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    RNA甲基化中METTL3、METTL14與結(jié)直腸癌的研究進展

    2022-07-02 12:43:18李柏濠周國慶
    醫(yī)學(xué)概論 2022年9期
    關(guān)鍵詞:結(jié)直腸癌

    李柏濠 周國慶

    摘要:隨著對RNA甲基化的深入研究,發(fā)現(xiàn)RNA修飾與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)。RNA化學(xué)修飾,包括6-甲基腺嘌呤、5-甲基胞嘧啶、1-甲基腺嘌呤、7-甲基鳥嘌呤、假尿嘧啶及其修飾酶,在此,我們將重點介紹6-甲基腺嘌呤(m6A)中的METTL3、METTL14在結(jié)直腸癌中的作用。

    關(guān)鍵詞:結(jié)直腸癌,RNA甲基化,METTL3,METTL14

    結(jié)直腸癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一。異常表達的m6A writer、m6A eraser和m6A reader通過調(diào)節(jié)不同RNA中m6A的水平,影響下游通路的功能,m6A作為翻譯后RNA修飾,通過m6A甲基轉(zhuǎn)移酶(writer)、去甲基化酶(eraser)和m6A特異性結(jié)合蛋白(reader)調(diào)節(jié)。其中,甲基轉(zhuǎn)移酶催化RNA中m6A對腺苷酸的修飾,該RNA由多種蛋白質(zhì)組成,如METTL3、METTL14、WTAP,在本綜述中,我們介紹METTL與METTL14在結(jié)直腸癌中的功能。

    METTL3在結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織中表達增加,其表達越高,患者的預(yù)后越差[1]。其過度表達抑制SOCS2并促進LGR5啟動子活性,以維持結(jié)腸癌細(xì)胞的細(xì)胞增殖[2]。其靶向YPEL5 m6A修飾位點以抑制其表達并促進結(jié)直腸癌的進展。METTL3通過甲基化CCNE1 3′UTR mRNA的m6A位點來穩(wěn)定其表達水平,以增加細(xì)胞周期蛋白E1的表達,促進結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖;通過直接或間接上調(diào)MYC表達促進結(jié)直腸癌細(xì)胞的惡性增殖。在間接機制中,發(fā)現(xiàn)METTL3可能通過WNT、TGF-β和其他信號通路上調(diào)MYC的表達。MYC的表達被IGF2BP1識別,其穩(wěn)定性增強依賴于m6A-IGF2BP1。此外,其通過m6A/IGF2BP2依賴機制增加PTTG3P的表達,并調(diào)節(jié)PTTG3P/YAP1軸,以誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞增殖并促進結(jié)腸癌進展。METTL3通過在甲基結(jié)合蛋白IGF2BP的作用下調(diào)節(jié)m6A表達并穩(wěn)定m6A,從而調(diào)節(jié)HK2和SLC2A1的表達水平,從而進一步促進糖酵解途徑的激活,誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞的惡性增殖。METTL3對GLUT1 mRNA進行m6A修飾,以提高其mRN穩(wěn)定性和翻譯水平,并促進葡萄糖代謝和結(jié)直腸癌的發(fā)生。通過調(diào)節(jié)m6A-GLUT1-mTORC1軸,METTL3積極參與結(jié)直腸癌的增殖,同時抑制mTORC1和METTL3對結(jié)直腸癌的治療具有相加作用。結(jié)直腸癌中過度表達的m6A甲基可以通過上調(diào)pri-miR-1246的甲基化水平來增加miRNA-1246的表達,并通過下調(diào)轉(zhuǎn)移相關(guān)抑制基因SPRED2的表達進一步導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。MAPK可以調(diào)節(jié)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程,從而影響腫瘤轉(zhuǎn)移。METTL3通過m6A-IGF2BP2依賴機制增加SOX2的甲基化水平并增強甲基化SOX2的穩(wěn)定性,從而調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌的進展和遷移。腫瘤抑制METTL3在結(jié)直腸癌中的表達水平較低,它失去了對MAPK信號通路中p38/ERK的抑制作用,并促進結(jié)直腸癌的遷移。

    METTL14在結(jié)直腸癌中表達水平較低。METTL14的表達越高,患者的總生存期越長,其的過度表達可以抑制結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移和進展[3]。METTL14敲除可降低其下游靶點SOX4的m6A水平,導(dǎo)致YTHDF2對修飾的SOX4 mRNA的識別降低,從而增加SOX4基因表達,促進SOX4介導(dǎo)的EMT過程和PI3K/AKT信號通路的活性,導(dǎo)致結(jié)直腸癌的惡性進展。研究人員發(fā)現(xiàn)抑制METTL14可以促進結(jié)直腸癌的進展和轉(zhuǎn)移[4]。在結(jié)直腸癌患者的腫瘤組織中,METTL14的表達與CD8+T細(xì)胞浸潤呈負(fù)相關(guān)。降低TAM亞群C1q+細(xì)胞中METTL14的表達可促進結(jié)腸癌細(xì)胞生長并阻止CD8+T細(xì)胞浸潤。降低C1q+細(xì)胞中Ebi3的表達水平可以恢復(fù)CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤殺傷能力,而METTL14表達的缺失可以降低C1q+細(xì)胞中Ebi3 mRNA的m6A修飾水平,促進其轉(zhuǎn)錄水平的提高。

    結(jié)論:在結(jié)直腸癌中,m6A甲基化修飾的甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物,包括METTL3,它起著主要的催化作用,已被深入研究,并參與調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)展和凋亡中的多種經(jīng)典信號通路。然而,對于其他writer分子的研究仍然很少,并且WTAP和METTL16在結(jié)直腸腫瘤中的作用仍然不清楚,它們可以獨立發(fā)揮作用。在特定細(xì)胞類型或腫瘤微環(huán)境中鑒定精確的表位轉(zhuǎn)錄組生物標(biāo)志物和鑒定異常修飾的致癌或腫瘤抑制效應(yīng)對于尋找精確的分子靶標(biāo)和開發(fā)高選擇性和有效的治療方法具有重要意義。

    參考文獻:

    [1]Zhou D, Tang W, Xu Y, et al. METTL3/YTHDF2 m6A axis accelerates colorectal carcinogenesis through epigenetically suppressing YPEL5.Mol Oncol. 2021;15(8):2172-2184. doi:10.1002/1878-0261.12898

    [2]Xu J, Chen Q, Tian K, et al. m6A methyltransferase METTL3 maintains colon cancer tumorigenicity by suppressing SOCS2 to promote cell proliferation. Oncol Rep. 2020;44(3):973-986. doi:10.3892/or.2020.7665

    [3]Chen X, Xu M, Xu X, et al. METTL14 Suppresses CRC Progression via Regulating N6-Methyladenosine-Dependent Primary miR-375 Processing. Mol Ther. 2020;28(2):599-612. doi:10.1016/j.ymthe.2019.11.016

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