基于數(shù)據(jù)挖掘的國(guó)家專利中藥復(fù)方治療糖尿病足用藥規(guī)律分析

黃雪云 陳春曉 趙 玲

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣東省中醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東廣州 510006

糖尿病足（diabetic foot，DF）發(fā)生于糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）患者，足部出現(xiàn)潰瘍和/或深層組織破壞，伴或不伴感染，多因下肢遠(yuǎn)端神經(jīng)病變和/或周圍血管病變所致[1]。癥狀表現(xiàn)有下肢麻木、疼痛、發(fā)涼和/或有間歇性跛行、靜息痛，進(jìn)一步發(fā)展可出現(xiàn)肢端皮膚變黑、皮膚破潰、感染、壞疽等。糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer，DFU）為DM 患者足部皮膚破潰。DF 在中醫(yī)疾病中屬于“脫疽”“筋疽”范疇，其癥狀最早見于《靈樞·癰疽篇》：“發(fā)于足趾，名曰脫癰。其狀赤、黑、死、不治；不赤、黑、不死、不衰，急斬之，不則死矣?！薄夺樉募滓医?jīng)》中首次提出“脫疽”病名，其中累及筋骨的濕性壞疽為筋疽。研究顯示，我國(guó)50 歲以上的DM 患者，DF 發(fā)生率最高為8.1%，DFU 的年死亡率達(dá)11%[2]。DF 患者發(fā)生DFU 后，其高復(fù)發(fā)率和較高的醫(yī)療花費(fèi)在全球?qū)颊吆蜕鐣?huì)造成沉重負(fù)擔(dān)的疾病中位列第十[3]。中西醫(yī)結(jié)合治療DF[4]，一方面，能提高療效，減輕患者負(fù)擔(dān)；另一方面，中醫(yī)治療方法選擇多，除了中藥內(nèi)服，還有中藥熏洗、溻漬等，但作用機(jī)制還需繼續(xù)研究。國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)專利匯聚了各醫(yī)家治療DF 具有顯著效果的中藥復(fù)方，本研究通過分析中藥復(fù)方組合獲得用藥規(guī)律，挖掘新處方。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

登錄“國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局-中國(guó)專利公布公告”界面，以“‘糖尿病足’and‘中藥’”“‘糖尿病足’and‘中醫(yī)’”“‘消渴脫疽’and‘中藥’”為關(guān)鍵詞，將檢索結(jié)果進(jìn)行合并，篩選后得到最終數(shù)據(jù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2021 年8 月。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①主要用于干預(yù)DF；②內(nèi)容為中藥復(fù)方；③項(xiàng)目名稱未明確說(shuō)明治療DF，但發(fā)明專利詳情頁(yè)中說(shuō)明可治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①食品、飲品、保健品類；②中藥外治型；③治療病種出現(xiàn)合并?。虎軟]有完整中藥組合類。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范

藥物名稱規(guī)范參照2020 年版《中華人民共和國(guó)藥典》[5]（以下簡(jiǎn)稱“《藥典》”），如《藥典》未記錄，則按照《中華本草》[6]規(guī)范。

1.4 數(shù)據(jù)分析

運(yùn)用Excel 建立中藥數(shù)據(jù)庫(kù)，包括藥物的四氣、五味及歸經(jīng)，統(tǒng)計(jì)中藥頻數(shù)，借助IBM SPSS Modeler軟件建模后實(shí)施Apriori 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；SPSS 26.0 軟件進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析；Cytoscape 挖掘核心處方[7]。

2 結(jié)果

2.1 專利數(shù)據(jù)情況

初步查詢，中藥治療DF 的專利有192 條，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)共納入56 項(xiàng)專利，56 個(gè)中藥復(fù)方組合。2014 年發(fā)布專利數(shù)目最多。見圖1。

圖1 中藥復(fù)方專利發(fā)布情況

2.2 中藥頻率及其性味、歸經(jīng)

56 個(gè)處方共有270 味中藥，出現(xiàn)頻次較高的前3 位分別是黃芪、當(dāng)歸、丹參，見表1。分別統(tǒng)計(jì)270 味中藥的四氣、五味及歸經(jīng)，如圖2 所示，四氣以辛、咸為主；五味以溫、寒為主；歸經(jīng)以脾、肝經(jīng)居多。

表1 中藥復(fù)方專利出現(xiàn)頻次前20 次的藥物

圖2 中藥的四氣、五味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

2.3 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

分析錄入的56 個(gè)中藥復(fù)方，依次選取“建?！薄瓣P(guān)聯(lián)”“Apriori”，設(shè)置支持度≥10%，置信度≥80%，最大前項(xiàng)數(shù)設(shè)為2。支持度越高，對(duì)應(yīng)的中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則出現(xiàn)的頻次越多，其中支持度排名前10 位的有黃芪-丹參、黃芪-川芎等，見表2。將結(jié)果進(jìn)行可視化，見圖3。

表2 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（支持度排名前10 位）

圖3 中藥復(fù)方關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 藥物系統(tǒng)聚類分析

將頻次排名前30 位的中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，聚類方法選擇組間聯(lián)接，區(qū)間為Pearson 相關(guān)性，選擇譜系圖，得到圖4。當(dāng)距離為20 時(shí)，可將30 味中藥分為7 組。第一組：乳香、沒藥、甘草；第二組：玄參、忍冬藤、金銀花；第三組：蒼術(shù)、川牛膝；第四組：黃柏、牡丹皮、蒲公英；第五組：白芍、黨參；第六組：丹參、赤芍、生地黃、茯苓、白術(shù)、雞血藤、地龍、川芎、當(dāng)歸、紅花、桃仁、黃芪、大黃、莪術(shù)；第七組：熟地黃、肉桂、牛膝。

圖4 中藥聚類分析

2.5 核心中藥處方挖掘

將中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則中鏈接強(qiáng)度結(jié)果導(dǎo)入Cytoscape 3.7.2，得到圖5；第一次篩選Degree＞15 的中藥節(jié)點(diǎn)，得到圖6；第二次篩選Degree＞26 的節(jié)點(diǎn)，得到新處方，如圖7 所示，包括黃芪、丹參、當(dāng)歸、赤芍、紅花、川芎、玄參、地龍、黃柏、茯苓、白術(shù)、甘草等。

圖5 關(guān)聯(lián)規(guī)則中鏈接強(qiáng)度中藥網(wǎng)絡(luò)圖

圖6 第一次篩選后中藥網(wǎng)絡(luò)圖

圖7 第二次篩選后新處方

3 討論

DF 屬于中醫(yī)“消渴脫疽”等疾病范疇[8]，《諸病源候論》中記載：“夫消渴者以其病變，多發(fā)癰疽……經(jīng)絡(luò)澀則營(yíng)衛(wèi)不行，營(yíng)衛(wèi)功能失調(diào)則熱氣留滯，故成癰疽?！盵9]認(rèn)為消渴病日久，津液虧虛，經(jīng)絡(luò)不榮，加之陰虛內(nèi)熱，熱盛肉腐，發(fā)為癰疽?！度A佗神醫(yī)秘傳》中提出將金銀花、玄參、當(dāng)歸、甘草煎服治療此病。王維德[10]用“陽(yáng)和”之藥治療脫疽。文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)[11]，DF 臨床癥狀多含“氣虛”“血瘀”等證，DF 中醫(yī)辨證以氣陰兩虛證最多見，其次是濕熱壅盛證，藥物選擇上以補(bǔ)益、清熱、活血藥物為主，兼解毒、溫陽(yáng)類藥物。有醫(yī)家[12]認(rèn)為，瘀血是DM 及其并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的基礎(chǔ)。另有學(xué)者[13]認(rèn)為，DF 病機(jī)為“糖毒損絡(luò)”，應(yīng)從“絡(luò)病理論”治療DF。活血化瘀法是防治DM 并發(fā)癥的重要手段[14-15]。

中藥治療DF 的高頻藥物中，頻次最高的黃芪為補(bǔ)氣圣藥，具有托毒排膿、斂瘡生肌的功效?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)[16]，黃芪對(duì)DM 多種并發(fā)癥均有治療作用，其主要成分黃芪多糖能抗炎、抗凋亡、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及促進(jìn)新生血管再生，并能減少DFU 成纖維細(xì)胞晚期糖化終末產(chǎn)物及RAGE mRNA 的表達(dá)，達(dá)到創(chuàng)面修復(fù)的作用[17-18]。當(dāng)歸補(bǔ)血活血，調(diào)經(jīng)止痛，其有效成分阿魏酸可抗血小板聚集，減少凝血時(shí)間，預(yù)防瘀血形成[19-20]。黃芪與當(dāng)歸配伍，可抗炎、抗氧化應(yīng)激、保護(hù)血管內(nèi)皮，控制氣虛血瘀型DM 大血管并發(fā)癥的發(fā)展[21]。丹參能活血祛瘀，通經(jīng)止痛，涼血消癰，研究顯示[22]，其可抗血栓、抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。

性味、歸經(jīng)方面，辛能散能行，具有行氣、活血之功；“瘀”是DF 基本病機(jī)，治以行氣活血之品。消渴病初期多與“脾”相關(guān)，脾為氣血生化之源，DF 由脾虛氣血不足、久病入絡(luò)、瘀血形成所致，兼夾濕、熱、毒等病理因素[23]。亦有從肝論消渴起病[24]，從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)來(lái)論，肝臟為糖脂代謝場(chǎng)所，肝功能異常進(jìn)一步導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。因此，對(duì)于DF 的治療從“脾”“肝”入手。

中藥配伍方面，以活血化瘀藥多見，配伍益氣之黃芪，治療DF 最常見的“氣虛血瘀”證型，達(dá)到益氣活血，補(bǔ)而不滯。根據(jù)臨床癥狀及兼夾病理因素不同，可使用不同核心配伍組合。7 類核心中藥組合中，組合2 的玄參、金銀花是治療脫疽的代表方劑四妙勇安湯的成分，可治療熱毒蘊(yùn)結(jié)型脫疽；組合4 均是清熱藥，丹皮兼活血化瘀，可治療瘀熱互結(jié)型DF；組合5白芍養(yǎng)陰，黨參健脾益氣，二者配伍益氣養(yǎng)陰，適用氣陰虧虛型DF；組合6 為清熱藥、補(bǔ)益藥、活血化瘀藥配伍，三者標(biāo)本兼治，既可針對(duì)DF 氣陰之本虛，亦可治療“熱”“瘀”等標(biāo)實(shí)；組合7 中的熟地黃、肉桂、牛膝為“陰疽”代表方陽(yáng)和湯的藥物組成，臨床多用來(lái)治療陽(yáng)虛寒凝型DF。

新處方中，黃芪、茯苓、白術(shù)、甘草健脾益氣，當(dāng)歸補(bǔ)血，玄參養(yǎng)陰，紅花、川芎、赤芍、丹參行氣活血，地龍通經(jīng)活絡(luò)，黃柏清熱燥濕。全方氣、血、陰均補(bǔ)，同時(shí)注重行氣活血通絡(luò)。消渴病后期氣陰虧虛，久病入絡(luò)，瘀血形成，進(jìn)一步發(fā)展而致DF，此方符合其病機(jī)，臨床選用處方時(shí)可參考。

綜上，中藥治療DF 的主藥為黃芪，黃芪在癰疽初期、成膿、潰破三個(gè)階段均有治療作用，故在張?jiān)亍墩渲槟摇分斜环Q為“瘡家圣藥”[25]。中藥配伍時(shí)多考慮活血化瘀類中藥，活血化瘀藥物治療DM 下肢血管病變療效確切[26]，例如丹參、赤芍、川芎、雞血藤等；選擇藥對(duì)時(shí)，多考慮黃芪-丹參，黃芪-川芎等，選擇角藥時(shí)，優(yōu)先考慮雞血藤-黃芪-川芎、赤芍-丹參-黃芪等。本研究通過分析中藥復(fù)方治療DF 的專利，其用藥規(guī)律符合DF 的實(shí)際臨床治療，但因中藥復(fù)方治療DF專利數(shù)量不夠多，時(shí)間地域跨度大，且未根據(jù)不同證型分析用藥，此研究結(jié)果僅為臨床遣方用藥時(shí)提供參考，新處方對(duì)于治療DF 的臨床新藥開發(fā)提供借鑒。