涎液化糖鏈抗原6在急性加重期特發(fā)性間質(zhì)性肺炎患者中的變化及與預(yù)后的關(guān)系

郭忠，周榮偉，邊巍

(上海市第六人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200233)

特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia，IIP)是一種進(jìn)行性下呼吸道疾病，目前其病因尚不明確，可能與遺傳、生物、環(huán)境等因素相關(guān)，早期病理表現(xiàn)為脫屑性間質(zhì)性肺炎，晚期病理表現(xiàn)為不同程度的間質(zhì)纖維化和蜂窩肺[1]。臨床上根據(jù)IIP患者的病情進(jìn)展程度分為穩(wěn)定期和急性加重期[2]。將出現(xiàn)肺栓塞、無癥狀左心衰竭以及嚴(yán)重肺部感染等癥狀稱為急性加重期，急性加重期IIP患者病死率高達(dá)50%，預(yù)后較差[3]。因此，如何降低急性加重期IIP患者死亡率成為臨床醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)。涎液化糖鏈抗原6(kerbs von den lungen-6，KL-6)是一種由上皮性黏蛋白1基因編碼的糖蛋白，在結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化、結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病等患者外周血清中異常高表達(dá)，能有效反映肺泡上皮和間質(zhì)的損傷[4-6]。Jiang等[7]研究顯示，KL-6可作為IIP診斷的生物學(xué)標(biāo)志物。但臨床上關(guān)于KL-6在急性加重期IIP患者中的變化及與預(yù)后關(guān)系的研究鮮有報(bào)道，本研究主要探討KL-6在急性加重期IIP患者中的變化及其與預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年9月至2021年9月上海市第六人民醫(yī)院收治的150例急性加重期IIP患者作為觀察組，另選取同期就診的124例臨床穩(wěn)定期IIP患者作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①觀察組患者均符合急性加重期IIP診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)照組均符合臨床穩(wěn)定期IIP診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②胸部CT顯示雙肺有磨玻璃影，可見爆裂音；③入院前6個(gè)月內(nèi)無外科手術(shù)史；④患者出現(xiàn)呼吸困難癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)檢查存在惡性病變者；②伴全身性感染性疾病者；③合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；④存在免疫性疾病者；⑤繼發(fā)性肺病變者；⑥合并惡性腫瘤或近期接受激素治療者。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究獲得上海市第六人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意(倫理批準(zhǔn)號(hào)：2021-137)，患者均簽署了知情同意書。

表1 兩組IIP患者一般資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法 患者在入院后均給予氧療、低分子肝素、糖皮質(zhì)激素、抗感染、抗肺纖維化以及抑酸治療等。

1.2.2資料收集 收集可能影響急性加重期IIP患者發(fā)生死亡的相關(guān)因素，包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、糖尿病、高血壓、動(dòng)脈血氧飽和度、肺功能[第一秒用力呼氣量(forced expiratory volume in first second，F(xiàn)EV1)、最大自主通氣量(maximal voluntary ventilation，MVV)]、體質(zhì)指數(shù)、KL-6水平及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(總膽固醇、總膽紅素、清蛋白、低密度脂蛋白、C反應(yīng)蛋白、載脂蛋白、乳酸脫氫酶、三酰甘油、白細(xì)胞計(jì)數(shù))等。取患者外周靜脈血4 ml，置于離心機(jī)中，以離心半徑12 cm、3 500 r/min離心15 min，獲取上清液。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清KL-6水平；采用全自動(dòng)生化分析儀[西門子(中國)有限公司生產(chǎn)，型號(hào)：ADVIA?XPT]檢測患者總膽固醇、總膽紅素、清蛋白、低密度脂蛋白、C反應(yīng)蛋白、載脂蛋白、乳酸脫氫酶、三酰甘油水平；采用全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀(美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)，型號(hào)：UniCel?DxH 600 Coulter?)檢測白細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.3隨訪 觀察組患者出院后以門診、電話等形式進(jìn)行隨訪，每兩周隨訪一次，隨訪時(shí)間為3個(gè)月，截止日期為2021年12月31日。記錄終點(diǎn)事件，隨訪終點(diǎn)是患者在隨訪期間發(fā)生全因死亡。

2 結(jié) 果

150例急性加重期IIP患者均獲得隨訪，有效隨訪率為100%，其中62例患者發(fā)生死亡。

2.1觀察組與對(duì)照組患者血清KL-6水平比較 觀察組患者血清KL-6水平高于對(duì)照組[(2.21±0.04) kU/L比(2.68±0.11) kU/L](t=48.602，P<0.001)。

2.2影響急性加重期IIP患者死亡的單因素分析 死亡組與生存組性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病、高血壓比例以及動(dòng)脈血氧飽和度、體質(zhì)指數(shù)、總膽固醇、總膽紅素、清蛋白、低密度脂蛋白、載脂蛋白、乳酸脫氫酶、三酰甘油水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；死亡組年齡、KL-6、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平高于生存組(P<0.01)，F(xiàn)EV1、MVV水平低于生存組(P<0.01)。見表2。

表2 影響急性加重期IIP患者死亡的單因素分析

2.3影響急性加重期IIP患者發(fā)生死亡的多因素分析 將患者出院后3個(gè)月是否發(fā)生死亡作為因變量(死亡=1，存活=0)，將單因素分析有意義的因素(年齡、FEV1、MVV、KL-6、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù))作為自變量納入Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、FEV1、MVV、KL-6水平均是影響急性加重期IIP患者發(fā)生死亡的危險(xiǎn)因素(均P<0.01)。見表3。

表3 影響急性加重期IIP患者發(fā)生死亡的Logistic回歸分析結(jié)果

2.4血清KL-6水平對(duì)急性加重期IIP患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值 ROC曲線分析顯示，血清KL-6水平預(yù)測急性加重期IIP患者預(yù)后的AUC為0.763(95%CI0.675～0.852，P<0.001)，最佳截?cái)嘀禐?.55 kU/L時(shí)的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為84.76%、67.23%、82.51%。見圖1。

注：IIP為特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，KL-6為涎液化糖鏈抗原6，ROC為受試者工作特征曲線

3 討 論

IIP是一種多發(fā)生于中老年人的彌漫性肺實(shí)質(zhì)疾病，多數(shù)患者呈慢性經(jīng)過，其肺功能檢查常表現(xiàn)為肺順應(yīng)性降低、有限制性通氣功能障礙、彌散功能障礙等[9-10]。有研究表明，IIP患者在1年內(nèi)急性加重發(fā)生率為8.60%，2年內(nèi)為12.60%，3年內(nèi)為23.90%[11-12]。急性加重期IIP死亡率較高，常因肺功能不全或心力衰竭發(fā)生死亡[13]。目前，IIP的診斷以影像學(xué)、病理檢查、患者臨床表現(xiàn)等綜合診斷，但影像學(xué)檢查靈敏度低，且診斷費(fèi)用高；病理檢查屬于有創(chuàng)檢查，多數(shù)患者不愿接受；而IIP患者的臨床表現(xiàn)不一，加上早期病情隱匿，為IIP的臨床診斷及治療帶來困難[14-16]。鑒于此，尋找急性加重期IIP早期診斷及預(yù)后判斷的血清指標(biāo)顯得尤為重要。

KL-6屬于黏蛋白家族成員，主要表達(dá)于Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞，由增殖受損的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞分泌，釋放入肺泡和血液，其能促進(jìn)成纖維細(xì)胞的趨化和抗凋亡，同時(shí)能影響細(xì)胞信號(hào)通路的活化，進(jìn)而干擾細(xì)胞的正常生理活動(dòng)，參與疾病的進(jìn)展[17-18]。但血清KL-6在正常肺組織和終末細(xì)支氣管上皮細(xì)胞的表達(dá)極低[19]。Zheng等[20]研究發(fā)現(xiàn)，血清KL-6水平在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病患者中異常升高，且其水平與高分辨CT纖維化評(píng)分呈正相關(guān)，可用于評(píng)估該類患者肺纖維化嚴(yán)重程度。Walsh等[21]研究報(bào)道，KL-6能通過活化腫瘤壞死因子-β信號(hào)通路，抑制胞外基質(zhì)的降解，促進(jìn)胞外基質(zhì)的過度合成，從而促進(jìn)肺部纖維化進(jìn)程，降低肺部功能。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清KL-6水平高于對(duì)照組(P<0.01)。提示KL-6可能參與IIP病情進(jìn)展，可用于急性加重期IIP的診斷。

KL-6水平過表達(dá)可對(duì)肺部結(jié)構(gòu)造成一定的損傷，加重患者肺部炎癥程度，促進(jìn)疾病進(jìn)展，進(jìn)而影響患者預(yù)后[22]。本研究結(jié)果顯示，死亡組年齡、KL-6、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平高于生存組，F(xiàn)EV1、MVV水平低于生存組(P<0.01)。提示急性加重期IIP患者年齡、血清KL-6水平、炎癥反應(yīng)程度、肺功能與其死亡關(guān)系密切。為進(jìn)一步明確影響急性加重期IIP患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，本研究將上述因素進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、FEV1、MVV、KL-6水平均是影響急性加重期IIP患者發(fā)生死亡的危險(xiǎn)因素(P<0.01)。分析其原因?yàn)榛颊吣挲g越大身體功能越弱，自身修復(fù)能力越差，身體抵抗能力下降，不能很好地抵抗疾病帶來的機(jī)體損傷；肺功能受損使得機(jī)體處于缺氧狀態(tài)，可誘發(fā)其他器官功能受損，加重病情進(jìn)展，不利于患者預(yù)后恢復(fù)。IIP患者處在急性加重期時(shí)，肺部組織受損，導(dǎo)致KL-6表達(dá)水平異常升高，升高的KL-6又會(huì)反過來促進(jìn)肺部纖維化，加重患者肺部損傷，肺功能降低，形成惡性循環(huán)，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸衰竭，增加急性加重期IIP患者發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)。本研究ROC曲線分析顯示，血清KL-6水平預(yù)測急性加重期IIP患者預(yù)后的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為84.76%、67.23%、82.51%。提示血清KL-6水平對(duì)急性加重期IIP患者預(yù)后具有較高的預(yù)測價(jià)值。

綜上所述，急性加重期IIP患者KL-6水平異常升高，血清KL-6水平表達(dá)與急性加重期IIP患者預(yù)后關(guān)系密切，可用于預(yù)測急性加重期IIP患者的預(yù)后。