污染和感染區(qū)域中應(yīng)用生物補(bǔ)片的研究進(jìn)展

謝天皓，李曉龍，劉領(lǐng)云，孫謙，任項(xiàng)項(xiàng)，哈思寧，王強(qiáng)，牛征，張景，靳小石

(1.河北大學(xué)附屬醫(yī)院基本外科，河北 保定 071000； 2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院創(chuàng)傷外科，石家莊 050000)

無張力疝修補(bǔ)是目前疝外科界修補(bǔ)腹股溝疝公認(rèn)的術(shù)式。隨著醫(yī)學(xué)及材料學(xué)的進(jìn)步，以聚丙烯材料為代表的合成不可吸收補(bǔ)片已廣泛應(yīng)用于臨床并得到很好的效果。但是此類補(bǔ)片仍存在諸多缺點(diǎn)，如補(bǔ)片感染、腸粘連、慢性疼痛、異物感強(qiáng)甚至導(dǎo)致腸瘺等，一旦補(bǔ)片感染則需要移除補(bǔ)片。因此，針對(duì)污染或感染區(qū)域的腹壁疝，使用合成不可吸收補(bǔ)片進(jìn)行疝修補(bǔ)歷來被認(rèn)為是禁忌。

生物補(bǔ)片的特點(diǎn)是體內(nèi)可被降解吸收，炎癥反應(yīng)輕，具有較強(qiáng)的抗拉伸及抗感染能力[1-2]。早在2002年，F(xiàn)ranklin等[3]首次報(bào)道了針對(duì)污染區(qū)域的腹壁疝應(yīng)用生物補(bǔ)片進(jìn)行疝修補(bǔ)的研究，并取得良好的臨床效果。這為后期學(xué)者們?cè)谖廴净蚋腥緟^(qū)域應(yīng)用生物補(bǔ)片行一期疝修補(bǔ)帶來了啟示。而一篇循證共識(shí)性綜述報(bào)道，在清潔-污染條件下，雖然沒有足夠的證據(jù)支持生物補(bǔ)片優(yōu)于合成不可吸收補(bǔ)片的結(jié)論，但在污染或感染區(qū)域中可考慮使用[4]。因此，對(duì)污染或感染區(qū)域能否應(yīng)用補(bǔ)片進(jìn)行修補(bǔ)，用何種材質(zhì)的補(bǔ)片進(jìn)行修補(bǔ)仍存在爭(zhēng)論。現(xiàn)將生物補(bǔ)片的生物學(xué)特性、在污染或感染區(qū)域的臨床應(yīng)用范圍、費(fèi)用及獲益情況等的研究進(jìn)行綜述，旨在闡明生物補(bǔ)片的發(fā)展方向，更好地服務(wù)于臨床。

1 生物補(bǔ)片概述

1.1動(dòng)物源性生物補(bǔ)片 動(dòng)物源性補(bǔ)片是從人、豬或牛來源的富含膠原蛋白的組織中提取的補(bǔ)片。將組織用脫氧膽酸鈉或類似的溶劑脫細(xì)胞，生成基質(zhì)膠原、彈性蛋白和層粘連蛋白作為細(xì)胞再生和新生血管形成的支撐支架。這種支架修復(fù)腹壁筋膜組織缺損的原理與合成不可吸收補(bǔ)片不同，屬于非交聯(lián)式組織修補(bǔ)，通過內(nèi)源性組織再生來完成。內(nèi)源性再生是基于上述的細(xì)胞外基質(zhì)纖維支架，通過誘導(dǎo)循環(huán)中的成纖維細(xì)胞等干細(xì)胞進(jìn)入支架并分化成為組織特異性細(xì)胞，進(jìn)而分泌細(xì)胞外基質(zhì)完成組織修補(bǔ)，并隨著生物補(bǔ)片逐漸降解而被局部自身組織代替[5]。此外，這些脫細(xì)胞支架還可能交聯(lián)，通過阻斷膠原酶結(jié)合位點(diǎn)抑制膠原降解，從而使補(bǔ)片在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持其結(jié)構(gòu)，并較慢地融入鄰近組織[6]。其缺點(diǎn)是交聯(lián)處理導(dǎo)致支架網(wǎng)孔縮小，限制宿主細(xì)胞對(duì)支架的浸潤，材料-宿主反應(yīng)類型與合成不可吸收補(bǔ)片類似，出現(xiàn)慢性異物反應(yīng)，材料周圍形成纖維囊“包裹”[7]。在清潔區(qū)域應(yīng)用生物補(bǔ)片出現(xiàn)切口感染等并發(fā)癥較合成不可吸收補(bǔ)片明顯減少[8]。常用的生物補(bǔ)片是人脫細(xì)胞真皮基質(zhì)、豬小腸黏膜下層、豬真皮和牛心包材質(zhì)制成。國際市場(chǎng)上常見的生物補(bǔ)片見表1[4]。

表1 國際市場(chǎng)上常見的生物補(bǔ)片

1.2合成生物補(bǔ)片 Bio-A (Gore，美國)是一種含有67%聚乙醇酸和33%三亞甲基碳酸酯的嵌段共聚物連續(xù)長(zhǎng)纖維構(gòu)成的非編織物，在大約6個(gè)月內(nèi)完全降解[9]；Bio-A有兩種結(jié)構(gòu)形式，一種為預(yù)成型三維立體結(jié)構(gòu)生物可吸收疝塞(由多個(gè)管子和與之連接的圓盤所組成)，一種為二維平片結(jié)構(gòu)的生物可吸收組織加強(qiáng)片。

Phasix (Bard/Davol，美國)是由聚-4-羥基丁酸合成的一種大網(wǎng)孔、完全可吸收的補(bǔ)片；Phasix ST (Bard/Davol，美國)是一種復(fù)合補(bǔ)片，其表面含有聚乙醇酸纖維，并增加了透明質(zhì)酸鈉、羧甲基纖維素和聚乙二醇水凝膠復(fù)合物的化學(xué)涂層，可減少腹膜組織與腹腔內(nèi)臟器的粘連[9]。Phasix或Phasix ST完全吸收時(shí)間為12～18個(gè)月。TIGR Matrix (Novus Scientific，美國)是由丙交酯-三亞甲基碳酸酯共聚物編織的多絲、大網(wǎng)孔可吸收補(bǔ)片，在最初6～9個(gè)月內(nèi)，補(bǔ)片強(qiáng)度可達(dá)到合成不可吸收補(bǔ)片的強(qiáng)度，在3年內(nèi)完全吸收[10]。

重樹復(fù)合補(bǔ)片(上海松力生物技術(shù)有限公司)是一種納米級(jí)靜電紡P纖維蛋白原補(bǔ)片生物材料，其具有超親水性的生物降解復(fù)合網(wǎng)狀支架材料，仿生人體細(xì)胞外基質(zhì)，通過調(diào)節(jié)靜電紡工藝的參數(shù)獲得足夠的機(jī)械強(qiáng)度以及合適的降解/再生速率。材料在植入體內(nèi)后，以纖維逐漸斷裂方式進(jìn)行降解，同時(shí)誘導(dǎo)機(jī)體自身組織長(zhǎng)入，在逐層降解的同時(shí)，進(jìn)行組織重塑和再生，從而保證了降解和再生過程中機(jī)械強(qiáng)度的平衡，最后植入物被完全吸收，由自體組織替代[11]。

2 生物補(bǔ)片的理論優(yōu)勢(shì)

生物補(bǔ)片的本質(zhì)是一種隨免疫學(xué)和組織工程學(xué)發(fā)展而產(chǎn)生的新興的組織修復(fù)材料[12]。其網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)因血管的融入并融合可以使宿主免疫系統(tǒng)對(duì)抗感染，而合成不可吸收補(bǔ)片沒有真正融合血管。生物補(bǔ)片可以促進(jìn)周圍組織早期局部快速再血管化和吞噬細(xì)胞早期進(jìn)入，使細(xì)菌生物膜難以形成；并且可通過激活Th2淋巴細(xì)胞，抑制Th1淋巴細(xì)胞的免疫反應(yīng)，從而達(dá)到抗感染目的，具有較好的組織兼容性[13]。

3 生物補(bǔ)片在污染和感染區(qū)域中的應(yīng)用

3.1造口旁疝的治療及預(yù)防 造口旁疝是造口術(shù)中常見的并發(fā)癥，根據(jù)造口的類型、位置和隨訪時(shí)間的不同，其發(fā)生率高達(dá)50%[14]。單純的筋膜修復(fù)的復(fù)發(fā)率高，僅作為急診臨時(shí)修補(bǔ)的方式。研究表明，通過合成不可吸收補(bǔ)片和生物補(bǔ)片進(jìn)行造口旁疝修補(bǔ)，復(fù)發(fā)率降至可接受的21%，平均復(fù)發(fā)時(shí)間為29.4個(gè)月；根據(jù)不同造口類型、切口選擇、補(bǔ)片類型、造口是否在同一部位修復(fù)或移位，傷口并發(fā)癥發(fā)生率及復(fù)發(fā)率無顯著差異[15]。在初次造口的同時(shí)，預(yù)防性應(yīng)用生物補(bǔ)片進(jìn)行筋膜加固能在一定程度上降低造口旁疝的發(fā)生率[16]。然而，使用合成不可吸收補(bǔ)片進(jìn)行造口旁疝修補(bǔ)或預(yù)防時(shí)所形成的瘢痕較自體組織瘢痕更僵硬，這種瘢痕環(huán)容易被腸管蠕動(dòng)波擴(kuò)張，且不能回縮，易形成嵌頓性疝[17]。造口術(shù)后造口旁疝的發(fā)生率較高，應(yīng)用生物補(bǔ)片進(jìn)行預(yù)防時(shí)，注意筋膜仍需要完整關(guān)閉，并使用補(bǔ)片進(jìn)行加固。生物補(bǔ)片的組織兼容性強(qiáng)，形成瘢痕組織少，無論是預(yù)防還是修補(bǔ)造口旁疝時(shí)均有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在降低傷口并發(fā)癥發(fā)生率以及復(fù)發(fā)率的同時(shí)，可以降低異物感，提高舒適度，在一定程度上避免了再次手術(shù)。但目前此類研究較少，仍需要大量臨床研究來提供更多證據(jù)。

3.2正中入路的急診剖腹探查 在微創(chuàng)手術(shù)時(shí)代，正中入路仍是急診行剖腹探查的常見方法。這種入路方式下患者的切口疝發(fā)生率高于經(jīng)腹直肌入路。急診手術(shù)是造成切口疝的危險(xiǎn)因素之一，但對(duì)其預(yù)防的研究甚少，迄今為止研究的重點(diǎn)是腹壁閉合技術(shù)。一種標(biāo)準(zhǔn)化的腹壁閉合技術(shù)顯示，腹壁切口疝和切口裂開的發(fā)生率降低[18-19]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，在分析短期結(jié)果時(shí)，預(yù)防性應(yīng)用補(bǔ)片加強(qiáng)腹壁可降低切口裂開的發(fā)生率，但手術(shù)部位感染的發(fā)生率較高[20]。而正中入路的剖腹探查，即使預(yù)防性應(yīng)用補(bǔ)片加強(qiáng)，腹壁切口疝的發(fā)生率也會(huì)隨著時(shí)間的推移而增加[21]。生物補(bǔ)片植入后早期可以提供等同于合成不可吸收補(bǔ)片的張力強(qiáng)度，及優(yōu)于合成不可吸收補(bǔ)片的韌性，滿足腹壁的力學(xué)性能要求，能夠有效預(yù)防剖腹探查術(shù)后切口裂開及切口疝的形成。對(duì)于高?；颊?、污染手術(shù)和手術(shù)切口部位感染的情況，預(yù)防性應(yīng)用生物補(bǔ)片可降低切口疝和長(zhǎng)期并發(fā)癥發(fā)生率，這是在緊急情況下預(yù)防腹壁切口疝是一個(gè)安全、有效的方法。

3.3合并腸瘺的腹壁疝 腸瘺多見于胃腸道手術(shù)，但對(duì)于腹壁疝應(yīng)用補(bǔ)片修補(bǔ)術(shù)后出現(xiàn)腸瘺則是相對(duì)罕見的并發(fā)癥。尤其是合成不可吸收補(bǔ)片修補(bǔ)后的復(fù)發(fā)疝，可以造成疝內(nèi)容物粘連，甚至出現(xiàn)粘連性腸梗阻；因補(bǔ)片的“侵蝕性長(zhǎng)入”，損傷腸壁后繼發(fā)腸瘺，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的后果[22]。再次手術(shù)時(shí)，無論補(bǔ)片是否合并感染，都必須移除補(bǔ)片。然后進(jìn)行清創(chuàng)探查，腸管修復(fù)、切除或造口術(shù)，以降低腸內(nèi)容物對(duì)腹腔和切口的污染風(fēng)險(xiǎn)。在這種被污染的區(qū)域中，選擇合理的修補(bǔ)材料顯得尤為重要。再次使用合成不可吸收補(bǔ)片的并發(fā)癥發(fā)生率和失敗率較高，此時(shí)應(yīng)用生物補(bǔ)片聯(lián)合負(fù)壓封閉引流技術(shù)可作為有效的治療手段[23]。

3.4感染性腹壁缺損 腹壁缺損是由各種因素導(dǎo)致腹壁組織結(jié)構(gòu)的分離、裂開、部分或全部缺失及松弛薄弱所形成的缺損[24]。腹部手術(shù)后形成的切口疝是最常見的類型，而切口感染是導(dǎo)致切口愈合不良繼而發(fā)生切口疝的重要因素。此外，腹壁傷口感染、腹壁外傷、腹壁腫瘤切除均可造成復(fù)雜的腹壁缺損[25]。通過外科手段對(duì)缺損進(jìn)行修復(fù)和重建是唯一的治療方法。污染或感染區(qū)域應(yīng)用生物補(bǔ)片對(duì)大面積腹壁缺損進(jìn)行一期修補(bǔ)時(shí)，雖然會(huì)出現(xiàn)切口感染等相關(guān)并發(fā)癥，但出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥導(dǎo)致二次手術(shù)的病例較為罕見[26-28]。植入的生物補(bǔ)片實(shí)質(zhì)上是作為一種組織支架供自體血管和其他組織長(zhǎng)入，因此不存在某些合成不可吸收補(bǔ)片侵蝕腸管，甚至導(dǎo)致腸瘺發(fā)生的問題，可以直接放置于腹腔內(nèi)。生物補(bǔ)片也不會(huì)因其在體內(nèi)被降解、吸收而減弱腹壁組織的拉伸強(qiáng)度及穩(wěn)定性。其最大優(yōu)勢(shì)在于可耐受周圍感染，能在纖維瘢痕降解和膠原蛋白三維支架形成之間取得平衡，可有效整合組織對(duì)抗腹壁張力，即使傷口感染也不需要去除補(bǔ)片。當(dāng)腹壁缺損并存在嚴(yán)重感染無法一期縫合關(guān)閉時(shí)，可先采用生物補(bǔ)片配合負(fù)壓封閉引流技術(shù)暫時(shí)性關(guān)閉腹腔，待感染控制后再進(jìn)行腹壁缺損修復(fù)重建[29]。

3.5嵌頓疝及絞窄疝 嵌頓疝是外科常見的急腹癥，一經(jīng)確診需要急診手術(shù)。嵌頓內(nèi)容物為腸管時(shí)，因腸道菌群移位，使得術(shù)區(qū)并不是完全無菌狀態(tài)。若腸管發(fā)生穿孔、壞死須行腸管修補(bǔ)或切除，術(shù)區(qū)會(huì)被污染，單純行疝囊高位結(jié)扎增加了復(fù)發(fā)率，如用合成不可吸收補(bǔ)片修補(bǔ)，又增加了補(bǔ)片的感染機(jī)會(huì)。

當(dāng)發(fā)生嵌頓疝及絞窄疝時(shí)，活化的白細(xì)胞和駐留的微生物將導(dǎo)致膠原酶水平的升高，加速了生物補(bǔ)片在體內(nèi)的降解。而交聯(lián)生物補(bǔ)片具有高度穩(wěn)定性，可抵抗降解酶作用，減緩膠原降解。因此，在嵌頓疝及絞窄疝等污染區(qū)域進(jìn)行疝修補(bǔ)時(shí)，應(yīng)用交聯(lián)生物補(bǔ)片可提高補(bǔ)片的抗感染性和耐久性。應(yīng)用生物補(bǔ)片發(fā)生術(shù)后血清腫形成比例高于合成不可吸收補(bǔ)片，但生物補(bǔ)片的組織兼容性優(yōu)于合成不可吸收補(bǔ)片，患者異物感程度明顯優(yōu)于合成不可吸收補(bǔ)片[30-31]。即使在切除腸管的情況下，在保護(hù)好切口的同時(shí)應(yīng)用生物補(bǔ)片進(jìn)行修補(bǔ)是安全、有效的方法。

3.6替換感染補(bǔ)片 腹壁疝修補(bǔ)術(shù)后補(bǔ)片一旦發(fā)生感染，保守治療困難，常需要再次手術(shù)取出感染補(bǔ)片[32]。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)片的感染與補(bǔ)片材質(zhì)及結(jié)構(gòu)、患者自身因素、手術(shù)操作等因素有關(guān)[33]。尤其是使用重量型合成不可吸收補(bǔ)片，因其孔徑小，巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞難以通過網(wǎng)孔，但細(xì)菌往往能進(jìn)入繁殖，增加了補(bǔ)片的感染率[34]。對(duì)于補(bǔ)片感染后行補(bǔ)片取出并一期補(bǔ)片替換修補(bǔ)的文獻(xiàn)較少，而且未見使用合成不可吸收補(bǔ)片的報(bào)道。Shubinets等[35]報(bào)道使用生物補(bǔ)片一期替換感染補(bǔ)片修補(bǔ)時(shí)，疝復(fù)發(fā)率為21.4%，如果行橋接法修補(bǔ)時(shí)，復(fù)發(fā)率高達(dá)88.9%；但生物補(bǔ)片似乎可以維持腹壁的局部強(qiáng)度，避免疝進(jìn)一步加重，并有助于未來對(duì)疝更有效的修復(fù)；復(fù)發(fā)后再次接受修補(bǔ)的患者中，75%最終能夠達(dá)到“無疝”狀態(tài)。另一項(xiàng)研究使用生物補(bǔ)片替換后傷口感染率為39%，復(fù)發(fā)率為27%；傷口并發(fā)癥通過局部保守治療后緩解，無須取出生物補(bǔ)片[36]。所以，運(yùn)用生物補(bǔ)片替換感染補(bǔ)片修補(bǔ)時(shí)，除完整取出原有補(bǔ)片外，還須進(jìn)行腹壁的加強(qiáng)和筋膜的修補(bǔ)，這樣可以有效地降低疝復(fù)發(fā)率。

4 費(fèi)用和獲益

針對(duì)污染或感染區(qū)域的疝，傳統(tǒng)手術(shù)方式為一期探查處理疝內(nèi)容物及疝環(huán)，二期應(yīng)用合成不可吸收補(bǔ)片進(jìn)行修補(bǔ)。這種手術(shù)方案雖然在一定程度上避免了應(yīng)用補(bǔ)片帶來的并發(fā)癥，但增加了患者再次手術(shù)的痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且二次手術(shù)有著更高的復(fù)發(fā)率，導(dǎo)致患者生命質(zhì)量下降[37]。因此，在減少并發(fā)癥的同時(shí)行一期修補(bǔ)可使患者獲益最大。目前普遍認(rèn)為合成不可吸收補(bǔ)片能夠提供足夠的腹壁機(jī)械支持，與生物補(bǔ)片相比，具有相同的復(fù)發(fā)率，但存在明顯的缺陷(血清腫形成、內(nèi)臟粘連、腹壁僵硬和感染)。動(dòng)物源性生物補(bǔ)片如果不完全去除異種抗原性，可能嚴(yán)重影響其安全性和有效性。因其制作工藝復(fù)雜，導(dǎo)致制造成本遠(yuǎn)高于合成不可吸收補(bǔ)片，這也是限制生物補(bǔ)片廣泛應(yīng)用于臨床的原因之一[38]。合成可吸收補(bǔ)片因不含異質(zhì)膠原、細(xì)胞碎片和遺傳物質(zhì)，消除了組織鈣化、免疫反應(yīng)和內(nèi)源性反轉(zhuǎn)錄病毒來源傳播的可能，其安全性及有效性得到了有效認(rèn)證[11]。相對(duì)于動(dòng)物源性生物補(bǔ)片最大的優(yōu)勢(shì)是制作工藝簡(jiǎn)單、價(jià)格明顯降低，與不可吸收合成補(bǔ)片價(jià)格相近，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。Schneeberger等[28]通過短期、術(shù)后5年并發(fā)癥以及費(fèi)用建立模型并進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示生物補(bǔ)片的長(zhǎng)期并發(fā)癥發(fā)生率低于合成不可吸收補(bǔ)片(15.5%比26.2%)；并且隨著生物補(bǔ)片成本的降低以及合成不可吸收補(bǔ)片長(zhǎng)期并發(fā)癥的增加，生物補(bǔ)片的應(yīng)用逐漸廣泛。此外，感染是導(dǎo)致補(bǔ)片發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥的重要原因，雖然生物補(bǔ)片有較強(qiáng)的抗感染力，但圍手術(shù)期仍須重視抗生素的合理應(yīng)用，避免補(bǔ)片感染，減少長(zhǎng)期并發(fā)癥發(fā)生，也是一期修補(bǔ)治療的關(guān)鍵[39]。

5 小 結(jié)

為了避免疝的復(fù)發(fā)和并發(fā)癥，降低醫(yī)療費(fèi)用，改善患者的生命質(zhì)量，確定應(yīng)用最好的補(bǔ)片材料至關(guān)重要。目前普遍認(rèn)為，在清潔或輕度污染區(qū)域應(yīng)使用合成不可吸收補(bǔ)片，而在嚴(yán)重污染或感染區(qū)域應(yīng)使用生物補(bǔ)片。然而，這種選擇和隨之而來的臨床結(jié)果主要取決于醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)。生物補(bǔ)片有較強(qiáng)的組織兼容性及抗感染性，于體內(nèi)可降解，無異物殘留，其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)是合成補(bǔ)片無法比擬的。污染或感染區(qū)域應(yīng)用生物補(bǔ)片行一期腹壁疝修補(bǔ)，既能減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，又可避免二次手術(shù)帶來的風(fēng)險(xiǎn)，是腹壁與疝外科繼續(xù)探索的目標(biāo)，但臨床研究需要涉及更多的患者和足夠的隨訪時(shí)間，并對(duì)不同補(bǔ)片類別進(jìn)行比較，這將有助于闡明生物補(bǔ)片最佳選擇的時(shí)機(jī)[40]。