腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)經(jīng)顱磁刺激治療難治性抑郁癥的療效預(yù)測(cè)作用

孫叢叢 吳 涵 周丹娜 姜 瑋 王 雯 楊春林 馬 辛 任艷萍*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院精神科 精神疾病診斷與治療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室&國(guó)家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100088; 2.首都醫(yī)科大學(xué)人腦保護(hù)高精尖創(chuàng)新中心，北京 100069)

據(jù)估計(jì)，約3%的普通人群患有抑郁癥，其中約10%～30%的患者將發(fā)展為難治性抑郁癥，足量足療程抗抑郁藥治療無(wú)效[1]。因此，這些患者需要其他治療策略，如重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)。rTMS作為一種有效、安全、無(wú)創(chuàng)、易于耐受的治療抑郁癥的腦刺激療法，越來(lái)越受到學(xué)者的重視，但其治療機(jī)制仍然不清楚。關(guān)于rTMS的研究[2-3]顯示，rTMS可能是通過(guò)影響神經(jīng)可塑性來(lái)發(fā)揮其抗抑郁作用。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是神經(jīng)可塑性的重要生物化學(xué)指標(biāo)，與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制及抗抑郁藥的作用機(jī)制有關(guān)[4-6]。抑郁患者的BDNF濃度普遍降低，抗抑郁治療可使BDNF濃度升高[7-8]。關(guān)于TMS對(duì)抑郁癥患者BDNF影響的研究[9-11]尚無(wú)一致性的結(jié)果，可能與TMS治療參數(shù)不一致、受試者臨床特征有差異、缺乏TMS偽刺激對(duì)照等因素有關(guān)。

本研究旨在探討rTMS聯(lián)合抗抑郁藥治療對(duì)難治性抑郁癥的療效以及對(duì)血清BDNF的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2012 年3 月至2016 年12 月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院就診的門(mén)診及住院患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～60歲；②符合美國(guó)精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Ⅳ，DSM-Ⅳ)抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]；③漢密爾頓抑郁量表-17項(xiàng)(Hamilton Depression Scale-17 Item，HAMD-17)總分≥17分；④既往服用3種或以上不同作用機(jī)制的抗抑郁藥且療效欠佳，目前服用5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)再攝取抑制劑(selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SSRIs)且穩(wěn)定劑量保持1個(gè)月以上，患者臨床癥狀無(wú)進(jìn)一步改善者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重軀體疾病和中樞系統(tǒng)疾??；②腦電圖有棘慢波者；③興奮、躁鬧等檢查治療無(wú)法合作者；④體內(nèi)有金屬植入物者；⑤孕婦和哺乳期婦女。

根據(jù)入組患者的先后順序，按照隨機(jī)數(shù)字表結(jié)合組間基線特征匹配的原則，以1∶1的比例將患者分別納入治療組和對(duì)照組。本研究獲首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(倫理審批編號(hào)：z131107002213095)，患者和/或法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

1.2.1 治療組

接受10次rTMS治療，部位為左背外側(cè)前額葉區(qū)域(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)，刺激頻率為10 Hz，刺激強(qiáng)度為100%運(yùn)動(dòng)閾值，20 min/次，5次/周，共2周10次。

1.2.2 對(duì)照組

采用偽刺激線圈，治療參數(shù)與治療組完全一致。患者及評(píng)估者均不知道分組情況。所有患者在治療和觀察期間維持原有用藥種類和劑量不變。

1.3 臨床癥狀評(píng)估

臨床癥狀評(píng)估由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)和一致性檢驗(yàn)的2名精神科主治醫(yī)師完成。采用HAMD-17、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)評(píng)估患者臨床癥狀，治療副反應(yīng)量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)對(duì)患者不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估時(shí)間點(diǎn)為：基線、治療結(jié)束(2周末)、隨訪(6周末)。療效評(píng)估指標(biāo)為HAMD-17減分率，減分率=(基線評(píng)分-治療后評(píng)分)/基線評(píng)分×100%。HAMD-17減分率≥50%為有效，HAMD-17減分率<50%為無(wú)效。

1.4 血清BDNF濃度測(cè)定

在基線、治療后(2周末)、隨訪(6周末)取血測(cè)定BDNF濃度。本試驗(yàn)使用美國(guó)ADL公司的BDNF 免疫檢測(cè)試劑盒，采用酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)雙抗體夾心法進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療組和對(duì)照組基線特征比較

87例患者納入研究，其中治療組44例，對(duì)照組43例。治療組中10例脫落，其中3例因頭暈、耳鳴退出，3例因治療效果欠佳未堅(jiān)持治療，4例因家里突發(fā)狀況不能堅(jiān)持治療；對(duì)照組脫落18例，其中1例因惡心嘔吐、3例因頭暈、耳鳴退出，9例因治療效果欠佳未堅(jiān)持治療，5例因家里突發(fā)狀況不能堅(jiān)持治療。治療組脫落率為22.73%，對(duì)照組脫落率為41.86%。59例患者完成治療，其中治療組34例，對(duì)照組25例。治療組和對(duì)照組基線資料及臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 治療組與對(duì)照組社會(huì)人口學(xué)資料及臨床特征比較

2.2 治療組與對(duì)照組治療前后HAMD-17、HAMA評(píng)分變化及有效率比較

雙因素重復(fù)測(cè)量的方差分析顯示，兩組HAMD-17評(píng)分和HAMA評(píng)分均隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸降低(P時(shí)間<0.05)，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P組間>0.05)，表明兩種治療方法對(duì)HAMD-17評(píng)分和HAMA評(píng)分均有影響，且作用相當(dāng)，詳見(jiàn)表2。

2.3 治療組與對(duì)照組治療前后BDNF濃度變化

雙因素重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，治療后，治療組BDNF有所降低，對(duì)照組變化不明顯(P時(shí)間>0.05)，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P組間<0.05)，表明rTMS治療對(duì)BDNF有影響。詳見(jiàn)表2。

表2 治療組和對(duì)照組治療前后HAMD-17，HAMA和BDNF評(píng)分變化比較

2.4 治療組與對(duì)照組治療前后有效率比較

隨訪2周時(shí)，治療組有效率(70.59%)高于對(duì)照組有效率(44%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04)。隨訪6周，兩組間有效率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.056)，詳見(jiàn)表3。

表3 治療組與對(duì)照組有效率比較

2.5 治療組中有效和無(wú)效的相關(guān)因素分析

對(duì)于治療組患者，以治療2周后HAMD-17減分率≥50%為有效、<50%為無(wú)效劃分標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為有效(n=21)和無(wú)效(n=13)。以治療組患者療效(有效=1，無(wú)效=0)為因變量，自變量納入性別、年齡、病程、HAMA評(píng)分、基線BDNF濃度，進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，只有基線BDNF濃度與療效呈正相關(guān)(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 rTMS治療抑郁癥療效預(yù)測(cè)因素的Logistic回歸分析

2.6 安全性

本研究無(wú)癲癇發(fā)作及其他嚴(yán)重不良事件發(fā)生。治療組和對(duì)照組各有3例未完成治療而脫落。在完成治療的患者中，治療組中2例患者訴輕微頭痛和頸部頭痛，3例患者訴一過(guò)性耳鳴；對(duì)照組中2例訴輕微頭痛，1例訴一過(guò)性耳鳴，均休息后次日緩解。

3 討論

本研究顯示高頻rTMS聯(lián)合抗抑郁藥物可有效改善難治性抑郁癥患者的抑郁癥狀，這與George等[13]和Berlim等[14]的結(jié)果相一致，但這種改善一個(gè)月后則無(wú)進(jìn)一步改善，這提示若想維持療效，需進(jìn)行繼續(xù)治療。

BDNF是抑郁癥發(fā)展和治療的關(guān)鍵因素[5]，但既往關(guān)于TMS對(duì)抑郁癥患者BDNF影響的研究結(jié)果不一致。本研究顯示，治療前后BDNF的濃度變化不能作為療效評(píng)估的指標(biāo)，這與Lang等[10]、Gedge等[15]的研究結(jié)果相一致。與此相反，Zanardini等[16]、Yukimasa等[9]、趙國(guó)寧等[17]、鐘健榮等[18]、徐清等[19]、馬俊等[20]的研究結(jié)果顯示，rTMS治療可顯著提高患者的血清BDNF濃度，本研究結(jié)果與此不一致，其原因可能與患者臨床特征、患者基線時(shí)BDNF濃度、rTMS治療參數(shù)等有關(guān)，本研究對(duì)象為難治性患者，基線時(shí)BDNF濃度與非難治性患者可能不同。

本研究顯示，rTMS治療前高濃度BDNF患者效果好，低濃度的BDNF可能無(wú)效，這提示患者治療前BDNF的濃度可作為療效預(yù)測(cè)的指標(biāo)。這與其他既往研究[15，21]結(jié)果一致：抑郁癥患者血漿BDNF濃度顯著低于正常對(duì)照者，BDNF濃度與抑郁癥的發(fā)生及抑郁癥狀的轉(zhuǎn)歸有明顯的關(guān)聯(lián)，分析原因可能為抑郁癥患者血清BDNF高者神經(jīng)可塑性狀態(tài)較好，進(jìn)而對(duì)治療應(yīng)答較好。BDNF作為一項(xiàng)生物學(xué)指標(biāo)，在臨床診斷抑郁癥、預(yù)防自殺等方面起到指導(dǎo)意義，在臨床治療方面，BDNF 濃度的改善或許是治療抑郁癥的新方向，可以為抗抑郁藥物的研究提供了新的思路。本研究進(jìn)一步驗(yàn)證了此觀點(diǎn)，即基線BDNF濃度可能作為一個(gè)rTMS抗抑郁療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。也有研究[22-23]顯示BDNF在抑郁癥的進(jìn)程中占據(jù)重要地位，與抑郁癥之間存在正相關(guān)，但其與抑郁癥發(fā)生沒(méi)有直接的因果關(guān)聯(lián)，并非抑郁癥發(fā)生的直接誘因，這可能與其本身具備不同的作用途徑及作用機(jī)制有關(guān)。因此，未來(lái)需要進(jìn)一步結(jié)合遺傳學(xué)技術(shù)對(duì)BDNF在抑郁癥發(fā)生機(jī)制及療效預(yù)測(cè)中的作用進(jìn)行深入研究。

在rTMS聯(lián)合抗抑郁藥物安全性方面，本研究未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，該結(jié)果支持了Lam等[24]，Schutter等[25]的報(bào)道，因此，rTMS是一種不良反應(yīng)輕微，安全性好的治療方法，可作為難治性抑郁癥的一種輔助治療手段。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究樣本量較??；其次，患者為難治性患者；再次，本研究治療療程為10次，療程較短。在未來(lái)的研究中，建議擴(kuò)大樣本量，選擇難治性和非難治性患者探討B(tài)DNF與抑郁癥預(yù)后轉(zhuǎn)歸的關(guān)系及在抑郁癥發(fā)病中的作用，并結(jié)合遺傳學(xué)技術(shù)進(jìn)行深入研究。