奧沙利鉑聯(lián)合表柔比星經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療治療原發(fā)性肝癌的臨床療效

張棟華，周曉魯，魏濤

安陽市第五人民醫(yī)院傳染科，河南 安陽 455000

在中國原發(fā)性肝癌是較為常見的惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計，其發(fā)病率和病死率分別居全球惡性腫瘤的第5 位和第3 位[1]。原發(fā)性肝癌患者初期通常無特異性表現(xiàn)，大多數(shù)患者確診時已是中晚期，無法進(jìn)行根治性治療[2]。隨著近年來介入治療等技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療被廣泛應(yīng)用于臨床，這種治療方法能夠有效縮小腫瘤，盡可能為患者爭取手術(shù)機(jī)會，已成為目前治療原發(fā)性肝癌的首選方式[3]。但經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療的方案多樣，而臨床對于聯(lián)合化療藥物的選擇尚無統(tǒng)一方案[4]?；诖耍狙芯刻接憡W沙利鉑聯(lián)合表柔比星經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療治療原發(fā)性肝癌的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年3 月至2021 年3 月安陽市第五人民醫(yī)院收治的原發(fā)性肝癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017 年版）》[5]中原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)穿刺活檢確診為原發(fā)性肝癌，且失去手術(shù)機(jī)會，行經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療；③無化療禁忌證；④腫瘤細(xì)胞未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑤臨床及實驗室檢查資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤或器官衰竭；②合并明顯的黃疸、腹腔積液、惡病質(zhì)；③已接受過放化療或其他治療；④存在免疫系統(tǒng)病變或機(jī)體嚴(yán)重感染；⑤妊娠期或哺乳期女性。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入82 例患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為對照組（n=39，奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱治療）和觀察組（n=43，奧沙利鉑聯(lián)合表柔比星治療）。對照組中，男29 例，女10 例；年齡38～68 歲，平均（51.43±6.72）歲；腫瘤直徑4～9 cm，平均（6.68±1.09）cm；Child-Pugh 分 級[6]：A 級25 例，B 級14 例。觀察 組中，男28 例，女15 例；年齡36～71 歲，平均（53.29±7.31）歲；Child-Pugh 分級：A 級27 例，B 級16 例；腫瘤直徑3～10 cm，平均（7.21±1.35）cm。兩組患者的性別、年齡、腫瘤直徑、Child-Pugh 分級比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均進(jìn)行經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療，采用Seldinger 穿刺技術(shù)，選擇股動脈作為穿刺點(diǎn)，行肝左動脈或肝右動脈造影，確定腫瘤位置、大小、形態(tài)及周圍血供情況，將導(dǎo)管插進(jìn)腫瘤供血動脈中，再經(jīng)導(dǎo)管行灌注化療。

對照組患者采取奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱治療，將奧沙利鉑（130 mg/m2）和5%葡萄糖溶液混合后緩慢灌注，再灌注吉西他濱（800 mg/m2）。間隔30天再進(jìn)行1 次化療，共3 次。

觀察組患者采取奧沙利鉑聯(lián)合表柔比星治療，奧沙利鉑用量和方法與對照組相同，注入表柔比星（35 mg/m2）與碘油混合液，持續(xù)灌注時間＞30 min，灌注結(jié)束后再進(jìn)行造影，確定未見腫瘤染色后，再進(jìn)行下一病灶的灌注。間隔30 天再進(jìn)行1次化療，共3 次。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效 依據(jù)世界衛(wèi)生組織實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[7]評估治療后3 個月兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失，至少持續(xù)1 個月；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶體積縮小≥50%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤病灶體積縮?。?0%或增大＜25%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），腫瘤病灶體積增大≥25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（CR＋PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 腫瘤標(biāo)志物 治療前后抽取兩組患者的清晨空腹靜脈血3 ml，常規(guī)離心后分離血清，于-20 ℃保存待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）水平，根據(jù)說明書進(jìn)行操作。

1.3.3 不良反應(yīng) 統(tǒng)計兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、發(fā)熱、白細(xì)胞減少、貧血、末梢神經(jīng)感覺異常。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的總有效率為83.72%（36/43），高于對照組患者的64.10%（25/39），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.132，P=0.042）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[n（%）]*

2.2 CEA、AFP 水平的比較

治療前，兩組患者的CEA、AFP 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的CEA、AFP 水平均低于本組治療前，且觀察組患者的CEA、AFP 水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者CEA、AFP 水平的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為16.28%（7/43），低于對照組患者的35.90%（14/39），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.132，P=0.042）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

原發(fā)性肝癌起病較為隱匿，初期缺乏典型臨床表現(xiàn)，隨著腫瘤體積增大或轉(zhuǎn)移，才可捫及腫塊，出現(xiàn)黃疸、上消化道出血、肝性腦病、腹部疼痛以及肝腎功能衰竭等癥狀，此時多數(shù)患者無法進(jìn)行手術(shù)切除[8-9]。對于不能進(jìn)行切除術(shù)的原發(fā)性肝癌患者，過去常予以藥物維持延緩疾病發(fā)展，但總體效果欠佳[10]。

經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療是通過向肝動脈內(nèi)推注栓塞劑或化療藥物，選擇性地阻斷腫瘤細(xì)胞的供血動脈，從而造成腫瘤細(xì)胞缺血、缺氧，達(dá)到阻斷腫瘤細(xì)胞生長途徑、致使微小病灶消失的目的，而且推注的化療藥物可保持較高的濃度，以達(dá)到抑制腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的效果[11]。奧沙利鉑屬于新型鉑類化療藥物，也是一種非特異性細(xì)胞周期藥物，能夠迅速結(jié)合DNA，在體內(nèi)消除速度較慢，半衰期可達(dá)24 h，奧沙利鉑還可通過與金屬離子、細(xì)胞膜等結(jié)合，發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞分化的作用，從而縮小病灶[12]。表柔比星是近年來常用于治療乳腺癌、血液系統(tǒng)及消化系統(tǒng)腫瘤的化療藥物，為蒽環(huán)類抗生素，其可通過結(jié)合細(xì)胞膜和金屬離子、生成自由基、抑制DNA 聚合酶等途徑，阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖和惡化[13]。熊書君[14]的研究結(jié)果顯示，奧沙利鉑聯(lián)合表柔比星治療晚期肝癌患者能夠提高臨床療效，且不良反應(yīng)少。本研究中，觀察組患者的總有效率（83.72%）高于對照組（64.10%），說明奧沙利鉑與表柔比星聯(lián)用可顯著提高治療效果，與上述研究結(jié)果相似。究其原因可能是奧沙利鉑可推動細(xì)胞內(nèi)DNA 形成鏈間、鏈內(nèi)交聯(lián)，從而有效阻斷DNA 的合成途徑，最終產(chǎn)生抗腫瘤活性，而在此基礎(chǔ)上聯(lián)用表柔比星能夠通過抑制DNA 聚合酶來阻斷腫瘤細(xì)胞DNA 轉(zhuǎn)錄、復(fù)制過程，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，在一定程度上提高了治療效果。

腫瘤標(biāo)志物是一類反映腫瘤存在的化學(xué)物質(zhì)，在腫瘤組織中多具有活躍的表達(dá)，與腫瘤發(fā)生發(fā)展、細(xì)胞分化等密切相關(guān)，可為臨床中腫瘤的診斷和治療提供有力的參考依據(jù)。CEA 在胚胎時期于消化系統(tǒng)內(nèi)合成，在人體發(fā)育成熟后其表達(dá)逐步降低，但在多種惡性腫瘤中呈現(xiàn)高表達(dá)；AFP 是一種肝癌特異性標(biāo)志物，常在臨床中用于評價肝癌患者的病情發(fā)展情況[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的CEA、AFP 水平均低于本組治療前，觀察組患者的CEA、AFP 水平均低于對照組，說明奧沙利鉑與表柔比星聯(lián)用可有效降低患者的CEA、AFP 水平，能夠有效抑制腫瘤生長。此外，本研究比較了兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率（16.28%）低于對照組（35.90%），說明奧沙利鉑與表柔比星聯(lián)用具有一定的安全性。

綜上所述，奧沙利鉑聯(lián)合表柔比星經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療治療原發(fā)性肝癌療效確切，可有效降低患者的腫瘤標(biāo)志物水平，且安全性較好，值得臨床推廣應(yīng)用。