血清bFGF、MMP-2水平與胃癌患者臨床病理特征的關系

鄭祥，丁保明

(銅陵市立醫(yī)院腫瘤科，安徽 銅陵 244000)

替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療是治療胃癌患者的一線化療方案，可高效阻滯癌細胞復制，達到治療的目的[1]。但胃癌患者早期表現(xiàn)缺乏特異性，確診時多處于中晚期，患者治療效果不佳[2]。胃癌患者分期、腫瘤分化程度、浸潤深度、遠處轉移等臨床特征與化療效果有關，分期高、分化低、浸潤程度深或遠處轉移的患者惡性程度更高，化療效果相對較差。因此，應積極尋找與胃癌患者臨床特征相關的指標，以指導臨床治療。堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)是一種促血管生成因子，具有較強的調控血管生成、分化的作用，參與腫瘤血管生成[3]。bFGF通過激活血管生成反應的自分泌環(huán)和內皮源性細胞因子/趨化因子對炎癥細胞的旁分泌作用，參與調節(jié)生長因子觸發(fā)的新生血管形成過程，可能對癌癥的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。研究表明，bFGF在胃癌患者中呈高表達，且與術后復發(fā)轉移有關，影響患者的預后[4]，說明bFGF可能與胃癌患者臨床特征有關?；|金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)屬于蛋白水解酶，具有降解細胞外基質的作用，可增強腫瘤細胞的侵襲性。有研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者血清MMP-2水平高于健康人群[5]。另有研究表明，MMP-2參與胃癌的惡性發(fā)展進程，MMP-2水平升高與胃癌的發(fā)生、侵襲和轉移有關[6]?；诖耍狙芯恐饕治鲅錬FGF、MMP-2水平與胃癌患者臨床病理特征的關系，為患者后續(xù)診治提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1月至2021年3月于銅陵市立醫(yī)院腫瘤科接受替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療方案治療的105例胃癌患者作為研究對象。納入標準：①符合《胃癌規(guī)范化診療指南(試行)》[7]胃癌診斷標準；②病理結果確診為胃癌；③中晚期胃癌；④卡氏評分[8]≥60分；⑤完成替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療方案治療；⑥預計生存期≥3個月；⑦TNM分期[9]Ⅲ～Ⅳ期。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②合并其他消化系統(tǒng)疾??；③合并免疫缺陷；④既往有胃部手術史；⑤失訪。其中男77例、女28例，年齡31～79歲，平均(51±6)歲；體質指數(shù)19.5～25.6 kg/m2，平均(22.4±0.6) kg/m2；合并基礎疾?。汉喜⒏哐獕?1例，合并糖尿病24例；腫瘤位置：胃竇61例，胃體44例；腫瘤最大直徑0.91～4.45 cm，平均(2.04±0.34) cm；病灶個數(shù)1～3個，平均(1.54±0.25)個；TNM分期：Ⅲ期68例，Ⅳ期37例；腫瘤分化程度：高分化28例，中分化43例，低分化34例；浸潤深度：pT130例，pT275例；遠處轉移情況：遠處轉移37例，未發(fā)生遠處轉移68例；卡氏評分65～77分，平均(69±6)分。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有胃癌患者實施替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療方案治療，第1天靜脈滴注130 mg/m2奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號：170328AF，規(guī)格：50 mg)；口服替吉奧(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號：170228NB，規(guī)格：20 mg)，用量根據(jù)體表面積調整(體表面積<1.25 m2，每次40 mg；體表面積為1.25～<1.5 m2，每次50 mg；體表面積≥1.5 m2，每次60 mg)，每日2次，連用14 d，間隔7 d，21 d為1個周期，共化療4個周期。

1.2.2血清指標檢測 入院時、化療4個周期后，分別采集胃癌患者空腹靜脈血2 ml，以離心半徑12 cm，3 000 r/min離心10 min，使用人bFGF-6酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測試劑盒(上海常斤生物科技，批號：20171103、20191022)、人MMP-2酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑盒(上海仁捷生物科技，批號：20171112、20191106)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定法檢測血清bFGF、MMP-2水平。

2 結 果

2.1胃癌患者化療前后血清bFGF、MMP-2水平比較 與入院時相比，化療4個周期后胃癌患者血清bFGF、MMP-2水平降低(均P<0.01)。見表1。

表1 胃癌患者化療前后血清bFGF、MMP-2水平比較

2.2胃癌患者化療前血清bFGF、MMP-2水平與臨床特征的關系 Ⅳ期胃癌患者血清bFGF、MMP-2水平高于Ⅲ期患者(P<0.01)，pT2患者血清bFGF、MMP-2水平高于pT1患者(P<0.01)，遠處轉移患者血清bFGF、MMP-2水平高于未遠處轉移者(P<0.01)，不同分化程度患者血清bFGF、MMP-2水平比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表2。經(jīng)Kendall′s tau-b相關性分析顯示，血清bFGF、MMP-2水平與胃癌患者TNM分期呈正相關(Kendall′s tau-b=0.226,P=0.005；Kendall′s tau-b=0.366，P<0.001)，與腫瘤分化程度呈負相關(Kendall′s tau-b=-0.365，P<0.001；Kendall′s tau-b=-0.450，P<0.001)，與浸潤深度呈正相關(Kendall′s tau-b=0.273，P=0.001；Kendall′s tau-b=0.266，P=0.001)；Spearman相關性分析顯示，血清bFGF、MMP-2水平與胃癌患者遠處轉移呈正相關(r=0.276，P=0.004；r=0.475，P<0.001)。

2.3化療前胃癌患者血清bFGF、MMP-2水平的相關性 Pearson相關性分析顯示，化療前胃癌患者血清bFGF與MMP-2水平呈正相關(r=0.477，P<0.001)。

3 討 論

化療是胃癌患者主要的治療方式，其中替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療方案的治療效果較好[10]。但替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療方案治療后仍有部分患者無法緩解，治療現(xiàn)狀不佳[11]。分期高、分化低、浸潤程度嚴重、轉移與胃癌治療效果有關，惡性程度越高，治療效果越差。

bFGF是一種促血管生成因子，也是典型的、最具特征性的促血管生成因子，在慢性炎癥部位表達增加，bFGF與其受體結合后在體內外均能直接促進血管生成。bFGF存在于多種細胞，可增加新生血管形成，造成血流動力學障礙，導致血管閉塞與血管管腔狹窄，與實體瘤等密切相關[12]。研究表明，bFGF的表達水平與胃癌患者的幽門螺桿菌感染有關，而幽門螺桿菌可促進胃癌侵襲和進展[13]。由此推測，bFGF與胃癌的臨床特征有關。MMP-2是一種含鋅內肽酶，被證實可影響胃癌侵襲過程，與胃癌分化、淋巴結轉移等有關[5]。目前，MMP-2已被發(fā)現(xiàn)與惡性腫瘤的侵襲、轉移具有緊密的聯(lián)系[14]。由此，MMP-2可能也與胃癌患者臨床分期有關。

表2 胃癌患者化療前血清bFGF、MMP-2水平與臨床特征的關系

本研究結果顯示，bFGF、MMP-2與胃癌患者TNM分期、腫瘤分化程度、浸潤深度、遠處轉移有關。分析原因可能為bFGF存在于多種組織、細胞，由巨噬細胞、平滑肌細胞等細胞分泌，可刺激血管內皮細胞增殖、分裂，增強胃癌細胞的侵襲能力，可能加重病情，為轉移的發(fā)生提供條件[15-16]。bFGF具有加快平滑肌增殖和內皮細胞遷移的作用，能促進內皮細胞修復，增加新生血管形成，促進腫瘤浸潤與轉移，影響臨床特征[17]。bFGF能增加血管通透性，為新生血管的形成和惡性腫瘤的生長提供條件，增加惡性程度，進一步造成惡化、轉移[18-19]。胃癌發(fā)生發(fā)展中伴隨炎癥反應，而炎癥反應可引起細胞損傷、體液和血漿蛋白滲出及缺氧，從而增加bFGF的產(chǎn)生和釋放。bFGF通過腫瘤基質和炎癥細胞釋放的旁分泌作用以及細胞外基質的動員作用于內皮細胞，并通過自分泌、內分泌或旁分泌方式誘導血管生成，促進胃癌的浸潤、轉移。bFGF也可以通過與內皮細胞的相互作用放大炎癥和血管生成反應，進一步引起惡性循環(huán)，影響胃癌患者的臨床病理特征。

MMP-2是一種蛋白水解酶，其激活后會破壞細胞基底膜的完整性，增加細胞外基質降解，而基底膜是一道天然屏障，能阻斷腫瘤細胞的侵襲，因而MMP-2可促進胃癌細胞的侵襲和轉移，影響胃癌患者病情[20]。MMP-2還可促進各種血管生成相關因子釋放，刺激血管內皮細胞增加，促進胃癌組織新生血管生成，增加癌細胞的侵襲、浸潤能力[21-22]。另外，MMP-2能結合細胞外基質底物，調控細胞間、細胞與細胞外基質中的黏附作用，抑制胃癌細胞的凋亡，促進胃癌細胞的生長，導致胃癌惡化[23]。賀雄輝等[24]研究發(fā)現(xiàn)，MMP-2在胃癌組織中表達上調，且對胃癌患者腫瘤的分化、侵襲與轉移起促進作用，本研究結果與之相符。本研究結果還顯示，化療前胃癌患者的血清bFGF與MMP-2水平呈正相關，兩者可能協(xié)同表達，相互影響。劉朝紅等[25]研究分析食管鱗癌患者血清bFGF、MMP-2水平發(fā)現(xiàn)，兩者均與食管鱗癌臨床病理相關，且兩者呈正相關。本研究結果與上述研究相符，且食管鱗癌、胃癌同屬消化系腫瘤。

綜上所述，血清bFGF、MMP-2水平與胃癌患者TNM分期、腫瘤分化程度、浸潤深度、遠處轉移有關，可能參與胃癌的發(fā)生發(fā)展，檢測血清bFGF、MMP-2水平對控制胃癌進展具有一定作用，因此未來可通過檢測血清bFGF、MMP-2水平指導胃癌患者臨床特征的診斷，從而優(yōu)化治療方案，改善患者預后。