支氣管哮喘患者小氣道功能障礙預(yù)測(cè)因素分析

張會(huì)娟，劉毅，錢(qián)效森，潘楊

(民航總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京 100123)

支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘)是一種以支氣管樹(shù)的炎癥性浸潤(rùn)和重塑為特征的慢性異質(zhì)性氣道疾病[1-2]，是各年齡段人群中最常見(jiàn)的慢性病之一。其癥狀主要表現(xiàn)為呼吸困難、胸悶、喘息、咳嗽、活動(dòng)受限和夜間覺(jué)醒。以往認(rèn)為，大氣道的炎癥和重塑造成的氣道阻塞是哮喘患者出現(xiàn)癥狀的根源。然而，直徑<2 mm的小氣道同樣受到炎癥和重塑的影響。雖然小氣道阻力占總氣道阻力不足10%[3]，但小氣道結(jié)構(gòu)上缺乏軟骨支撐，平滑肌收縮后更容易發(fā)生氣道阻塞，因此小氣道功能障礙(small airway dysfunction，SAD)可顯著增加哮喘患者氣道阻力。研究發(fā)現(xiàn)，SAD存在于各種典型的哮喘患者中，且在病情嚴(yán)重的患者中尤為明顯[4]。雖然臨床上SAD的評(píng)估方法眾多，但缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)于SAD的預(yù)測(cè)因素研究相對(duì)較少。本研究旨在分析哮喘患者SAD的預(yù)測(cè)因素，以為早期識(shí)別存在SAD的哮喘患者提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2019年6月民航總醫(yī)院呼吸內(nèi)科確診的200例哮喘穩(wěn)定期患者(入組時(shí)及入組前4周內(nèi)無(wú)新出現(xiàn)癥狀，無(wú)原有咳嗽、喘息、胸悶、氣短癥狀加重)作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均符合《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者均簽署了知情同意書(shū)。排除患心、肝、腎及全身性疾病者。所有患者均完成肺功能及脈沖震蕩檢查，根據(jù)患者脈沖震蕩檢查中5 Hz和20 Hz時(shí)呼吸黏性阻力之差(R5-R20)分組，以0.07 kPa/(L·s)為界值[6]。其中，將130例R5-R20≥0.07 kPa/(L·s)的小氣道功能異?；颊咦鳛樵囼?yàn)組，70例R5-R20<0.07 kPa/(L·s)的小氣道功能正?；颊咦鳛閷?duì)照組。

1.2方法及觀察指標(biāo) 觀察并記錄兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、外周血嗜酸粒細(xì)胞絕對(duì)值、免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)水平、呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)(流速設(shè)定為50 mL/s，取3次測(cè)定值的平均值)和肺通氣功能指標(biāo)[用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、第一秒用力呼氣量(forced expiratory volume in first second，F(xiàn)EV1)、FEV1占FVC百分率(percentage of FEV1to forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC)、FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比(percentage of FEV1to predicted，F(xiàn)EV1%pred)及最大呼氣中期流量占預(yù)計(jì)值百分比(mid forced expiratory flow of percentage to predicted values，F(xiàn)EF25%～75%pred)]等。根據(jù)全球哮喘防治倡議對(duì)患者入組前4周哮喘控制水平進(jìn)行分類(lèi)，分為完全控制、部分控制、未控制。記錄兩組患者的夜間覺(jué)醒、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘發(fā)作情況及激素應(yīng)用情況。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)(四分位間距)[M(P25，P75)] 表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例(%)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。預(yù)測(cè)因素采用多因素Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者一般資料比較 試驗(yàn)組年齡≥60歲、體質(zhì)指數(shù)>25 kg/m2、吸煙史(>10包/年)、外周血嗜酸粒細(xì)胞絕對(duì)值>0.3×109/L、FeNO>25 ppb、FEV1/FVC<70%、FEV1%pred<80%、FEF25%～75%pred<70%的患者比例均高于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)。兩組性別、IgE水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表 1。

表1 兩組哮喘患者的一般資料比較

2.2兩組患者哮喘控制水平、癥狀及用藥比較 試驗(yàn)組的哮喘控制水平優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。試驗(yàn)組夜間覺(jué)醒、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘發(fā)作患者比例及中高量吸入激素使用率明顯高于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者哮喘控制水平、癥狀及用藥比較 [例(%)]

2.3影響哮喘患者SAD的多因素Logistic回歸分析 將上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單因素分析指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡(≥60歲)、體質(zhì)指數(shù)(>25 kg/m2)、吸煙史(>10包/年)、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘發(fā)作是SAD的預(yù)測(cè)因素(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表3。

3 討 論

SAD在哮喘的發(fā)生、發(fā)展及急性加重中發(fā)揮重要作用。有研究顯示，40%的變應(yīng)性鼻炎患者合并哮喘，且在兒童變應(yīng)性鼻炎患者中SAD先于哮喘發(fā)生[7]。目前，SAD可以通過(guò)多種方法直接或間接地評(píng)估，如肺活量檢測(cè)、體描儀、脈沖震蕩測(cè)量、氮洗脫法、高分辨CT、光學(xué)相干斷層掃描、肺活檢等。臨床上常用最大呼氣中期流量來(lái)評(píng)估小氣道功能變化[8]，但由于其變異率大、不敏感，且受到大氣道氣流和容量的影響，不推薦單獨(dú)作為評(píng)估SAD的方法。然而一項(xiàng)對(duì)成人哮喘SAD的研究發(fā)現(xiàn)，脈沖震蕩檢查中R5-R20與小氣道疾病關(guān)系最為密切，且更敏感[4]。脈沖震蕩法具有簡(jiǎn)便、無(wú)須主動(dòng)配合、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，不同頻率的脈沖震蕩指標(biāo)代表不同解剖位置的阻力。R5和R20分別代表總氣道阻力和中央氣道阻力，R5-R20代表小氣道阻力[9]。Anderson等[10]在慢性持續(xù)期哮喘患者分級(jí)治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，約2/3的患者R5-R20值異常。Lee等[11]觀察發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮與R5-R20值的增加有關(guān)，而與R20無(wú)關(guān)。賀瑞珍等[12]得出類(lèi)似結(jié)論，即當(dāng)外周氣道受損時(shí)，R5-R20值有不同程度的增加。有研究顯示，脈沖震蕩法診斷SAD的敏感性高于傳統(tǒng)肺功能檢查，尤其是傳統(tǒng)肺功能檢查正常的有癥狀的哮喘患者，當(dāng)患者傳統(tǒng)肺功能檢測(cè)出異常時(shí)，已有75%以上的小氣道發(fā)生了阻塞[13]。

表3 影響哮喘患者SAD的多因素Logistic回歸分析

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組年齡≥60歲、體質(zhì)指數(shù)>25 kg/m2、有吸煙史的患者比例高于對(duì)照組(P<0.01)，提示SAD與高齡、肥胖及吸煙相關(guān)，與Abdo等[14]的研究結(jié)果一致。嗜酸粒細(xì)胞及FeNO是哮喘2型炎癥的主要標(biāo)志物。在嚴(yán)重哮喘患者中，活化的嗜酸粒細(xì)胞在小氣道浸潤(rùn)程度比大氣道更明顯[14]。本研究中，試驗(yàn)組外周血嗜酸粒細(xì)胞絕對(duì)值>0.3×109/L及FeNO>25 ppb的患者比例明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，提示小氣道可能存在更強(qiáng)的氣道炎癥。同時(shí)，本研究結(jié)果還顯示試驗(yàn)組哮喘控制水平優(yōu)于對(duì)照組，中高量吸入激素使用率高于對(duì)照組，間接說(shuō)明了SAD在哮喘控制中的意義。目前，哮喘患者治療主要以吸入糖皮質(zhì)激素為主，但吸入藥物顆粒是否能完全進(jìn)入小氣道，并在氣道內(nèi)沉積發(fā)揮作用是治療有效的關(guān)鍵。存在SAD的哮喘患者，盡管每天增加吸入糖皮質(zhì)激素的使用次數(shù)及劑量，仍不能很好地控制哮喘，可能與氣道結(jié)構(gòu)異常，吸入藥物在小氣道傳遞不良[10，15]，以及藥物顆粒大小有關(guān)。有研究顯示，使用超細(xì)顆粒吸入糖皮質(zhì)激素治療的哮喘患者控制水平更高，急性加重次數(shù)減少[16]。

有數(shù)據(jù)顯示，高齡、肥胖、吸煙、哮喘2型炎癥是SAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。本研究結(jié)果顯示，年齡(≥60歲)、體質(zhì)指數(shù)(>25 kg/m2)、吸煙史(>10包/年)和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘發(fā)作是SAD的預(yù)測(cè)因素，與上述研究結(jié)果相符。分析原因?yàn)椋孩俪嘏c肺功能下降存在相關(guān)性[17]。在超重哮喘患者中，腹部結(jié)締組織的分布是導(dǎo)致肺功能下降的重要決定因素。其原因?yàn)楦骨粌?nèi)結(jié)締組織的積聚及內(nèi)臟超重時(shí)腹內(nèi)壓力的增加使隔膜上升，導(dǎo)致壓迫胸腔。肺實(shí)質(zhì)被壓縮，肺傳導(dǎo)功能下降。而肺實(shí)質(zhì)被壓縮后，肺膨脹受限出現(xiàn)通氣功能下降。同時(shí)超重也會(huì)導(dǎo)致呼吸肌肉耐力和強(qiáng)度降低，造成肺功能進(jìn)一步下降。②與不吸煙患者相比，吸煙患者小氣道功能明顯下降[18]。這可能由于吸煙導(dǎo)致呼吸道上皮細(xì)胞黏膜壞死脫落，小氣道管腔纖細(xì)，管腔薄，煙草中的有害物質(zhì)及固體粒子更易附著于小氣道管腔壁上，引起小氣道功能的變化。③SAD患者容易出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘癥狀發(fā)作[19]，且與嚴(yán)重的氣道高反應(yīng)性、哮喘控制不良和頻繁急性加重事件[20]相關(guān)。

雖然SAD的評(píng)估方法很多，且脈沖震蕩法簡(jiǎn)便易于操作。但部分基層醫(yī)院由于設(shè)備有限，肺功能和脈沖震蕩法往往不能開(kāi)展。本研究中預(yù)測(cè)因素的篩選，可以幫助臨床醫(yī)師區(qū)分SAD和非SAD哮喘患者。對(duì)于哮喘患者的癥狀控制、藥物調(diào)整、哮喘長(zhǎng)期控制有重要作用。但本研究仍存在一定不足：①納入的病例是通過(guò)支氣管激發(fā)試驗(yàn)及可逆試驗(yàn)確診的哮喘患者，評(píng)估方法可能會(huì)遺漏部分輕癥患者，可能會(huì)對(duì)最終結(jié)果造成影響，且樣本病例數(shù)有限，需要繼續(xù)擴(kuò)充樣本量。②對(duì)于患者藥物治療方面收集資料有限，需要對(duì)用藥種類(lèi)、劑量、聯(lián)合用藥情況進(jìn)一步分析，以助于區(qū)分哮喘患者的嚴(yán)重程度與SAD的關(guān)系。目前研究顯示，SAD可以反映哮喘的嚴(yán)重程度[14]。

綜上所述，老年、超重、吸煙史、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘癥狀發(fā)作是支氣管哮喘患者SAD的預(yù)測(cè)因素。臨床工作中早期發(fā)現(xiàn)SAD，有助于加強(qiáng)哮喘的良好控制。而上述預(yù)測(cè)因素有助于臨床醫(yī)師在沒(méi)有條件進(jìn)行相關(guān)輔助檢查時(shí)篩選存在SAD的哮喘患者，對(duì)哮喘患者長(zhǎng)期控制管理、藥物治療的選擇具有重要意義。