清熱解毒方佐治痰熱閉肺型難治性肺炎支原體肺炎臨床效果

楊會榮 張應(yīng)謙 黃坤玲 趙紫薇 牛 波 王 樂 路素坤 劉建華

河北省兒童醫(yī)院呼吸科，河北石家莊 050031

肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）是兒童社區(qū)獲得性肺炎最主要病原之一，全年散發(fā)，北方以冬季為主，南方以夏秋為多，每3～7 年有一次流行高峰，學(xué)齡前期和學(xué)齡期高發(fā)。有資料顯示，3～15歲兒童社區(qū)獲得性肺炎7%～30%由MP 感染引起[1]，大多數(shù)肺炎支原體肺炎（mycoplasmal pneumoniae pneumonia，MPP）治療效果良好，但少部分患者對大環(huán)內(nèi)酯類治療反應(yīng)差，被認為是難治性肺炎支原體肺炎（refrac tory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）。目前認為：肺部和全身過強的炎癥反應(yīng)、MP 感染的高載量、MP 對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥、合并其他病原體的感染、合并肺外并發(fā)癥、氣道黏蛋白高分泌或高表達導(dǎo)致塑型性支氣管炎、機體高凝狀態(tài)促使微血栓甚至肺栓塞形成等均是造成MPP 重癥或難治的原因[2]。適當?shù)奶瞧べ|(zhì)激素和軟式氣管鏡介入治療是近年現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療新進展，中醫(yī)藥輔助治療讓臨床效果更進一步。河北省兒童醫(yī)院（以下簡稱“我院”）呼吸科使用清熱解毒方（由《傷寒論》麻杏石甘湯化裁而來）輔助治療痰熱閉肺型RMPP 效果顯著，本研究擬通過觀察其臨床療效、炎癥指標及肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中MP-RNA 變化，評價該治療方案的有效性和可能作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年11 月至2021 年2 月在我院呼吸科住院的60 例RMPP 患兒為研究對象，將其按照隨機數(shù)字表法分為對照組（30 例）和治療組（30 例），兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準（審批號：202118）。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2 納入標準

①西醫(yī)診斷：符合RMPP 診斷條件[3-4]：發(fā)病7～10 d；高熱、咳嗽；血清MP 抗體＞1∶160和BALF 中MP-RNA陽性，影像學(xué)表現(xiàn)為大葉性實質(zhì)浸潤影；大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥規(guī)范治療≥7 d，臨床征象加重、仍持續(xù)發(fā)熱或肺部影像學(xué)加重。②中醫(yī)診斷：符合痰熱閉肺證[2]標準：高熱、咳嗽、痰多黃黏稠、煩躁口渴、舌紅苔黃厚、脈滑數(shù)。③年齡3～11歲住院兒童。④患兒家長均簽知情同意書。

1.3 排除標準

①多重呼吸道病原體抗原檢測查出甲型流感病毒、腺病毒等嚴重感染；②有免疫缺陷病或嚴重氣管、心血管畸形等基礎(chǔ)??；③后續(xù)觀察出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥、伴發(fā)病，如呼吸衰竭、心力衰竭、腎功能不全等多臟器功能障礙；④嚴重過敏體質(zhì)，對本研究所用藥物成分過敏。⑤在隨機化后，由于各種原因不能完成療程。

1.4 治療方法

兩組患兒均給予靜點阿奇霉素5 d（每天10 mg/kg；商品名：希舒美，輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：0.5 g/支，生產(chǎn)批號：eg5385）抗感染治療；甲潑尼龍琥珀酸鈉靜點5 d（每天2 mg/kg；商品名：甲強龍，Pfizer Manufacturing Belgium NV 生產(chǎn)，規(guī)格：500 mg/支，生產(chǎn)批號：dn4637）抗炎治療；確認無手術(shù)禁忌，完善術(shù)前檢查后分別在入院第2 天、治療7 d 后做2 次軟式氣管鏡介入治療。治療組第1 次軟式氣管鏡治療后開始口服清熱解毒方（神威藥業(yè)集團有限公司提供的免煎顆粒劑，組方：炙麻黃6 g、生石膏30 g、蒲公英20 g、大青葉15 g、苦杏仁10 g、白花蛇舌草20 g、桔梗10 g、連翹20 g、魚腥草20 g），每劑藥用100 ml 溫水沖開，每日用量2 ml/kg，分2 次口服，7 d 為1個療程。

1.5 觀察指標及判定標準

①癥狀體征。根據(jù)《ZY/T001.1～001.9-94 中醫(yī)病癥診斷療效標準》[5]評分標準：熱退標準為不用退熱藥48 h 體溫＜37.4℃；咳嗽明顯減輕標準為偶有咳嗽；呼吸音恢復(fù)標準為肺部聽診僅有呼吸音粗糙。②標本采集與檢測。入院第2 天和治療7 d 后采血檢測白細胞（white blood cell，WBC）、C 反應(yīng)蛋 白（C-reactive protein，CRP）和 乳 酸 脫 氫 酶（lactate dehydrogenase，LDH）；入院第2 天和治療7 d 后均做2 次軟式氣管鏡介入治療，具體操作嚴格依照《中國兒科可彎曲支氣管鏡術(shù)指南（2018 年版）》[6]執(zhí)行，采集BALF 后即刻用雙層紗布過濾除去黏液，在4℃以下以3000 r/min，離心半徑15 cm，離心10 min，留取上清液抽取核酸，以實時熒光恒溫擴增技術(shù)（simultaneous amplification and testing，SAT）定量檢測MP-RNA，嚴格按試劑盒說明操作及判定結(jié)果（核酸試劑盒由上海仁度生物科技有限公司提供，儀器為西安天隆科技有限公司生產(chǎn)的ABI3500 型定量PCR 儀）。循環(huán)數(shù)（cycle threshold value，Ct 值）＞40 確定為陰性，為無菌；Ct 值≤40 為陽性，為有菌。陽性者根據(jù)MP-RNA 拷貝數(shù)分為低菌量（＜103/ml）、中菌量（103～106/ml）和高菌量（＞106/ml）[7-10]。③記錄治療過程中兩組患兒出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用獨立t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療組退熱、咳嗽明顯減輕及肺部呼吸音恢復(fù)時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較（d，）

表2 兩組臨床療效比較（d，）

2.2 兩組治療前后炎癥指標比較

治療前，兩組LDH、WBC、CRP 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，兩組LDH、WBC、CRP 較治療前降低，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后炎癥指標比較（）

表3 兩組治療前后炎癥指標比較（）

注 LDH：乳酸脫氫酶；WBC：白細胞；CRP：C 反應(yīng)蛋白

2.3 兩組治療前后BALF 中MP-RNA 病菌量比較

治療前兩組病菌量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后兩組低菌量、無菌者例數(shù)均多于治療前，且治療組多于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后BALF 中MP-RNA 病菌量比較（例）

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

治療期間治療組患兒出現(xiàn)嘔吐1 例，腹瀉2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10%（3/30）；對照組出現(xiàn)嘔吐2例，腹瀉2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.3%（4/30）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。

3 討論

RMPP 突出特點是難治，一般指規(guī)范使用大環(huán)內(nèi)酯抗菌藥治療MPP 時長1 周以上，病情仍持續(xù)進展，此類患者臨床表現(xiàn)重癥多、后遺癥多，是近些年研究熱點。目前認為MP 高載量、MP 耐藥均是難治重要因素。臨床工作中，如何確定和改變MP 高載量、如何解決MP 耐藥是急需解決的問題。本研究通過SAT 對MP 核糖體RNA 進行檢測，由于rRNA 在支原體增殖中起“蛋白質(zhì)合成裝配機”的作用，僅存在于有增殖能力的活體中，故可作為評價MP 感染轉(zhuǎn)歸、藥物療效的指標，被認為是早期快速診斷、判斷療效最好方法之一[11]。有資料顯示無菌操作采取的BALF 病原學(xué)診斷敏感度為40%～93%（中位數(shù)73%），特異度為45%～100%（中位數(shù)82%）[12]，故用SAT-RNA 法檢測BALF中MP-RNA 病菌量是目前認為比較精準可靠的方法。對大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥治療反應(yīng)差的RMPP，支氣管鏡介入治療是清除氣道局部病菌的有效方式，同時還可以清除阻塞氣道的黏液栓，但軟式氣管鏡是有創(chuàng)操作，技術(shù)要求高，經(jīng)濟成本高，難以推廣普及。中藥治療機制有別于抗菌素，現(xiàn)代藥理研究證實清熱解毒類中藥大多有類似抗菌、抗炎作用。孫艷平等[13]曾做8 味清熱解毒中藥提取物抗MP 試驗，結(jié)果顯示各藥煎劑對MP 均有不同程度抑制作用。辛德莉等[14]以熱毒凈不同劑型對MP 做體外抑制試驗，結(jié)果顯示不同劑型對MP 均有抑制作用，但抑制程度有差別，聯(lián)合紅霉素可降低紅霉素對MP的最低抑菌濃度。筆者曾進行過清熱解毒中藥對MPP 患兒BALF 支原體活體方面研究[15]，結(jié)果顯示該治療可以降低患兒BALF 中支原體活菌數(shù)量。本研究結(jié)果亦顯示：清熱解毒治療組BALF 中MP-RNA 病菌量顯著減少。以上研究提示，清熱解毒類中藥在體外、體內(nèi)試驗中均有抑制MP的作用，這種抑制作用是抑制增殖活性、破壞結(jié)構(gòu)完整、還是增強機體清除功能還有待進一步探討。另外，對于重癥患者幾乎均存在全身過強炎癥反應(yīng)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)抗炎治療主要依賴免疫球蛋白和糖皮質(zhì)激素，免疫球蛋白資源緊張、價格昂貴且為血液制品，臨床使用受限。糖皮質(zhì)激素可通過促炎因子基因向抑炎因子基因轉(zhuǎn)換抑制炎癥，但其療效與劑量之間存在相關(guān)性[16]，國內(nèi)有研究顯示[17-18]，對于炎癥指標更高的MPP患者小劑量糖皮質(zhì)激素可能無效，需要更大劑量達到治療效果，但加大劑量其毒副作用也隨之顯現(xiàn)和增加，臨床應(yīng)用同樣是不得已的選擇。諸多研究[19-21]顯示清熱解毒類中藥還可以降低機體過強的炎癥反應(yīng)，與本研究炎癥指標明顯下降結(jié)果一致。由此可見，清熱解毒中藥抗菌抗炎機制不同于抗菌藥和糖皮質(zhì)激素，治療對大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥欠敏感的RMPP 有效，且可能是多靶點作用，這也許是其臨床效果的基礎(chǔ)。此外，清熱解毒中藥與軟式氣管鏡和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用可以快速緩解癥狀，縮短療程，減少抗菌素使用，間接阻止耐藥菌出現(xiàn)。本研究兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），可見清熱解毒方治療痰熱閉肺型RMPP 安全性好。

綜上所述，清熱解毒方輔助治療RMPP 臨床效果好，經(jīng)濟實惠，安全性高，值得推廣。但條件所限本研究有諸多不足：如小樣本單中心研究普遍代表性差；盡管嚴格按照支氣管鏡指南操作[6]采集BALF，亦不能排除外灌洗生理鹽水量不同而使BALF 含菌量存在差異；實驗時間短缺乏恢復(fù)期研究等。期待未來多中心、大樣本、深層次高質(zhì)量研究來證實本研究結(jié)論，為中藥治療RMPP 提供更有力的理論依據(jù)。