利伐沙班抗凝治療肝硬化門靜脈血栓的療效分析以及門靜脈血栓再通的預(yù)測(cè)因素

賀業(yè)群 姜偉煒 劉一品

濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 山東 煙臺(tái) 264100

門靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)是肝硬化的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，有報(bào)道稱，早期抗凝治療可以增加PVT患者的門靜脈再通率[1]。既往大量研究[2-4]表明低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)和華法林抗凝治療PVT患者具有較好的療效和安全性，但是LMWH需要長(zhǎng)期皮下注射，患者依從性差，而華法林需要經(jīng)常監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值以調(diào)整劑量，所以需尋找新型口服抗凝劑解決它們存在的問(wèn)題。利伐沙班是一種新型口服抗凝藥物，能夠抑制凝血因子Xa，阻斷凝血酶的產(chǎn)生，抑制凝血酶介導(dǎo)的血小板(platelet ，PLT)活化途徑，具有可預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性，而且它具有給藥簡(jiǎn)單方便，起效快等優(yōu)勢(shì)[5]。但是目前關(guān)于應(yīng)用利伐沙班抗凝治療肝硬化PVT患者的安全性及有效性的數(shù)據(jù)相當(dāng)有限，所以本研究通過(guò)對(duì)應(yīng)用利伐沙班抗凝治療的患者隨訪3個(gè)月和6個(gè)月，進(jìn)一步對(duì)利伐沙班抗凝治療肝硬化PVT的有效性及安全性進(jìn)行探究。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2017年1月至2021年4月于濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科接受治療的肝硬化PVT患者93名。隨訪3個(gè)月時(shí)，利伐沙班抗凝組有1名患者因嘔血入院，接受內(nèi)鏡檢查，考慮為食管胃底靜脈曲張出血(該患者為重度食管靜脈曲張，并且發(fā)生了PVT進(jìn)展，出血考慮主要與門靜脈高壓有關(guān)，而與應(yīng)用利伐沙班抗凝治療無(wú)關(guān))，最終停止應(yīng)用利伐沙班治療，其他患者未出現(xiàn)嚴(yán)重出血及其他不良事件，另外，1名患者因價(jià)格原因選擇了其他藥物，2名患者失訪；對(duì)照組2名患者在隨訪期間沒有進(jìn)行足夠的影像學(xué)檢查來(lái)評(píng)估PVT的再通情況。隨訪6個(gè)月時(shí)，利伐沙班抗凝組全部患者均完成了抗凝治療，對(duì)照組6名患者因無(wú)法聯(lián)系而失訪。通過(guò)病案查閱系統(tǒng)獲得所有病例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)結(jié)果(腹部彩超、CT、MRI)等輔助檢查確診為肝硬化，經(jīng)門靜脈造影、腹部CT或MR等檢查確診為PVT，且臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝臟惡性腫瘤；活動(dòng)性出血；對(duì)利伐沙班過(guò)敏者；PLT<30×109/L或血液系統(tǒng)疾??；妊娠、哺乳；患有嚴(yán)重心臟疾病、重癥感染、嚴(yán)重腎損害(肌酐清除<30 mL/min)等；未規(guī)律復(fù)查。

1.3 研究方法

1.3.1 臨床資料 查看患者病例資料，詳細(xì)記錄納入患者的基本信息，記錄患者出院后隨訪3個(gè)月及6個(gè)月門診、急診或入院的臨床、實(shí)驗(yàn)室、腹部超聲和CT檢查等資料。血栓形成時(shí)間是根據(jù)既往病史、既往放射學(xué)研究和診斷時(shí)血栓的放射學(xué)特征預(yù)估的時(shí)間。對(duì)所有患者進(jìn)行肝臟功能Child-Pugh評(píng)分及終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評(píng)分。根據(jù)Child-Pugh評(píng)分[白蛋白(albumin，ALB)+總膽紅素(total bilirubin,TBIL)凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)延長(zhǎng)時(shí)間+腹水+肝性腦病]來(lái)分級(jí)，A級(jí)為5～6分，B級(jí)為7～9分，C級(jí)為10分以上；MELD評(píng)分=3.8 ln[膽紅素(mg/dL)]+11.2 ln(INR)+9.6 ln[肌酐(mg/dL)]+6.4(病因：膽汁性或酒精性0，其他1)。

1.3.2 方法 利伐沙班組應(yīng)用利伐沙班抗凝治療，藥物選擇利伐沙班(拜瑞妥)10 mg，每日一次；對(duì)照組未給予抗凝治療。所有納入研究的患者抗凝前均已完善胃鏡檢查，而且對(duì)于具有靜脈曲張破裂出血風(fēng)險(xiǎn)或因出血入院的患者已行套扎或者口服β受體阻滯劑治療。

1.3.3 療效評(píng)估 根據(jù)2020版肝硬化門靜脈血栓管理專家共識(shí)[6]進(jìn)行評(píng)估：①完全再通，原有血栓完全消失；②部分再通，血栓僅累及PV，血栓面積較前減少>50%或血栓累及多個(gè)血管，部分血管血栓消失；③進(jìn)展，血栓僅累及PV，血栓面積較前增大>30%或既往無(wú)血栓的血管新發(fā)血栓；④無(wú)明顯變化，血栓面積≤30%或較前減少<50%。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療時(shí)間3個(gè)月相關(guān)資料比較 利伐沙班抗凝組的總再通率及部分再通率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在完全再通率、PVT進(jìn)展及無(wú)明顯變化方面兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)治療時(shí)間3個(gè)月兩組間的Child-Pugh評(píng)分、MELD評(píng)分、PLT、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)、TBIL、ALB、D二聚體、PT進(jìn)行分析，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 利伐沙班抗凝組與對(duì)照組治療相關(guān)資料比較

2.2 兩組治療時(shí)間6個(gè)月相關(guān)資料分析 由表1可見，利伐沙班抗凝組的總再通率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者在PVT進(jìn)展方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者在完全再通率、部分再通率及PVT無(wú)明顯變化方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)治療時(shí)間6個(gè)月兩組間的Child-Pugh評(píng)分、MELD評(píng)分、PLT、ALT、TBIL、ALB、D二聚體、PT進(jìn)行分析，利伐沙班抗凝組患者TBIL低于對(duì)照組，PT較對(duì)照組延長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療6個(gè)月的患者門靜脈總再通率及完全再通率均明顯高于3個(gè)月(P均<0.05)。

2.3 出血及不良事件 在隨訪時(shí)間為3個(gè)月時(shí)，利伐沙班抗凝組有1名患者因嘔血入院，接受內(nèi)鏡檢查，考慮為食管胃底靜脈曲張出血(該患者為重度食管靜脈曲張，出血主要與門靜脈高壓有關(guān)，而考慮與應(yīng)用抗凝治療無(wú)關(guān))，最終停止應(yīng)用利伐沙班治療。利伐沙班抗凝治療組和對(duì)照組患者的出血率分別為2.6%和0%，兩組患者在出血率方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，抗凝組其他患者及對(duì)照組均未出現(xiàn)嚴(yán)重出血及其他不良事件。

2.4 門靜脈再通的預(yù)測(cè)因素 在肝硬化門靜脈再通的單因素logistic回歸分析中，Child-Pugh評(píng)分、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)和利伐沙班抗凝治療與PVT是否再通相關(guān)。Child-Pugh評(píng)分與PVT再通負(fù)相關(guān)；1 g/L≤FIB<2 g/L的肝硬化PVT患者門靜脈再通可能性是FIB≥2 g/L患者的3.284倍；利伐沙班抗凝組的肝硬化PVT患者的門靜脈再通率是對(duì)照組的3.200倍。在多因素logistic回歸分析中，只有利伐沙班抗凝治療是門靜脈實(shí)現(xiàn)再通的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(P<0.05)，見表2、表3。

表2 肝硬化門靜脈再通的單因素logistic回歸分析

表3 肝硬化門靜脈再通的多因素logistic回歸分析

應(yīng)用單因素和多因素logistic回歸分析利伐沙班抗凝組門靜脈再通的預(yù)測(cè)因素，門靜脈海綿樣變性的存在、門靜脈完全閉塞、空腹血糖水平、血栓形成時(shí)間(≤3個(gè)月)和抗凝至診斷PVT時(shí)間(≤3個(gè)月)與PVT是否再通相關(guān)，見表4；血栓形成時(shí)間(≤3個(gè)月)和抗凝至診斷PVT時(shí)間(≤3個(gè)月)與門靜脈再通呈正相關(guān)(P<0.05)，見表5。

表4 利伐沙班抗凝組門靜脈再通的單因素logistic回歸分析

表5 利伐沙班抗凝組門靜脈再通的多因素logistic回歸分析

2.5 血栓形成時(shí)間聯(lián)合抗凝至診斷PVT時(shí)間對(duì)于門靜脈再通的預(yù)測(cè)價(jià)值 通過(guò)ROC曲線分析血栓形成時(shí)間聯(lián)合診斷PVT至抗凝時(shí)間對(duì)于門靜脈再通的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示，二者聯(lián)合預(yù)測(cè)概率的曲線下面積AUC為0.808，見圖1。根據(jù)曲線下面積結(jié)果分析，二者聯(lián)合對(duì)于門靜脈再通有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，見表6。

圖1 二者聯(lián)合指標(biāo)對(duì)肝硬化門靜脈再通預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線

表6 二者聯(lián)合指標(biāo)對(duì)于門靜脈再通的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

本研究表明利伐沙班抗凝治療PVT是有效的，既往多項(xiàng)研究[3-7]表明經(jīng)抗凝治療后，肝硬化PVT的門靜脈再通率可達(dá)66%～71%，血栓進(jìn)展率為5.7%～9%。本研究結(jié)果顯示，抗凝治療3個(gè)月肝硬化PVT患者的門靜脈總再通率為26.3%(10/38)，血栓進(jìn)展率為2.6%(1/38)，未抗凝治療的肝硬化PVT患者的門靜脈總再通率為8.2%(4/49)，血栓進(jìn)展率為4.1%(2/49)；抗凝治療6個(gè)月肝硬化PVT患者的門靜脈總再通率為63.2%(24/38)，血栓進(jìn)展率為7.9%(3/38)，未抗凝治療的肝硬化PVT患者的門靜脈總再通率為34.9%(15/43)，血栓進(jìn)展率為25.6%(11/43)。但本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果之間存在顯著的異質(zhì)性，考慮與研究中納入的患者基本情況、抗凝藥物種類及給藥劑量等因素均不相同有關(guān)。不過(guò)從本研究的結(jié)果可以看出，抗凝治療可以提高門靜脈再通率，降低PVT進(jìn)展率，且未抗凝門靜脈自發(fā)再通率較低。本研究還發(fā)現(xiàn)治療6個(gè)月的患者門靜脈總再通率及完全再通率均明顯高于3個(gè)月，表明抗凝治療6個(gè)月的療效可能優(yōu)于3個(gè)月。

既往有研究評(píng)估了使用NOACs時(shí)發(fā)生大出血事件的總體風(fēng)險(xiǎn)，Janczak等[8]研究表明,36例接受NOACs治療的患者中只有2例出現(xiàn)了大出血事件。在VALDIG研究[9]中，258例非肝硬化患者中有2例出現(xiàn)了需要停用NOACs的大出血，而36例肝硬化患者中只有1例出現(xiàn)了大出血的情況。與文獻(xiàn)中的其他報(bào)道基本一致，本研究中只有利伐沙班抗凝組出現(xiàn)了1例上消化道出血，雖然該患者抗凝前已行套扎及硬化術(shù)，但仍然出現(xiàn)了出血而中斷治療，考慮與該患者為重度食管胃底靜脈曲張并且發(fā)生了PVT進(jìn)展有關(guān)。然而，本研究納入的肝硬化PVT患者幾乎為Child-Pugh A或B級(jí)的患者，抗凝組中無(wú)C級(jí)患者，而且最終隨訪時(shí)間較短，所以抗凝治療對(duì)Child-Pugh C級(jí)患者的安全以及長(zhǎng)期應(yīng)用利伐沙班對(duì)PVT患者的影響均有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。本研究隨訪期間未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重出血及不良事件，考慮與抗凝前對(duì)有食管胃底靜脈曲張破裂出血風(fēng)險(xiǎn)的患者或因靜脈曲張出血而入院的患者行套扎或口服β受體阻滯劑治療有關(guān)，降低了門靜脈壓力，減少了出血的發(fā)生。因此，利伐沙班對(duì)肝硬化PVT患者是相對(duì)安全的。

利伐沙班在肝功能障礙患者中需謹(jǐn)慎使用，中-重度肝損傷可降低利伐沙班清除率，并不同程度地增加其藥效學(xué)缺陷。有文獻(xiàn)[10]報(bào)道了DOACs相關(guān)肝毒性的病例，所以目前研究幾乎僅限于Child-Pugh A級(jí)患者應(yīng)用利伐沙班抗凝治療，只有少部分研究納入了Child-Pugh B級(jí)患者，對(duì)嚴(yán)重肝功能受損(Child-Pugh C級(jí))的患者不建議使用利伐沙班抗凝治療[11]。本研究納入的研究對(duì)象包含了Child-Pugh A級(jí)和B級(jí)的患者，研究過(guò)程中沒有觀察到肝毒性，利伐沙班誘導(dǎo)的慢性晚期肝病患者的肝毒性發(fā)生率估計(jì)為0.1%～1%[12]，考慮與本研究納入的患者數(shù)量相對(duì)較少有關(guān)，暫不足以證實(shí)肝毒性的存在。目前利伐沙班抗凝治療肝硬化PVT對(duì)肝功能影響的研究較少，而且結(jié)論也不一致。一項(xiàng)研究[13]表明，應(yīng)用DOACs抗凝的肝硬化PVT患者的TBIL水平和Child-Pugh評(píng)分較前均有所改善，但該研究治療Child-Pugh B級(jí)的PVT患者時(shí)應(yīng)用達(dá)比加群，所以最終結(jié)果提示抗凝治療可以改善肝功能，本研究不論是Child-Pugh A級(jí)還是B級(jí)患者均應(yīng)用利伐沙班抗凝治療，最終結(jié)果同樣提示患者的肝功能有所改善，考慮與本研究納入的患者肝功能儲(chǔ)備好有關(guān)，MELD評(píng)分基線比較低。張麗等[14]通過(guò)回顧性分析，選取應(yīng)用利伐沙班抗凝治療的Child-Pugh B級(jí)肝硬化PVT患者48名，統(tǒng)計(jì)分析得出治療3個(gè)月后抗凝組PLT大于對(duì)照組，D二聚體小于對(duì)照組，PT長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)，結(jié)果提示利伐沙班抗凝治療能改善凝血功能，但對(duì)肝功能無(wú)明顯影響。本研究發(fā)現(xiàn)，抗凝治療6個(gè)月后能降低TIBL水平，延長(zhǎng)PT，然而對(duì)Child-Pugh評(píng)分、PLT、D二聚體的影響沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。利伐沙班發(fā)揮抗凝作用主要是通過(guò)Xa因子將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，而利伐沙班與其競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，從而抑制Xa因子，進(jìn)而抑制凝血酶原活性，最終以劑量-依賴形式延長(zhǎng)PT[12]；抗凝組的TBIL低于對(duì)照組，說(shuō)明抗凝治療增加了PVT再通率，此時(shí)門靜脈流量增加，肝功能較前有所改善。本研究的經(jīng)驗(yàn)表明，利伐沙班的使用可以擴(kuò)展到Child-Pugh A級(jí)和B級(jí)患者。

臨床中關(guān)于研究PVT再通的預(yù)測(cè)因素的文獻(xiàn)較少，Rodriguez等[15]研究表明，肝硬化的嚴(yán)重程度，PVT閉塞程度、血栓形成時(shí)間、抗凝距診斷時(shí)間、抗凝藥物劑量是PVT再通的預(yù)測(cè)因素，該研究納入了65名患者，全部患者給予低分子肝素抗凝治療，多因素logistic回歸分析表明Child-Pugh B-C級(jí)、門靜脈完全閉塞、血栓形成時(shí)間>6個(gè)月、診斷至抗凝開始的時(shí)間>6個(gè)月的患者PVT較難再通。一項(xiàng)納入了64名接受那曲肝素鈣抗凝治療患者的前瞻性研究[16]表明，D二聚體<2 ng/mL的患者抗凝后再通的可能性為D二聚體>2 ng/mL患者的4.821倍。本研究對(duì)應(yīng)用利伐沙班抗凝及對(duì)照組患者同時(shí)進(jìn)行單因素及多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示肝硬化PVT患者門靜脈再通的預(yù)測(cè)因素為Child-Pugh評(píng)分、FIB和利伐沙班抗凝治療。單因素分析表明Child-Pugh評(píng)分與PVT再通負(fù)相關(guān)，這與以上研究結(jié)果一致。與以往研究結(jié)果不同的是，本研究未發(fā)現(xiàn)D二聚體與PVT再通的相關(guān)性，可能因?yàn)楸狙芯繕颖玖可伲栽诮Y(jié)果上有一定的差異，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。但是本研究首次發(fā)現(xiàn)了FIB對(duì)PVT再通的預(yù)測(cè)價(jià)值。FIB是一種由肝細(xì)胞合成和分泌的糖蛋白，參與凝血和止血，臨床上可用于深靜脈血栓的診斷[17]。本研究結(jié)果表明1 g/L≤FIB<2 g/L的肝硬化PVT患者門靜脈再通可能性是FIB≥2 g/L患者的3.284倍。雖然FIB在多因素logistic回歸分析中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，卻可以提示較低的FIB水平可能對(duì)預(yù)測(cè)PVT再通的價(jià)值更高。該發(fā)現(xiàn)主要的臨床實(shí)踐意義為對(duì)1 g/L≤FIB<2 g/L的肝硬化PVT患者，當(dāng)排除抗凝禁忌后，積極給予抗凝治療可能會(huì)實(shí)現(xiàn)較高的門靜脈再通率。

利伐沙班抗凝治療在單因素及多因素logistic回歸分析中的結(jié)果均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，單因素logistic回歸分析提示利伐沙班抗凝組的肝硬化PVT患者的門靜脈再通率是對(duì)照組的3.200倍。多因素logistic回歸分析提示利伐沙班抗凝組的肝硬化PVT患者的門靜脈再通率是對(duì)照組的2.815倍。由此得出，利伐沙班抗凝治療是十分必要的。本研究繼續(xù)對(duì)接受利伐沙班抗凝治療的患者進(jìn)行了單因素和多因素logistic回歸分析，單因素logistic回歸分析結(jié)果表明，正常的空腹血糖水平、未合并門靜脈海綿樣變性、非完全閉塞性PVT、發(fā)現(xiàn)血栓形成時(shí)間越短以及越早開始抗凝，PVT再通的幾率高。在多因素logistic回歸分析中，只有血栓形成時(shí)間(≤3個(gè)月)和診斷PVT至抗凝時(shí)間(≤3個(gè)月)與門靜脈再通相關(guān)，為進(jìn)一步比較血栓形成時(shí)間和診斷PVT至抗凝時(shí)間對(duì)于肝硬化PVT再通的預(yù)測(cè)價(jià)值，繪制了ROC曲線，結(jié)果顯示，二者聯(lián)合的曲線下面積AUC為0.808。根據(jù)曲線下面積結(jié)果分析，二者聯(lián)合對(duì)預(yù)測(cè)PVT再通有一定的診斷價(jià)值。本文研究發(fā)現(xiàn)3個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)血栓形成以及診斷PVT后3個(gè)月內(nèi)開始抗凝的再通率更高，與既往結(jié)果基本符合，盡管本研究中預(yù)估血栓形成時(shí)間和開始抗凝的時(shí)間與既往研究都存在差異，但這些結(jié)果都提示了盡早診斷并開始抗凝可以實(shí)現(xiàn)更高的門靜脈再通率。

綜上，利伐沙班抗凝治療肝硬化PVT患者安全有效，能改善患者的肝功能，并且血栓形成時(shí)間和抗凝開始時(shí)間兩者聯(lián)合對(duì)肝硬化PVT再通有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。肝硬化PVT患者應(yīng)盡量早期診斷，早期抗凝。