長鏈非編碼RNA LINC01614 在惡性腫瘤中作用的研究進展

陳寧寧?周宇

【摘要】長鏈非編碼RNA在惡性腫瘤組織中差異表達已被大量研究證實。長鏈非編碼RNA LINC01614在多種惡性腫瘤組織中均呈高表達，且與腫瘤患者的臨床病理指標密切相關，并通過多種機制影響腫瘤的發(fā)生與發(fā)展，其被認為可能具有作為診斷或判斷腫瘤預后生物標志物以及有效治療靶點的潛力。該文對LINC01614在惡性腫瘤中的作用及其機制進行綜述。

【關鍵詞】長鏈非編碼RNA;LINC01614;惡性腫瘤

Research progress on the role of long non-coding RNA LINC01614 in malignant tumors Chen Ningning， Zhou Yu. Department of Gastroenterology， Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

Corresponding author， Zhou Yu， E-mail： ahdg2005@126.com

【Abstract】Differential expression of long non-coding RNA in malignant tumor tissues has been confirmed by a large number of studies. Long non-coding RNA LINC01614 is highly expressed in a variety of malignant tumor tissues， which is closely related to the clinicopathological indicators of tumor patients and affects the occurrence and development of tumors through multiple mechanisms. Therefore， LINC01614 is considered to have the potential as a biomarker for diagnosis or prognosis evaluation and an effective therapeutic target of tumors. This article reviews research progress on the role and mechanism of LINC01614 in malignant tumors.

【Key words】Long non-coding RNA; LINC01614; Malignant tumor

長鏈非編碼RNA（lncRNA）是一類長度大于200個核苷酸的非編碼 RNA，其序列上保守性較低，因為缺少完整的開放閱讀框，所以不能編碼完整的多肽鏈，故無編碼功能性蛋白的能力[1]。盡管lncRNA不能編碼功能蛋白，但其能通過表觀遺傳、染色質重塑、轉錄和翻譯水平等多種方式調節(jié)基因的表達，因而能廣泛的參與機體的各種生命活動，與包括腫瘤在內的多種疾病密切相關[2-3]。近年來，一種新的基因間型lncRNA LINC01614被發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤組織中的表達均明顯上調，且與腫瘤患者的多種臨床病理指標密切相關，參與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。因LINC01614顯示出較好的腫瘤相關性，故研究LINC01614在腫瘤中的表達、作用及其機制或許有助于尋找新的腫瘤標志物或開發(fā)有效的腫瘤治療靶點。因此，本文擬對LINC01614在惡性腫瘤中的研究進展進行綜述。

一、LINC01614結構與功能

lncRNA LINC01614因最早在肺癌中發(fā)現(xiàn)，故又稱肺癌相關lncRNA4，位于人類染色體2q35，由2個外顯子組成。根據(jù)lncRNA在基因組中的位置，lncRNA可分為5種類型：正義型、反義型、雙向型、內含子型及基因間型[4]。按LINC01614在基因組中的位置分類，LINC01614被歸類為基因間型的lncRNA，與之毗鄰的lncRNA有ENSG00

000237525和ENSG00000288791，而與之相鄰的編碼基因為纖維連接蛋白1（FN1）和黑素調節(jié)素（MREG）（圖1）。Fagerberg等（2014年）研究結果

顯示，LINC01614在子宮內膜和胎盤等生殖系統(tǒng)組織中的表達量相對較高，而在胃、腸等消化道組織中的表達量較低。目前關于LINC01614的研究較少，作為一個基因間型的lncRNA，LINC01614是否能調控其毗鄰的基因在腫瘤中發(fā)揮作用尚未見文獻報道。有關LINC01614的研究，主要集中在LINC01614在不同腫瘤中的表達及其作用機制的研究方面，且研究發(fā)現(xiàn)LINC01614可能作為致癌因子在腫瘤中發(fā)揮作用，或許還能作為診斷腫瘤發(fā)生與進展的生物標志物[5]。

二、LINC01614與惡性腫瘤的關系

1. LINC01614與胃癌的關系

盡管LINC01614最早在肺癌中被發(fā)現(xiàn)并命名，但目前卻在胃癌中研究的最多。有研究發(fā)現(xiàn)，LINC01614在胃癌組織和細胞中的表達上調，敲低LINC01614可抑制胃癌細胞的增殖、遷移、侵襲和上皮間質轉化，使胃癌細胞停滯于

G2/M期。同時Kaplan-Meier 曲線顯示，LINC01614、LINC01537、OVAAL、LINC01446、CYMP-AS1和SCAT8的高表達水平與患者死亡風險增加相關，表明LINC01614與胃癌的發(fā)生、發(fā)展有關，可能作為判斷胃癌預后的生物標志物[6]。此外，使用CRISPR-Cas9技術敲除LINC01614后，胃癌細胞的增殖和遷移能力明顯減弱。同時發(fā)現(xiàn)與 TCGA隊列中的LINC01614低表達病例組相比，LINC01614高表達病例組具有更差的生存率和增加發(fā)生遠處轉移的概率，進一步說明LINC01614的致癌作用及可能具有胃癌預后生物標志物的潛力[7]。另一方面LINC01614在胃癌的治療方面也具有重要作用。有研究者通過對GSE70880數(shù)據(jù)集進行加權基因相關性網絡分析發(fā)現(xiàn)，LINC01614的高表達與胃癌患者預后不良呈正相關，且在體外實驗發(fā)現(xiàn)，沉默LINC01614能明顯抑制胃癌細胞的增殖和遷移，并能促進胃癌細胞對氟尿嘧啶的化學敏感性，說明LINC01614與化學治療藥物的耐藥性有關[8]。鐵死亡是最近發(fā)現(xiàn)的一種細胞死亡形式，由細胞內脂質活性氧以鐵依賴性方式積累誘導的過氧化作用所引起，通過調控細胞的鐵死亡，可提高惡性腫瘤細胞對化學、放射治療的敏感性[9]。有研究者通過生物信息學分析發(fā)現(xiàn)，LINC01614與胃癌的預后和鐵死亡相關，其可能通過調控鐵死亡來影響胃癌患者對化學、放射治療的敏感性，且高表達的LINC01614預示著胃癌患者總生存期（OS）較短。因此，研究LINC01614能篩查出可能從免疫治療中獲益的胃癌患者，并進行個性化的化學治療藥物選擇，LINC01614可能作為胃癌的有效治療靶點[10]。EA46B634-0AF5-4DF6-A7B4-3F876C0CC4E3

2. LINC01614與食管癌的關系

LINC01614在食管癌中也發(fā)揮著重要作用。有研究通過基因芯片檢測發(fā)現(xiàn)LINC01614在食管癌組織中明顯上調，且通過對食管鱗狀細胞癌和頭頸部鱗狀細胞癌的數(shù)據(jù)組合分析發(fā)現(xiàn)，LINC01614可能與食管癌的不良預后相關[11]。在食管癌EC109和KYSE410細胞中，敲低LINC01614的表達能下調腫瘤遷移相關蛋白E-鈣黏蛋白和鋅指電子盒結合同源盒 1的表達，并抑制食管癌細胞的遷移能力，這說明LINC01614可能與腫瘤的轉移密切相關。另一個食管癌細胞相關實驗發(fā)現(xiàn)，敲低LINC01614可明顯抑制食管癌EC109 和 TE-1細胞的增殖和遷移能力并誘導上述細胞凋亡，說明LINC01614與食管癌細胞的多種生物學行為有關[12]。也有研究通過生物信息分析發(fā)現(xiàn)，LINC01614在食管癌組織中明顯上調，且采用基因表達譜數(shù)據(jù)交互分析 2 （GEPIA2）數(shù)據(jù)庫選擇20個lncRNA用于OS和無病生存期（DFS）分析，發(fā)現(xiàn)僅有的LINC01614 表達上調與食管癌患者中的短期無復發(fā)生存期相關[12]。同時LINC01614與食管癌的美國重癥監(jiān)護雜志分期和T分期均相關，提示LINC01614 或許可以作為一種新的lncRNA生物標志物，用于食管癌的診斷和預后判斷。

3. LINC01614與乳腺癌的關系

LINC01614在乳腺癌中的研究主要集中在其與乳腺癌患者臨床預后方面。有學者發(fā)現(xiàn)，LINC01614在乳腺癌組織中明顯上調，高表達的LINC01614與乳腺癌患者較高的TNM分期、雌激素受體陽性及更短的OS密切相關，提示LINC01614可能作為一個有效的輔助評估乳腺癌患者術后預后的生物標志物 [5]。Vishnubalaji等（2019年）通過生物信息分析研究發(fā)現(xiàn)，LINC01614在乳腺癌組織中明顯上調，且其表達受轉化生長因子-β（TGF-β） 和 FAK 信號通路的調控，盡管LINC01614的高表達與乳腺癌患者的腫瘤分期無關，但LINC01614高表達的乳腺癌患者表現(xiàn)出更短的DFS。盡管上述的兩個研究在關于LINC01614的表達與乳腺癌患者腫瘤分期之間的關系方面存在差異，但LINC01614的高表達均提示出更短的DFS，表明LINC01614的高表達可能作為預測乳腺癌患者較差預后的生物標志物。

4. LINC01614與肺癌的關系

LINC01614最早在在肺癌組織中被發(fā)現(xiàn)存在差異表達，因此有關LINC01614在肺癌中的研究相對比較深入。Liu等（2018年）研究發(fā)現(xiàn)，LINC01614在肺癌組織中明顯上調，LINC01614可與FOXP1競爭性結合微小RNA（miR）-217，上調FOXP1的表達，進而促進肺癌細胞的增殖并抑制肺癌細胞的凋亡。提示LINC01614高表達可能通過競爭抑制機制經由LINC01614/miR-217/FOXP1信號軸促進肺癌細胞的生長。另有研究通過生物信息學分析發(fā)現(xiàn)，LINC01614在非小細胞肺癌組織中的表達明顯上調，而基因集富集分析表明LINC01614可能與在非小細胞肺癌中發(fā)揮重要作用的TGF-β、p53、Wnt和RTK/Ras/MAPK信號通路密切相關[13]。LINC01614的表達水平與非小細胞肺癌的腫瘤分期呈正相關，且LINC01614的高表達預示著非小細胞肺癌患者較差的OS，提示LINC01614有望成為判斷非小細胞肺癌發(fā)生、預后的生物標志物或新的有效治療靶點。還有研究通過大量的生物信息分析發(fā)現(xiàn)，LINC01614的表達上調與包括消化、泌尿、神經、呼吸和內分泌系統(tǒng)在內的大多數(shù)器官惡性腫瘤的OS不良密切相關，而在非小細胞肺癌組織中高表達的 LINC01614與非小細胞肺癌患者的腫瘤大小，淋巴結轉移和TNM分期明顯相關[14]。以上研究進一步表明LINC01614可能作為判斷非小細胞肺癌發(fā)生、預后判斷的生物標志物或新的有效治療靶點。

5. LINC01614與甲狀腺癌的關系

LINC01614可調控腫瘤免疫在甲狀腺癌中發(fā)揮重要作用。有研究通過生物信息分析發(fā)現(xiàn)，LINC01614與甲狀腺癌的免疫評分、基質評分和腫瘤基質純度檢測算法評分呈正相關，而與腫瘤純度呈負相關[15]。在甲狀腺癌LINC01614高表達組中，腫瘤免疫循環(huán)周期中各要素包括免疫細胞啟動、激活、運輸和浸潤等均表現(xiàn)活躍，這表明LINC01614與甲狀腺癌的癌癥免疫周期密切相關。此外，LINC01614的敲低抑制甲狀腺癌細胞的增殖和遷移，而過表達則為相反的結果，提示LINC01614可以促進甲狀腺癌細胞的生長和轉移。另有研究也發(fā)現(xiàn)LINC01614在甲狀腺癌組織中的表達明顯上調，高表達的LINC01614能降低T 淋巴細胞識別甲狀腺癌細胞的活性， 調控甲狀腺癌細胞的免疫周期，導致甲狀腺癌的免疫逃逸， 進而增強腫瘤的增殖和遷移能力， 促進甲狀腺癌細胞的生長和轉移[16]。由此說明，LINC01614可作為判斷甲狀腺癌預后的生物標志物之一，并有可能作為甲狀腺癌免疫治療的靶點。

6. LINC01614與膠質瘤的關系

在神經膠質瘤中，LINC01614不僅能影響神經膠質瘤的生物學功能，還可能作為判斷神經膠質瘤發(fā)生、預后的生物標志物。有研究發(fā)現(xiàn)，LINC01614的表達在膠質瘤組織中明顯上調，且LINC01614可以與ADAM12基因競爭結合miR-383，進而通過競爭抑制的機制上調ADAM12基因的表達，促進神經膠質瘤細胞的增殖，遷移和侵襲能力，并能抑制神經膠質瘤細胞的凋亡[17]。此外，生物信息分析研究表明，LINC01614高表達與神經膠質瘤患者較高的卡氏功能狀態(tài)、WHO分級及較短的OS密切相關，提示高表達的LINC01614可能作為判斷神經膠質瘤患者預后較差的生物標志物。還有研究通過生物信息分析發(fā)現(xiàn)，在5種與神經膠質瘤生存相關的lncRNA（H19、LINC01574、LINC01614、RNF144A-AS1和OSMR-AS1）中，LINC01614在神經膠質瘤組織中明顯上調，但研究者并未對LINC01614在神經膠質瘤中的作用或機制進行深入研究[18]?？偠灾?，目前有關LINC01614在神經膠質瘤中作用及機制的研究較少且淺顯，是否LINC01614能作為判斷神經膠質瘤發(fā)生和預后的生物標志物仍有待進一步的研究。EA46B634-0AF5-4DF6-A7B4-3F876C0CC4E3

7. LINC01614與其他腫瘤的關系

目前有關LINC01614在其他腫瘤中的研究較少，且大多數(shù)的研究并未闡明LINC01614在腫瘤中的具體機制，其中有關lncRNA與miRNA競爭性抑制mRNA的研究相對較多。有研究發(fā)現(xiàn)，在骨肉瘤細胞中敲低LINC01614和敲低SNX3均可以抑制骨肉瘤細胞的增殖、遷移和侵襲，而敲低miR-520a-3p可以促進骨肉瘤細胞的增殖、遷移和侵襲，提示LINC01614可能通過miR-520a-3p/SNX3信號軸來參與骨肉瘤細胞的生長和轉移的調控[19]。然而，在上述研究中，作者并未進行相關的功能挽救試驗，LINC01614是否通過LINC01614/miR-520a-3p/SNX3信號軸在骨肉瘤中發(fā)揮作用尚未明確。有研究發(fā)現(xiàn)，LINC01614在膀胱癌中表達明顯上調，且LINC01614可能與RUNX2競爭結合miR-217來上調RUNX2基因，進而激活Wnt/β-catenin信號通路，并上調致癌基因p-GSK-3β、β-catenin和c-myc蛋白的水平，促進膀胱癌細胞的增殖、遷移和侵襲，提示LINC01614可能與膀胱癌有關，但仍需進一步研究[20]。

三、展 望

LINC01614在不同的腫瘤組織表達均呈上調，且可能作為促癌基因參與各種腫瘤的發(fā)生發(fā)展。但目前有關LINC01614的研究，主要通過大量的生物信息學分析LINC01614在腫瘤疾病模型中的差異表達及對腫瘤臨床病理指標和預后的影響，少量研究采用細胞學實驗對LINC01614在腫瘤中的生物學作用進行驗證，極少研究深入挖掘LINC01614在腫瘤中的作用及具體的分子機制，或由于實驗的設計不夠全面，未能充分詮釋LINC01614在腫瘤中的分子機制。此外，有關LINC01614與疾病關系的研究主要集中在LINC01614與腫瘤之間關系的研究，幾乎未見LINC01614在非腫瘤疾病作用中的研究報道。因此，深入研究LINC01614在各種腫瘤中的作用及機制，以期為LINC01614作為判斷特定腫瘤預后的生物標志物或有效的治療靶點提供依據(jù)。

參 考 文 獻

[1] Ali T， Grote P. Beyond the RNA-dependent function of lncRNA genes. Elife， 2020，9：e60583.

[2] Yang X， Xie Z， Lei X， et al. Long non-coding RNA GAS5 in human cancer. Oncol Lett， 2020，20（3）：2587-2594.

[3] Wang W， Min L， Qiu X， et al. Biological function of long non-coding RNA （lncRNA） Xist. Front Cell Dev Biol， 2021，9：645647.

[4] Gao N， Li Y， Li J， et al. Long non-coding RNAs： the regulatory mechanisms， research strategies， and future? directions in cancers. Front Oncol， 2020，10：598817.

[5] Wang Y， Song B， Zhu L， et al. Long non-coding RNA， LINC01614 as a potential biomarker for prognostic prediction? in breast cancer. PeerJ， 2019，7：e7976.

[6] Wu H， Zhou J， Chen S， et al. Survival-related lncRNA landscape analysis identifies LINC01614 as an oncogenic? lncRNA in gastric cancer. Front Genet， 2021，12：698947.

[7] Chen Y， Cheng W Y， Shi H， et al. Classifying gastric cancer using FLORA reveals clinically relevant molecular? subtypes and highlights LINC01614 as a biomarker for patient prognosis. Oncogene， 2021，40（16）：2898-2909.

[8] Sheng W， Zhou W， Cao Y， et al. Revealing the role of lncRNA CCDC144NL-AS1 and LINC01614 in gastric cancer via? integrative bioinformatics analysis and experimental validation. Front Oncol， 2022，11：769563.

[9] Zhao Y， Li Y， Zhang R， et al. The role of erastin in ferroptosis and its prospects in cancer therapy. Onco Targets Ther， 2020，13：5429-5441.

[10] Lai D， Tan L， Zuo X， et al. Prognostic ferroptosis-related lncRNA signatures associated with immunotherapy and chemotherapy responses in patients with stomach cancer. Front Genet， 2022，12：798612.EA46B634-0AF5-4DF6-A7B4-3F876C0CC4E3

[11] Tang L， Chen Y， Peng X， et al. Identification and validation of potential pathogenic genes and prognostic markers in ESCC by integrated bioinformatics analysis. Front Genet， 2020，11：521004.

[12] Yan S， Xu J， Liu B， et al. Integrative bioinformatics analysis identifies LINC01614 as a potential? prognostic signature in esophageal cancer. Transl Cancer Res， 2021，10（4）：1804-1812.

[13] Sun Y， Ling C. Analysis of the long non-coding RNA LINC01614 in non-small cell lung cancer. Medicine （Baltimore）， 2019，98（30）：e16437.

[14] Wang D， Zhang H， Fang X， et al. Pan-cancer analysis reveals the role of long non-coding RNA LINC01614 as a highly? cancer-dependent oncogene and biomarker. Oncol Lett， 2020，20（2）：1383-1399.

[15] Dong X， Jin C， Chen D， et al. Genomic instability-related lncRNA signature predicts the prognosis and? highlights LINC01614 is a tumor microenvironment-related oncogenic lncRNA of? papillary thyroid carcinoma. Front Oncol， 2021，11：737867.

[16] Li Z， Wang H， Deng X， et al. Construction and validation of an immune-related lncRNA prognosis model for thyroid cancer. Comb Chem High Throughput Screen， 2022. Epub ahead of print.

[17] Wang H， Wu J， Guo W. SP1-mediated upregulation of lncRNA LINC01614 functions a ceRNA for miR-383 to? facilitate glioma progression through regulation of ADAM12. Onco Targets Ther， 2020，13：4305-4318.

[18] Liu Y， Liu Y， Gao Y， et al. H19- and hsa-miR-338-3p-mediated NRP1 expression is an independent predictor of? poor prognosis in glioblastoma. PLoS One， 2021，16（11）：e260103.

[19] Cai Q， Zhao X， Wang Y， et al. LINC01614 promotes osteosarcoma progression via miR-520a-3p/SNX3 axis. Cell Signal， 2021，83：109985.

[20] Wang Z， Yan H， Cheng D， et al. Novel lncRNA LINC01614 facilitates bladder cancer proliferation， migration and? invasion through the miR-217/RUNX2/Wnt/β-catenin axis. Cancer Manag Res， 2021，13：8387-8397.

（收稿日期：2022-01-25）

（本文編輯：楊江瑜）EA46B634-0AF5-4DF6-A7B4-3F876C0CC4E3