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    ??颂婺崧?lián)合抗血管藥物一線治療EGFR突變晚期肺腺癌的單中心研究

    2022-06-29 03:12:28姚舒洋李小雪王淳秀
    關(guān)鍵詞:安羅貝伐???/a>

    姚舒洋 李小雪 王淳秀 張 毅*

    (1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸科,北京 100053;2.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院循證醫(yī)學(xué)中心, 北京 100053)

    近二十年來,借助于腫瘤驅(qū)動基因研究和抗腫瘤治療藥物的飛速發(fā)展,晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的預(yù)后得到了明顯改善[1]。在NSCLC中,30%~50%的亞裔患者存在表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變,與含鉑化學(xué)藥物治療療相比,EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)能顯著延長這部分患者的疾病無進(jìn)展生存時間(progression-free survival,PFS),但是總生存時間(overall survival,OS)在30個月左右,并沒有明顯的改善[2-4]。為了突破生存瓶頸,EGFR-TKI與其他類型抗腫瘤治療藥物的聯(lián)合成為研究的熱點(diǎn)。

    考慮到EGFR能影響血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)信號通路(比如EGFR信號通路激活增加了VEGFR的數(shù)量);抗EGFR藥物靶向作用于腫瘤細(xì)胞,而抗VEGFR藥物主要靶向作用于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞;EGFR-TKIs不良反應(yīng)與抗VEGFR藥物沒有重疊。因此,EGFR和VEGFR雙信號通路的抑制可能是一種很有前景的治療策略。臨床前研究[5]亦證實(shí)吉非替尼聯(lián)合貝伐單抗能有效治療小鼠腫瘤雜交模型中吉非替尼耐藥的EGFR基因突變的肺癌腫瘤。國外已有一代或二代EGFR-TKIs聯(lián)合貝伐單抗對比EGFR TKIs得到陽性結(jié)果的臨床研究[4,6]。

    ??颂婺崾俏覈灾餮邪l(fā)的一代EGFR-TKI藥物,是臨床中常用的治療EGFR 敏感突變患者的一線藥物,不良反應(yīng)(adverse event,AE)輕微,患者耐受性好。貝伐單抗是抗VEGFR單克隆抗體,也是臨床中常用的抗血管治療藥物。安羅替尼是我國自主研發(fā)的抗 VEGFR、血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)、成纖維細(xì)胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor,F(xiàn)GFR)等激酶的小分子多靶點(diǎn)TKI,常用于二線治療失敗的晚期NSCLC。本研究回顧性分析在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸科接受??颂婺崧?lián)合貝伐單抗或安羅替尼作為一線治療 EGFR突變晚期肺腺癌患者的治療效果和安全性,以提供首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院循證醫(yī)學(xué)中心EGFR-TKI聯(lián)合抗血管治療的數(shù)據(jù),并初步分析療效相關(guān)預(yù)測因子。

    1 資料與方法

    1.1 研究對象

    選取 2018年6月1日至2019年12月31日期間,首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院胸科患者37例研究對象中,中位年齡68(61~79)歲,男性15例,女性22例。納入標(biāo)準(zhǔn):① 經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診的不可手術(shù)的Ⅲ期或Ⅳ期肺腺癌的患者;② EGFR 敏感突變(19 外顯子缺失或21外顯子L858R突變);③至少有1處可測量靶病灶;④一線治療為埃克替尼聯(lián)合貝伐單抗或??颂婺崧?lián)合安羅替尼; ⑤ 美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)日常體能狀態(tài)(performance status,PS)評分 0~2分;排除標(biāo)準(zhǔn):①其他EGFR突變(如20外顯子 T790M突變等);②沒有可測量病灶;③PS評分>2分;④第二原發(fā)性腫瘤(除皮膚基底細(xì)胞癌以外);⑤混合鱗癌或其他類型惡性腫瘤細(xì)胞。

    1.2 治療方法

    28例患者采用埃克替尼(125 mg/次,3 次/d)聯(lián)合貝伐單抗(7.5 mg/kg,1次/3周)治療;9例患者采用??颂婺?125 mg/次,3 次/d)聯(lián)合安羅替尼(10~12 mg 1次/天,第1~14天)治療,均21 d為1個周期,至疾病進(jìn)展(progression disease,PD)(有影像學(xué)證據(jù)或明顯的臨床證據(jù))或出現(xiàn)嚴(yán)重的AE后終止。

    1.3 觀察指標(biāo)

    觀察患者的治療效果和不良反應(yīng)發(fā)生情況。依據(jù)實(shí)體腫瘤治療效果評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)1.1[7],開始治療2周期后行影像學(xué)檢查完成治療效果評估,之后每3個周期進(jìn)行影像學(xué)評估,直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展。按照實(shí)體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)評價療效,分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病進(jìn)展(stable disease,SD)及 PD。以CR+PR計算客觀有效率(overall response rate,ORR),CR+PR+SD計算疾病控制率(disease control rate,DCR)。PFS定義為從一線治療開始至疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展或末次隨訪的時間。OS定義為從一線治療開始至患者死亡或末次隨訪的時間。每次隨訪時均根據(jù)美國國家癌癥研究所常見毒性分級(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)4.0進(jìn)行藥物AE的評價。

    治療結(jié)束后,每半年進(jìn)行電話或門診生存隨訪,隨訪截至2020年11月30日。

    1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

    采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。采用Kaplan-Meier 繪制生存曲線,采用Cox比例風(fēng)險模型對可能影響其預(yù)后的因素進(jìn)行多變量回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 基本情況

    14例患者的ECOG評分≥1分,吸煙史陽性者為9人。20例患者入組時轉(zhuǎn)移部位≥2,5例患者有肝轉(zhuǎn)移,10例患者有腦轉(zhuǎn)移。20例患者EGFR 19外顯子缺失性突變,17例為EGFR 21外顯子L858R突變。25例患者初診即為Ⅳ期,8例患者為不可手術(shù)根治性切除的Ⅲ期,4例患者為術(shù)后輔助治療結(jié)束6個月后出現(xiàn)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶。

    2.2 治療效果與安全性

    本組患者治療的最佳治療效果CR為0(0/37),PR為62.2%(23/37),SD為37.8%(14/37),因此,ORR為62.2%(23/37),DCR為100%(37/37)。中位PFS為17.9個月,95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)10.292~25.508個月(圖1)。中位隨訪時間14.5(9.2~30.8)個月,截至末次隨訪,有10例患者因疾病進(jìn)展死亡。死亡人數(shù)未達(dá)一半,未達(dá)到中位生存時間。1年生存率為83.8%,18個月生存率為81.1%。

    21例患者在治療中發(fā)生AEs,全組患者無一人因AE而停止治療,無3~4級AEs。有2例??颂婺崧?lián)合安羅替尼治療的患者因2級AEs(1例因鼻衄,1例因高血壓)在治療過程中安羅替尼由每天12 mg減量至10 mg,AEs緩解。最常見AE為皮疹(43.2%,16/37)和腹瀉(21.6%,8/37),均為1級,未給予特別干預(yù)。接受埃克替尼聯(lián)合貝伐單抗治療的患者未發(fā)現(xiàn)高血壓(0/28)和出血(0/28); 而??颂婺崧?lián)合安羅替尼治療的患者中2例高血壓(2/9)和1例出血(1/9)。

    2.3 治療效果預(yù)測因素

    單因素分析發(fā)現(xiàn),年齡(<70歲vs≥70歲)(P=0.214),性別(P=0.102),吸煙史(P=0.441),轉(zhuǎn)移部位數(shù)量(<2vs≥2)(P=0.094),治療藥物(??颂婺崧?lián)合貝伐單抗vs??颂婺崧?lián)合安羅替尼)(P=0.969),EGFR突變類型(19外顯子缺失性突變vs21外顯子L858R突變)(P=0.531),初診為Ⅳ期(否vs是)(P=0.906)對患者的PFS無影響。而ECOG PS(<1vs≥1)(P=0.015),肝轉(zhuǎn)移(否vs是)(P<0.001)和腦轉(zhuǎn)移(否vs是)(P<0.001)對患者的PFS有明顯的影響。多因素分析發(fā)現(xiàn),肝轉(zhuǎn)移(P=0.020)和腦轉(zhuǎn)移(P=0.039)對患者的PFS有明顯影響(表1)。

    表1 全組患者無進(jìn)展生存時間的多因素分析結(jié)果

    3 討論

    2021年最新版NCCN[8]對EGFR敏感突變晚期肺腺癌一線患者的治療建議除了包括吉非替尼、??颂婺帷⒎ㄌ婺岬仍趦?nèi)的EGFR-TKIs單藥治療之外,還有厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗或厄洛替尼聯(lián)合雷莫蘆單抗的治療選擇;而目前,最新的原發(fā)性肺癌中國治療指南[9]對這部分患者的標(biāo)準(zhǔn)治療只有EGFR-TKIs單藥治療。國內(nèi)資料相關(guān)研究數(shù)量有限,本研究回顧性分析了本中心的??颂婺崧?lián)合抗血管生成藥物(貝伐單抗或安羅替尼)一線治療EGFR敏感突變晚期肺腺癌,作為單中心的研究,為臨床實(shí)踐提供有益的支持。

    本研究的ORR為62.2%,CBR為100%,中位PFS為17.9(95%CI:10.292~25.508)個月。??颂婺嵋痪€治療EGFR敏感突變晚期肺腺癌患者的PFS為4.6~11.2個月[10-12],本研究的 PFS時間與之相比有明顯延長,這有可能得益于聯(lián)合治療的抗血管生成藥物。厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗對比厄洛替尼單藥治療EGFR 陽性晚期非鱗NSCLC 試驗(yàn)(NEJ026)的中期結(jié)果[13]發(fā)現(xiàn),聯(lián)合組的PFS為16.9(95%CI: 14.2~21.0)個月,明顯優(yōu)于對照組的13.3(95%CI: 11.1~15.3)個月(P=0.016)。厄洛替尼聯(lián)合雷莫蘆單抗對比厄洛替尼聯(lián)合安慰劑治療EGFR 突變晚期NSCLC 的Ⅲ期試驗(yàn)[14]的結(jié)果顯示,聯(lián)合組的PFS為19.4(95%CI: 15.4~21.6)個月,明顯優(yōu)于對照組的12.4(95%CI: 11.0~13.5)個月(P<0.001)。由此看出,??颂婺崧?lián)合貝伐單抗或安羅替尼與其他EGFR-TKIs聯(lián)合抗血管生成藥物的PFS結(jié)果相似,可能與埃克替尼單藥相比,聯(lián)合治療患者的PFS更長,值得開展隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

    本研究單因素分析結(jié)果顯示埃克替尼聯(lián)合貝伐單抗與??颂婺崧?lián)合安羅替尼對患者的PFS沒有明顯區(qū)別,因此,在臨床中可以根據(jù)患者的情況個體化選擇抗血管生成藥物。但也應(yīng)注意到,本研究中??颂婺崧?lián)合安羅替尼的患者數(shù)量少,有可能存在統(tǒng)計學(xué)誤差。一項Meta分析[15]研究了不同EGFR突變狀態(tài)晚期肺癌患者的埃克替尼治療效果,發(fā)現(xiàn)與EGFR 21外顯子L858R突變相比,19外顯子缺失性突變患者的埃克替尼療效更好。在本研究中不論是單因素還是多因素分析未發(fā)現(xiàn)突變狀態(tài)對PFS的影響,這可能由于治療藥物的不同和樣本量小有關(guān)。單因素分析中發(fā)現(xiàn)ECOG PS≥1或有肝轉(zhuǎn)移或有腦轉(zhuǎn)移的患者PFS更差;多因素分析再次證實(shí),肝轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移是獨(dú)立的預(yù)測因素。ECOG PS>1在單因素分析中有顯著意義,而在多因素分析中差異無統(tǒng)計學(xué)意義,可能因?yàn)檫@部分患者大部分源于合并肝轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移。

    本研究中患者的耐受性好,所有不良反應(yīng)均為1~2級。皮疹(43.2%)和腹瀉(21.6%)是最常見的不良反應(yīng),這與??颂婺釂嗡幹委煹腁Es結(jié)果相似[10],安全性明顯優(yōu)于國外厄洛替尼聯(lián)合抗血管生成藥物的治療[13-14]。與??颂婺崤c貝伐單抗相比,??颂婺崤c安羅替尼有輕度高血壓和出血的AEs,但兩組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義??赡芤?yàn)楸窘M患者采用的貝伐單抗劑量為7.5 mg/kg,為常用劑量的一半,耐受性更好。

    ??颂婺崤c抗血管生成藥物(貝伐單抗或安羅替尼)的聯(lián)合治療,患者耐受性好,毒性反應(yīng)輕微。皮疹和腹瀉是最常見的反應(yīng)。此方案在臨床中適用于有EGFR敏感突變的晚期肺腺癌患者的一線治療,能延長患者的無進(jìn)展疾病時間。期待開展埃克替尼聯(lián)合抗血管生成的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn),提供更強(qiáng)有力的證據(jù)支持。

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