基于“虛-瘀-痛-腦”軸探析靶向激光介入干預(yù)腰椎間盤突出癥的應(yīng)用前景

趙繼榮，蔣鵬，陳祁青，王興盛，陳文，趙寧，薛旭，郭培堯，楊文通，史凡凡

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，蘭州 730000； 2.甘肅省中醫(yī)院脊柱骨二科，蘭州 730050)

腰椎間盤突出癥(lumbar disc herniation，LDH)系指腰椎間盤退行性病變，纖維環(huán)破裂，髓質(zhì)核突出引起的神經(jīng)根壓迫性腰部綜合征[1]。以中青年男性多見，好發(fā)于L4～S1椎間盤，占90%以上[2]。其病因有退行性改變、外部損傷、腰骶先天異常、遺傳因素、妊娠、肥胖、糖尿病、高脂血癥、吸煙、感染等[3]。其主要臨床表現(xiàn)為下腰部疼痛，單側(cè)或雙側(cè)下肢放射痛、麻木，馬尾神經(jīng)癥狀等，給患者的生活帶來許多不利影響。該病可以通過手術(shù)或保守治療[4-5]。但傳統(tǒng)開放手術(shù)因治療意外風(fēng)險(xiǎn)高、潛在并發(fā)癥多，對(duì)患者心理創(chuàng)傷大而不易被接受[6]。隨著人們生活方式的改變和生活節(jié)奏的加快，LDH患病率上升，且呈年輕化趨勢，因手術(shù)療法存在一定的弊端，非手術(shù)療法越來越受學(xué)者們推崇，經(jīng)皮激光椎間盤減壓術(shù)(percutaneous laser disc decompression，PLDD)是干預(yù)LDH的一種介入療法，臨床應(yīng)用廣泛，遠(yuǎn)期療效確切[7]。LDH以腰痛為主癥，中醫(yī)學(xué)“腰痛病”的病機(jī)以本虛血瘀為要，腎為本，故以腎虛為主，虛者不榮則痛，瘀者不通則痛；腦主司神志活動(dòng)和感覺運(yùn)動(dòng)，所以疼痛的效應(yīng)受腦調(diào)控?，F(xiàn)以“虛-瘀-痛-腦”軸為基礎(chǔ)，簡述LDH的發(fā)病與“虛-瘀-痛-腦”軸的病理聯(lián)系，并借鑒現(xiàn)代相關(guān)機(jī)制研究，闡明靶向激光介入干預(yù)LDH的作用機(jī)制與遠(yuǎn)期維穩(wěn)效應(yīng)。

1 “虛-瘀-痛-腦”軸與LDH的病理聯(lián)系

LDH屬于中醫(yī)“腰痛”“腰脊痛”“痹病”等范疇，《素問·評(píng)熱論》載：“邪之所湊，其氣必虛[8]”。說明“虛”乃疾病發(fā)生之根本，肝腎虧虛，易發(fā)為腰痛。《丹溪心法·腰痛》曰：“腰痛主濕熱、腎虛、瘀血、挫閃、有痰積[9]”。腎者，先天之本，精之處也，一身氣之根，主骨生髓通腦，《素問·脈要精微論》曰：“腰者腎之府，轉(zhuǎn)搖艱難，腎將憊矣?！奔囱吹闹饕∥辉谀I，此病“虛”以腎為主。中醫(yī)亦曰“乙癸同源”，《張氏醫(yī)通》中道：“氣不耗，歸精于腎而為精；精不泄，歸精于肝而化清血”，精血同源，肝與腎相互滋生，榮俱榮，損俱損。肝在體合筋，歷代醫(yī)家對(duì)“筋”并無統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，歸納起來多指肌腱、筋膜、椎間盤、關(guān)節(jié)囊、韌帶、肌肉等軟組織[10]。肝血虧虛，則不能“淫氣于筋”，束筋無力，便會(huì)出現(xiàn)椎間盤退變，纖維環(huán)松弛，髓核突出于纖維環(huán)之外，突出者屬有形之物，屬于中醫(yī)學(xué)“瘀”的范疇，瘀則不通，不通則痛，發(fā)為腰痛。疼痛作為一種“感覺”和“情緒”，屬于中醫(yī)學(xué)“神志”“情志”的范疇?！端貑枴っ}要精微論》曰：“腦者，精明之府，頭傾視深，精神將奪矣”，說明腦是人的精神之處所，精神與腦密切相關(guān)。腦為髓海，元神之府，清靈之竅，是全身一切神志與精神活動(dòng)之統(tǒng)帥和主宰。腎主骨亦生髓，髓可分為腦髓、骨髓、脊髓，屬于奇恒之腑，腎氣虛弱則充髓無力，髓海不盈?！鹅`樞·海論》載：“髓海有余，則輕勁多力，自過其度；髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥”[11]，印證了腎虛髓減，腦主司精神活動(dòng)和感覺運(yùn)動(dòng)的生理功能衰退，人的運(yùn)動(dòng)功能下降，活動(dòng)受限，伸屈不利；人的精神、意識(shí)、感覺、情志也會(huì)隨之消減。腦主神明，神明失常所致的痛癥中，情志內(nèi)傷至為重要，如《素問·舉痛論》所述：“怒則氣上，喜則氣緩，悲則氣消……思則氣結(jié)”，各種情緒的改變均可使氣機(jī)逆亂，血不循經(jīng)誘發(fā)疼痛，痛者或?qū)嵒蛱?。LDH所致疼痛患者多有功能活動(dòng)受限等表現(xiàn)，影響正常的工作和日常起居，久之繼發(fā)各種負(fù)性情緒[12]，進(jìn)一步說明痛與腦密切相關(guān)，兩者相互影響?？傊?，“元神之府”調(diào)控不能，臟腑氣機(jī)紊亂，引起痰飲、瘀血等病理變化，痛癥發(fā)生；腎精虧虛，髓海失養(yǎng)，腦之功能異常，出現(xiàn)焦慮、恐懼、抑郁等痛共情緒反應(yīng)，負(fù)面情緒縈繞不休，導(dǎo)致慢性疼痛的持續(xù)并加重患者的疼痛感受。

2 靶向激光介入干預(yù)LDH

目前應(yīng)用于臨床的PLDD是一種介于手術(shù)治療與保守治療之間的介入療法，是在充分認(rèn)識(shí)LDH病理機(jī)制的基礎(chǔ)上對(duì)突出椎間盤進(jìn)行減壓的微創(chuàng)介入技術(shù)[13]。PLDD使用半導(dǎo)體激光治療儀，頻率2.5 Hz，最大輸出功率10 W，脈寬4.5 ns，波長808 nm，光導(dǎo)纖維直徑600 μm，16 G×15 cm穿刺針。在透視下經(jīng)皮緩慢將16 G×15 cm穿刺針插入有病變的椎間盤，確認(rèn)穿刺針尖端位于髓核內(nèi)，然后將一根600 μm的激光光纖導(dǎo)絲插入穿刺針中，超出穿刺針尖端3 mm，調(diào)整激光輸出功率進(jìn)行激光汽化治療(波長980 nm、功率10 W、模式為重復(fù))，脈沖輻射時(shí)間10 s，脈沖間隔時(shí)間為1 s。術(shù)中用10 ml空針抽吸氣體，降低椎間盤內(nèi)壓力；在行PLDD治療時(shí)，如有腰部或下肢酸痛等異常反應(yīng)立即停止激光輸出，根據(jù)患者自身承受能力設(shè)置總能量為2 500～3 000 J，將導(dǎo)絲來回抽插、改變方向，完全汽化突出的髓核，汽化結(jié)束后，退出光纖及穿刺針，針眼覆蓋無菌敷料固定。囑患者術(shù)后臥床休息24 h，之后指導(dǎo)患者行五點(diǎn)式、三點(diǎn)式、飛燕式功能鍛煉，并佩戴腰圍固定下地活動(dòng)。

PLDD治療LDH是通過光熱作用，運(yùn)用激光燒灼汽化使椎間盤內(nèi)一定量的髓核組織消融，椎間盤內(nèi)壓力降低，降低髓核組織對(duì)纖維環(huán)的壓力，則纖維環(huán)對(duì)脊髓、神經(jīng)根的機(jī)械壓迫減輕[14]，患者遠(yuǎn)期療效肯定，復(fù)發(fā)率低。高書明等[15]對(duì)40例LDH患者進(jìn)行PLDD治療，發(fā)現(xiàn)與椎間盤摘除術(shù)相比，PLDD遠(yuǎn)期療效更優(yōu)，并發(fā)癥少。趙繼榮等[16]運(yùn)用PLDD聯(lián)合銀質(zhì)針治療LDH放射性腰腿痛，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其短期內(nèi)能夠有效緩解臨床癥狀，并為突出髓核的逐漸回縮提供了有利環(huán)境。ülgen等[17]研究報(bào)道，激光是一種有效且先進(jìn)的治療LDH的技術(shù)，可以從第2周開始降低視覺模擬評(píng)分法評(píng)分和Oswestry功能障礙指數(shù)，且沒有任何開放手術(shù)可能帶來的并發(fā)癥。在骨科手術(shù)機(jī)器人輔助下，經(jīng)皮激光汽化穿刺定位可以降低初學(xué)者的學(xué)習(xí)曲線，提高穿刺精準(zhǔn)度，從而提高手術(shù)安全性、縮短手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)區(qū)暴露，降低感染風(fēng)險(xiǎn)[18]。機(jī)器人輔助下通過PLDD對(duì)LDH進(jìn)行靶向干預(yù)，充分發(fā)揮了兩者的獨(dú)特優(yōu)勢，這項(xiàng)組合技術(shù)集數(shù)字化、精準(zhǔn)化、智能化于一體，機(jī)器人的智能系統(tǒng)通過對(duì)正常及異常椎間盤不同組織灰度值數(shù)據(jù)的識(shí)別、提取和計(jì)算，精準(zhǔn)導(dǎo)航到椎間盤的特定分區(qū)，即“靶向”干預(yù)“虛-瘀-痛-腦”軸的“瘀”節(jié)點(diǎn)。瘀的本質(zhì)含義：①血瘀，《金匱翼》記載“瘀血腰痛者，閃挫及強(qiáng)力舉重得之。蓋腰者，一身之要，屈伸俯仰，無不由之。若一有損傷，則血脈凝澀，經(jīng)絡(luò)壅滯，令人疼痛不能轉(zhuǎn)側(cè)，其脈澀，日輕夜重者是也”[19]，其發(fā)病時(shí)，實(shí)證居多，多認(rèn)為因外力損傷，氣血運(yùn)行不暢，經(jīng)脈阻塞，瘀滯不通。②有形之質(zhì)，即突出纖維環(huán)的膠原化髓核。從中醫(yī)理論來講，人是一個(gè)有機(jī)整體，自身正氣與纖維環(huán)對(duì)髓核的束縛力成正比，當(dāng)本虛不固、肝腎不足，纖維環(huán)對(duì)髓核的束縛力減弱，有形之物膠原化髓核突出纖維環(huán)，且處于非生理環(huán)境，可歸屬于中醫(yī)學(xué)“瘀”的范疇，瘀則阻滯經(jīng)氣營血不通，不通則發(fā)為腰痛。PLDD就是通過“靶向”干預(yù)LDH “虛-瘀-痛-腦”軸的“瘀”節(jié)點(diǎn)，產(chǎn)生即刻解除壓迫、緩解疼痛的效果。

3 PLDD干預(yù)LDH的相關(guān)機(jī)制研究及遠(yuǎn)期維穩(wěn)效應(yīng)

在LDH的現(xiàn)代相關(guān)研究中，疼痛患者體內(nèi)表現(xiàn)出復(fù)雜的免疫組織化學(xué)反應(yīng)，有突出的椎間盤機(jī)械性壓迫神經(jīng)根或硬膜囊表現(xiàn)，且疼痛導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)和功能的改變，這與腰痛病“虛-瘀-痛-腦”軸有切合之處；PLDD靶向干預(yù)“瘀”節(jié)點(diǎn)，疼痛隨機(jī)械壓迫解除而減輕，身體功能逐漸復(fù)原，體內(nèi)相關(guān)信號(hào)通路抑制細(xì)胞自噬或凋亡，維持椎間盤內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，延緩椎間盤退變，體現(xiàn)出PLDD干預(yù)后的遠(yuǎn)期維穩(wěn)效應(yīng)。

3.1LDH慢性疼痛的理化反應(yīng)改變 LDH的慢性疼痛是由于神經(jīng)根受壓引起，然而，LDH表現(xiàn)出復(fù)雜的圖像，很難用簡單的機(jī)械壓迫來解釋。近年來各種免疫學(xué)[20]、免疫組織化學(xué)[21]和分子生物學(xué)[22]研究表明，突出的椎間盤組織具有很強(qiáng)的生物學(xué)活性，具有表達(dá)一系列炎癥介質(zhì)的能力：其中以白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等細(xì)胞因子最為突出，且炎癥不僅由髓核釋放的生物活性物質(zhì)的化學(xué)刺激引起，也可由自身免疫反應(yīng)引起[23]。因此，LDH的慢性疼痛是一個(gè)同時(shí)具有機(jī)械性、自身免疫性和生化性的過程。Wickenheisser等[24]通過現(xiàn)有證據(jù)表明，激光的已知機(jī)制支持其用于抗炎、刺激組織生長和修復(fù)，能夠調(diào)節(jié)人體的免疫系統(tǒng)。張競爭和郭闖[25]觀察了40例 LDH患者在半導(dǎo)體激光干預(yù)后的炎癥因子水平，結(jié)果顯示TNF-α、IL-6水平低于干預(yù)前，且TNF-α、IL-6水平低于對(duì)照組(中頻脈沖電療)(均P<0.05)，說明激光治療具有促進(jìn)炎癥吸收、快速鎮(zhèn)痛的作用。梁佳佳等[26]研究報(bào)道了X線引導(dǎo)下PLDD在纖維環(huán)內(nèi)部產(chǎn)生熱毛細(xì)效應(yīng)和熱塑效應(yīng)，可以解除神經(jīng)根壓迫、有效降低椎間盤內(nèi)炎癥介質(zhì)水平，通過熱效應(yīng)改善局部血供，調(diào)節(jié)椎間盤生理狀態(tài)，促使腦脊液回流，促進(jìn)局部功能恢復(fù)，從而減少刺激作用，減輕神經(jīng)疼痛，有效緩解癥狀。

3.2慢性疼痛導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)和腦功能改變 慢性疼痛與外周傳入神經(jīng)的分子或結(jié)構(gòu)變化、引起受干擾的傷害性過程的脊髓回路有關(guān)，且伴隨大腦形態(tài)和功能的重組。張川等[27]對(duì)13例LDH患者進(jìn)行靜息態(tài)功能磁共振成像掃描后發(fā)現(xiàn)，LDH所致疼痛可引起廣泛的腦功能區(qū)自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)的異常改變，包括痛覺、運(yùn)動(dòng)功能、情緒、記憶和認(rèn)知等方面，且疼痛程度越重，右側(cè)初級(jí)感覺/運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、右側(cè)基底節(jié)、右側(cè)顳下回/梭狀回、左側(cè)島葉、左側(cè)基底節(jié)自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)的強(qiáng)度越大。毛翠平等[28]研究表明，慢性腰背痛大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下腦區(qū)存在不同的灰質(zhì)異常模式，大腦皮質(zhì)灰質(zhì)體積減小，而皮質(zhì)下灰質(zhì)體積增加。Tu等[29]對(duì)50例慢性腰痛患者和匹配的44名健康對(duì)照者使用靜息態(tài)功能磁共振成像和多變量模式分析來識(shí)別各網(wǎng)絡(luò)之間的異常功能連接后，發(fā)現(xiàn)慢性腰痛患者內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)/吻側(cè)前扣帶皮質(zhì)與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)后區(qū)(扣帶回和角回)之間的靜息態(tài)功能連接減少，感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)(中央后回、頂葉上區(qū)和中央旁葉)和顯著網(wǎng)絡(luò)(殼核、島葉、扣帶回前區(qū)和尾狀區(qū))的內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)/吻側(cè)前扣帶皮質(zhì)功能連接增加。綜上所述，LDH慢性疼痛患者的腦結(jié)構(gòu)和腦功能連接發(fā)生了改變，這可能是疼痛維持的原因。

3.3細(xì)胞自噬維持椎間盤內(nèi)環(huán)境長期穩(wěn)態(tài) 自噬是細(xì)胞通過降解自身老化物質(zhì)(如大分子聚集體、長壽命蛋白質(zhì)和受損的胞內(nèi)細(xì)胞器)來保持穩(wěn)定的一種自我保護(hù)機(jī)制，在各種不利刺激下，髓核細(xì)胞通過自噬增強(qiáng)了其清除受損組織或器官的活力，是細(xì)胞自我循環(huán)的生理過程。PLDD在機(jī)器人導(dǎo)航下靶向干預(yù)LDH“瘀”節(jié)點(diǎn)，即突出纖維環(huán)的膠原化髓核，可以即刻緩解疼痛；而細(xì)胞自噬過程抑制髓核細(xì)胞凋亡，改善椎間盤內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，體現(xiàn)出遠(yuǎn)期維穩(wěn)效應(yīng)[7，30]。Zou等[31]研究發(fā)現(xiàn)，血紅素加氧酶1通過增強(qiáng)Beclin1/Ⅲ類磷脂酰肌醇-3-激酶復(fù)合體的形成促進(jìn)自噬，并通過抑制核因子κB抑制IL-1β誘導(dǎo)的人髓核細(xì)胞凋亡。Ni等[32]研究報(bào)道，外源性過氧化氫具有明顯的細(xì)胞毒性，并通過胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路促進(jìn)大鼠纖維環(huán)細(xì)胞自噬和凋亡；轉(zhuǎn)化生長因子-β1可通過抑制胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路抑制外源性過氧化氫誘導(dǎo)的過度自噬，抑制外源性過氧化氫誘導(dǎo)的凋亡，從而降低外源性過氧化氫對(duì)纖維環(huán)細(xì)胞的毒性作用，維持髓核的穩(wěn)態(tài)。此外，現(xiàn)代研究揭示了槲皮素[33]、二甲雙胍[34]、褪黑素[35]、青藤堿[36]均可以通過誘導(dǎo)或激活細(xì)胞自噬保護(hù)機(jī)制來抑制髓核細(xì)胞的凋亡，延緩椎間盤退變。同時(shí)，髓核細(xì)胞內(nèi)自噬也受到信號(hào)通路的調(diào)控，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路依賴性自噬水平與mTOR信號(hào)通路活化程度密切相關(guān)[37]，雷帕霉素作為體內(nèi)mTOR復(fù)合物1特異性抑制劑，通過特異性抑制mTOR復(fù)合物1信號(hào)通路延緩椎間盤退變[38]，維持椎間盤內(nèi)環(huán)境的長期穩(wěn)態(tài)效應(yīng)。維持椎間盤內(nèi)環(huán)境長期穩(wěn)態(tài)，微觀上，細(xì)胞自噬在延緩椎間盤退變發(fā)揮重要作用，宏觀上，功能鍛煉也參與其中，PLDD治療后即刻解除臨床癥狀，術(shù)后建議指導(dǎo)患者堅(jiān)持做腰背肌功能鍛煉，如快走、游泳、俯臥撐、平板撐等，增強(qiáng)肌肉對(duì)骨組織的堅(jiān)固作用，能有效防止LDH的復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)期效應(yīng)肯定。

4 小 結(jié)

“虛-瘀-痛-腦”軸從中醫(yī)整體觀出發(fā)，串聯(lián)了LDH發(fā)病的不同節(jié)點(diǎn)，借助現(xiàn)代研究成果論證了靶向激光介入干預(yù)LDH與“虛-瘀-痛-腦”軸的相關(guān)性。PLDD靶向干預(yù)“瘀”節(jié)點(diǎn)，參與解除機(jī)械壓迫、調(diào)控自身免疫反應(yīng)和降低炎癥介質(zhì)水平等活動(dòng)，可即刻緩解疼痛，并通過誘導(dǎo)或激活細(xì)胞自噬，延緩椎間盤的退變，維持靶向激光介入干預(yù)LDH的長期穩(wěn)態(tài)效應(yīng)。靶向干預(yù)后隨著膠原化髓核的回縮，物理形態(tài)發(fā)生了改變，壓迫癥狀得到改善，推測疼痛的表現(xiàn)可能使腦的形態(tài)和功能連接也會(huì)發(fā)生變化，但目前對(duì)這一假說報(bào)道尚少，亟待現(xiàn)代科學(xué)研究加以佐證，未來也需要更加系統(tǒng)深入的科學(xué)實(shí)驗(yàn)對(duì)PLDD與“虛-瘀-痛-腦”軸理論相關(guān)性進(jìn)行科學(xué)驗(yàn)證，闡釋“虛-瘀-痛-腦”軸在LDH防治中發(fā)揮的重要作用。另外，PLDD利用激光能量間接減壓受損神經(jīng)根治療由椎間盤突出或退變引起的腰椎間盤源性神經(jīng)根病變[39-40]，具有侵入性低、并發(fā)癥少、恢復(fù)時(shí)間短、成本低等優(yōu)勢[13]，長期隨訪復(fù)發(fā)率低，遠(yuǎn)期效應(yīng)穩(wěn)定，具有很好的應(yīng)用和發(fā)展前景，但目前實(shí)驗(yàn)研究依據(jù)不足，應(yīng)開展更多臨床及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步探索靶向激光介入干預(yù)LDH與“虛-瘀-痛-腦”軸之間的生物學(xué)內(nèi)涵，促進(jìn)理論創(chuàng)新和發(fā)展。