慢性心力衰竭患者血清內(nèi)源性Apela，NT-proBNP及Cys C水平與并發(fā)腎功能不全的相關(guān)性分析

李崗峰，李劉文，劉 璐

（榆林市第二醫(yī)院急診科，陜西榆林 719000）

慢性心力衰竭（chronic heart failure, CHF）是由于各種心臟結(jié)構(gòu)和功能紊亂而引起的心臟泵血功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)相關(guān)癥狀和體征的臨床綜合征，是各種心臟疾病的終末期，也是患者心血管不良事件的常見原因[1-2]。CHF好發(fā)于老年患者，主要臨床癥狀包括胸悶氣促、呼吸困難、水腫等，主要發(fā)病機(jī)制為心臟結(jié)構(gòu)和功能性疾病導(dǎo)致心肌舒縮功能失調(diào)，久之，導(dǎo)致心室重構(gòu)和左心收縮功能下降，進(jìn)而導(dǎo)致左室射血減少，使血液淤積于心室內(nèi)，產(chǎn)生一系列心力衰竭的臨床癥狀和體征[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)[5]，CHF通過減少腎臟供血量、神經(jīng)激素改變等機(jī)制導(dǎo)致腎臟損傷，心腎綜合征是心力衰竭的慢性并發(fā)癥之一，據(jù)報道，一旦并發(fā)腎功能不全，患者的病死率和再住院率明顯增加，對患者的身體健康、生活質(zhì)量造成影響，因此，早期發(fā)現(xiàn)和治療慢性心力衰竭并發(fā)腎功能不全對患者的預(yù)后有重要意義。Apela是僅由腎臟組織表達(dá)的內(nèi)分泌激素，與腎損害有一定的相關(guān)性，胱抑素C（cystatin C,Cys C）是慢性心力衰竭比肌酐（creatinine，Cr）更敏感的反映腎功能的酶蛋白，其表達(dá)水平受年齡、性別等的影響因素較少，是可早期反映腎損傷的生化指標(biāo)[6]。但是目前關(guān)于內(nèi)源性Apela，腦利鈉肽N端前體肽（N-terminal pro-B type natriuretic peptide, NT-proBNP）及Cys C水平與慢性心力衰竭并發(fā)腎功能不全之間的關(guān)系尚不明確，基于此，本研究欲對該相關(guān)性問題進(jìn)行分析，并進(jìn)一步預(yù)測內(nèi)源性Apela，NT-proBNP及Cys C水平對慢性心力衰竭并發(fā)腎功能不全之間的診斷價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選擇2017年1月～2019年12月于榆林市第二醫(yī)院就診的CHF患者200例，并根據(jù)患者腎功能分為腎功能正常組和腎功能不全組。其中腎功能不全組108例，男性60例，女性48例，平均年齡67.34±9.68歲，平均病程5.48±1.01月，平均體重指數(shù)20.56±6.83 kg/m2；瓣膜性疾病13例，冠心病21例，心肌病10例。腎功能正常組92例，男性50例，女性42例，平均年齡65.94±8.05歲，平均病程5.21±1.19月，平均體重指數(shù)21.93±8.11kg/m2；瓣膜性疾病14例，冠心病18例，心肌病8例。所有項目比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），可進(jìn)行比較。采用右側(cè)腎臟穿刺活檢術(shù)，對所取組織進(jìn)行病理學(xué)檢查和診斷，腎功能不全判定標(biāo)準(zhǔn)：腎單位破壞，腎小球毛細(xì)血管狹窄、閉塞，腎血管床減小[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均確診為CHF，符合《中國心力衰竭診斷和治療指南》[8]和《慢性心力衰竭診斷治療指南》[9]對于CHF的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡45～75歲；③患者臨床資料完整；④患者同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者并發(fā)急性心肌梗死以及其他急性心血管疾病；②患者并發(fā)原發(fā)性腎臟疾病；③有自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤等；④顱腦外傷、肺動脈栓塞等。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，患者同意并簽署知情同意書。

1.2 儀器與試劑 日立7170型全自動生化分析儀（株式會社日立制作所），人NT-proBNP，Apela，Cys C酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒（上海江萊生物科技有限公司，貨號：JL30089, JL47756, JL25938），MR-96A酶標(biāo)儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）。

1.3 方法 ①收集兩組患者臨床資料，如身高、體重、病程、病史等，于入院次日抽取患者空腹外周靜脈血5ml，3 000r/min離心10min后靜置取上清，采用全自動生化分析儀檢測患者血清Cr和尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）含量。②采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清中NT-proBNP，Apela，Cys C，均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。③根據(jù)Cr水平計算腎小球?yàn)V過率（eGFR）：根據(jù)簡化的MDRD（Modification of Diet in Renal Disease）公式進(jìn)行計算，eGFR=186×（Cr）-1.154×（年齡）-0.203×0.742（女性）[10]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，比較采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計分析。危險因素分析采用Logistic回歸分析。繪制ROC曲線比較曲線下面積，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者心功能指標(biāo)及分級比較 見表1。腎功能正常組左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction, LVEF）水平明顯高于腎功能不全組，心功能分級顯著優(yōu)于腎功能不全組，組間對比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

表1 兩組患者心功能指標(biāo)及分級比較

2.2 兩組患者臨床檢查指標(biāo)比較 見表2。腎功能不全組BUN, Cr, NT-proBNP, Cys C和Apela水平均顯著高于腎功能正常組，eGFR水平顯著低于腎功能正常組，組間對比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。

表2 兩組患者臨床檢查指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者臨床檢查指標(biāo)比較（±s）

項目 腎功能不全組（n=108） 腎功能正常組（n=92） t P BUN（mmol/L） 8.23±2.78 3.16±1.29 23.948 ＜0.001 Cr（μmol/L） 269.78±21.90 73.90±13.46 109.414 ＜0.001 NT-proBNP（pg/ml） 6 064.12±163.81 3 157.21±180.38 168.840 ＜0.001 eGFR（ml/min/1.73m2） 42.38±9.31 110.92±16.68 49.550 ＜0.001 Cys C（mg/L） 1.68±0.03 0.74±0.05 223.092 ＜0.001 Apela（ng/L） 1.29±0.42 0.76±0.47 11.908 ＜0.001

2.3 慢性心力衰竭并發(fā)腎功能不全的Logistic回歸分析 見表3。以上述研究中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，以慢性心力衰竭并發(fā)腎功能不全為因變量建立模型進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示LVEF，心功能分級、BUN, Cr, NT-proBNP, eGFR,Cys C和Apela是慢性心力衰竭并發(fā)腎功能不全的危險因素。

表3 慢性心力衰竭并發(fā)腎功能不全的Logistic回歸分析

2.4 NT-proBNP,Apela, Cys C對慢性心力衰竭并發(fā)腎功能不全預(yù)測價值 見圖1。NT-proBNP診斷慢性心力衰竭并發(fā)腎功能不全的截斷值為5 318.78 pg/ml，AUC為0.605，特異度為0.642，敏感度為0.618；Apela診斷慢性心力衰竭并發(fā)腎功能不全的截斷值為1.15ng/L，AUC為0.708，特異度為0.658，敏感度為0.731；Cys C診斷慢性心力衰竭并發(fā)腎功能不全的截斷值為1.47mg/L，AUC為0.626，特異度為0.694，敏感度為0.714；三者聯(lián)合診斷慢性心力衰竭并發(fā)腎功能不全的AUC為0.747，特異度為0.762，敏感度為0.737。

圖1 NT-proBNP,Apela, CysC對慢性心力衰竭并發(fā)腎功能不全預(yù)測價值

3 討論

慢性心力衰竭（CHF）是心內(nèi)科常見的慢性疾病之一，具有高發(fā)病率、高病死率和高患病率的特點(diǎn)，隨著人口老年化的加重，心力衰竭的發(fā)病率必將進(jìn)一步增加[11]。心力衰竭患者可并發(fā)多種并發(fā)癥，其中腎功能損害是慢性心力衰竭常見的并發(fā)癥之一，又稱心腎綜合征[12]。心腎綜合征臨床表現(xiàn)各異，癥狀和體征不明顯，不易引起患者重視，因此，加重了早期診斷和治療的難度，并且大型的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)約40 %的患者最終會并發(fā)腎功能損害，且心血管不良事件的風(fēng)險較高，因此，明確心腎綜合征的發(fā)病機(jī)制和盡早確診對臨床治療有重要指導(dǎo)意義[13-14]。目前，研究發(fā)現(xiàn)心臟和腎臟在調(diào)控血壓、組織氧供、圍組織灌注和循環(huán)血量方面發(fā)揮重要作用，對于心臟和腎臟的研究已受到醫(yī)學(xué)專家和科研人員廣泛關(guān)注，并成為臨床研究的熱點(diǎn)課題之一[15]。

研究發(fā)現(xiàn)，正常情況下，心臟排血量的20%供養(yǎng)腎臟，而CHF會導(dǎo)致心臟射血分?jǐn)?shù)下降，心臟輸出量明顯減少，進(jìn)一步影響腎臟的灌注量，導(dǎo)致腎功能損傷，而腎臟可通過分泌血管舒張和收縮因子調(diào)節(jié)血流量，反過來影響心臟射血量，兩者相互促進(jìn)、相互影響[16]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎功能不全組BUN, Cr, NT-proBNP, Cys C和Apela大于腎功能正常組，eGFR，LVEF小于腎功能正常組，且腎功能不全組心功能分級更差（均P＜0.05）。表明慢性心力衰竭并發(fā)腎功能不全時BUN, Cr, NT-proBNP,Cys C和Apela表達(dá)增加，eGFR和LVEF更小，心功能分級更差。BUN, Cr和eGFR是反映腎損傷和腎功能的生化指標(biāo)，NT-proBNP是反映心力衰竭的常用臨床指標(biāo)，但是心力衰竭并發(fā)腎功能不全時，對心力衰竭的診斷意義不大。Cys C可經(jīng)腎小球自由濾過，是反映腎損傷特異度較高的生化指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)，在腎損傷的1～2天Cys C可迅速在血液中增加，是腎小球功能損害的早期標(biāo)記物之一，慢性心力衰竭時，腎臟灌注量減少，進(jìn)一步導(dǎo)致腎血管損傷，使Cys C表達(dá)增加[17]。Apela是分泌型肽類激素，主要作用于孤立G蛋白偶聯(lián)受體-Apelin受體，激活下游通路發(fā)揮調(diào)節(jié)血流量的作用，在心力衰竭和腎損傷時表達(dá)水平增加[18]。NT-proBNP在左心室壓力增加時表達(dá)增加，相比于BNP，NTproBNP受腎臟的影響較小，對心力衰竭的診斷特異度和敏感度更高。進(jìn)一步進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示LVEF，心功能分級、BUN, Cr, NTproBNP, eGFR, Cys C,Apela是慢性心力衰竭并發(fā)腎功能不全的危險因素。邸平等[19]人對155例慢性腎功能不全患者的研究發(fā)現(xiàn)Cys C對腎損傷的早期診斷價值較大，并且與腎功能分期有重要聯(lián)系。潘揚(yáng)等[18]人研究發(fā)現(xiàn)Cys C，Apela在慢性心力衰竭并發(fā)腎功能不全患者中表達(dá)增加，且與eGFR有一定的相關(guān)性，提示Cys C，Apela可作為慢性心力衰竭并發(fā)腎功能不全的生化標(biāo)志物，但是對于Cys C，Apela對慢性心力衰竭并發(fā)腎功能不全的預(yù)測價值未做進(jìn)一步研究。另外，ROC曲線分析結(jié)果表明：NT-proBNP, Cys C診斷慢性心力衰竭并發(fā)腎功能不全的敏感度和特異度較低，診斷價值較小，Apela診斷慢性心力衰竭并發(fā)腎功能不全的特異度較低，易導(dǎo)致臨床誤診，而三者聯(lián)合診斷慢性心力衰竭并發(fā)腎功能不全的AUC，敏感度及特異度均大于0.7，具有較高的臨床診斷價值。

綜上，NT-proBNP, Cys C和Apela是慢性心力衰竭并發(fā)腎功能不全的危險因素，但是單獨(dú)診斷慢性心力衰竭并發(fā)腎功能不全的診斷價值較低，而三者聯(lián)合診斷價值較高，因此其對于CHF的臨床診斷和治療有一定的參考價值。