,則容易導(dǎo)致心肌收縮能力降低,加重慢性心衰的進(jìn)程。cAMP能激活PKA[35],PKA激活后通過磷酸化多種細(xì)胞底物,從而發(fā)揮維持鈣穩(wěn)態(tài),心肌收縮等功能。

    分析對接結(jié)果說明,結(jié)合力最高為韋德醇和ALB(-9.41 kcal/mol),以及韋德醇與TNF(-9.24 kcal/mol),韋德醇能和ALB上的ASN-99殘基形成氫鍵作用,而韋德醇能和TNF上的THR-100、HIS-101殘基形成氫鍵作用,其余有效成分與蛋白的結(jié)合均有一定的結(jié)合力,說明核心有效成分(花生酸、人參皂苷Rb2、十六烷酸、月桂酸、十五烷酸、十三烷酸、韋德醇)能與核心靶點(diǎn)蛋白(AKT1、ALB、CREB1、INS、TNF、TP53)自發(fā)且穩(wěn)定地結(jié)合,在慢性心衰的治療上發(fā)揮主要作用。

    綜上所述,基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對接方法探討芪藶強(qiáng)心膠囊作用于慢性心衰的作用靶點(diǎn)及相關(guān)的生物學(xué)機(jī)制,結(jié)果表明芪藶強(qiáng)心膠囊在防治慢性心衰的活性成分可能有人參皂苷Rb2、棕櫚酸、十六烷酸等,其通過調(diào)控INS、ALB、AKT1、TNF、CREB1、TP53等靶點(diǎn)調(diào)控信號(hào)通路發(fā)揮作用,本研究也存在不足之處,由于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是基于生物信息學(xué)理論,以中藥靶點(diǎn)和疾病基因數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ),但缺少實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,有待展開進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證探討其作用機(jī)制。

    參考文獻(xiàn)

    [1] 陳可冀,吳宗貴,朱明軍,等.慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2016,36(2):133-141.

    [2] 陳偉偉,高潤霖,劉力生,等.《中國心血管病報(bào)告2017》概要[J].中國循環(huán)雜志,2018,33(1):1-8.

    [3] 韓廣澤.美托洛爾聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊對慢性心力衰竭患者BNP水平及心功能的影響[J].實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床,2020,20(11):60-61.

    [4] 胡 ?軍.芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭的研究進(jìn)展[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2016,16(69):54-55.

    [5] 李善敬,許錦榮,陳龐何,等.芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合輔酶Q10治療慢性心力衰竭的臨床療效及其對超聲心動(dòng)圖、和肽素及半乳糖凝集素-3水平的影響[J].廣東醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2020,38(4):407-409.

    [6] 黃 ?正,張小玲,章超慧,等.芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭對心室重構(gòu)的抑制作用[J].安徽醫(yī)藥,2014,18(10):1961-1963.

    [7] 趙齊飛,劉 ?煥,王曉雅,等.芪藶強(qiáng)心膠囊通過PI3K/AKT/GSK3β信號(hào)通路延緩氧化應(yīng)激損傷心肌細(xì)胞線粒體途徑凋亡[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志,2019,33(9):681.

    [8] 黃 ?政,方存明,馬小林,等.芪藶強(qiáng)心膠囊通過TLR4/NF-κB通路減輕心力衰竭大鼠心肌炎性反應(yīng)的研究[J].重慶醫(yī)學(xué),2020,49(2):183-187.

    [9] 劉春紅,姜德友,陳 ?飛,等.芪藶強(qiáng)心膠囊對慢性心力衰竭大鼠心肌巨噬細(xì)胞衍生趨化因子表達(dá)的影響[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2020,37(7):1321-1326.

    [10] 張 ?銘,趙海珍,張 ?莉,等.基于分子對接方法的木犀草素和羅漢松脂素與p38α激酶的分子作用機(jī)制研究[J].中國藥師,2021,24(10):1847-1852.

    [11] 袁可欣,譚 ?藝,張成玲,等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接的“當(dāng)歸-川芎”藥對作用機(jī)制研究[J].西南大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2021,43(10):77-83.

    [12] 趙 ?宏,孔令洲,張 ?宇,等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接技術(shù)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探究巴亞格七味散對酒精性肝病的作用機(jī)制[J].中藥新藥與臨床藥理,2021,32(10):1480-1489.16B5952E-CFDC-4FAD-A4A4-4359A27C10C6

    [13] 陳 ?瑾,劉傳鑫,楊 ?培,等.基于系統(tǒng)藥理學(xué)的雷公藤配伍甘草治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎作用機(jī)制研究[J].藥物評價(jià)研究,2019,42(9):1705-1722.

    [14] 諶子諾.基于靶點(diǎn)預(yù)測和高通量測序的丹蔞片干預(yù)穩(wěn)定型心絞痛作用機(jī)制研究[D].北京:北京中醫(yī)藥大學(xué),2021.

    [15] 李昊楠,孔浩天,李曉彬,等.利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)整合分子對接技術(shù)研究人參抗心力衰竭的潛在藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2020,22(12):4083-4093.

    [16] 姚昆鵬,劉起立,石 ?靜,等.基于生物信息學(xué)及分子對接研究溫陽振衰顆粒治療慢性心力衰竭的潛在分子機(jī)制[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2021,41(9):1365-1371.

    [17] 劉琪琪,王春柳,支文冰,等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接技術(shù)探討藥對赤芍-牡丹皮治療銀屑病的作用機(jī)制[J].世界中醫(yī)藥,2021,16(14):2061-2066.

    [18] 楊小林,袁永亮,張 ?杰,等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接探尋升降散抗新型冠狀病毒潛在作用機(jī)制研究[J].中草藥,2020,51(7):1795-1803.

    [19] 袁國強(qiáng),李彥霞,魏 ?聰.從脈絡(luò)學(xué)說論治慢性心力衰竭[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2012,18(8):820-822.

    [20] 裴 ?克,曹 ?蔚,郭倩倩,等.蠐螬脂溶性成分的氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析及抗炎、鎮(zhèn)痛活性研究[J].中藥材,2012,35(3):357-360.

    [21] 徐碧林,申 ?甜,夏 ?娟,等.白藜蘆醇拮抗游離脂肪酸誘導(dǎo)的胰島B細(xì)胞凋亡機(jī)制探討[J].實(shí)用藥物與臨床,2016,19(3):269-271.

    [22] 曾熙穎,張 ?云,左春蘭,等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的畬藥“十二時(shí)辰”治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的機(jī)制研究[J].中國民族民間醫(yī)藥,2020,29(14):38-46.

    [23] 劉 ?睿,李 ?迪,李 ?勇.人參皂甙藥理作用研究進(jìn)展[J].中國食物與營養(yǎng),2017,23(10):68-72.

    [24] 劉曉敏.人參皂苷Rb3及Rb2組合物對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及機(jī)制研究[D].長春:吉林大學(xué),2014.

    [25] 龔朝建,黃宏斌,徐 ?柯,等.microRNAs與TP53基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究進(jìn)展[J].生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展,2012,39(12):1133-1144.

    [26] 賴紀(jì)英,曾召平,胡 ?陽,等.慢性心力衰竭患者胰島素抵抗與認(rèn)知功能障礙相關(guān)性的研究進(jìn)展[J].中國心血管雜志,2015,20(2):155-157.

    [27] 張英霞,張 ?云.血清白蛋白的功能及應(yīng)用[J].海南大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2007,25(3):315-320.

    [28] 黃大海,齊海梅.低蛋白血癥與老年慢性心力衰竭患者預(yù)后的關(guān)系[J].內(nèi)科急危重癥雜志,2010,16(2):67-69.

    [29] 徐一勁.人血白蛋白對術(shù)前無低蛋白血癥結(jié)直腸癌患者預(yù)后的影響[J].現(xiàn)代醫(yī)院,2019,19(3):441-443.

    [30] 張興通,趙 ?鵑,王 ?淼.血清白蛋白水平評價(jià)慢性心力衰竭患者心臟再同步化治療的初步探討[J].中國循環(huán)雜志,2015,30(4):343-345.

    [31] 苗艷菊,楊 ?敏,鄭 ?嬌,等.Akt1在高血壓心肌纖維化中的作用及其機(jī)制[J].中華高血壓雜志,2013,21(3):265-271.

    [32] 吳作敏,康鶴耀,李倩倩,等.黃芪-川芎藥對治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究[J].中醫(yī)學(xué)報(bào),2019,34(11):2429-2433.

    [33] 苑曉燁,曾 ?強(qiáng),李紹冰,等.NO/cGMP/PKG信號(hào)通路與血管鈣化的關(guān)系[J].臨床薈萃,2010,25(22):2023-2025.

    [34] 胡 ?煒,李樹仁.Ryanodine受體在心力衰竭和心律失常中的作用[J].心血管病學(xué)進(jìn)展,2011,32(2):199-202.

    [35] 王 ?鑫,董六一.環(huán)腺苷酸結(jié)合蛋白在心臟功能及相關(guān)心臟疾病中的作用研究進(jìn)展[J].中華老年心腦血管病雜志,2018,20(7): 764-768.16B5952E-CFDC-4FAD-A4A4-4359A27C10C6

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