囊性中性粒細(xì)胞性肉芽腫性乳腺炎的診治現(xiàn)狀

邵士珺，馮佳梅，萬華

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院乳腺科，上海 200021)

肉芽腫性乳腺炎又稱肉芽腫性小葉性乳腺炎，是一種以乳腺小葉非干酪樣肉芽腫伴微膿腫形成為主要病理特征的慢性非哺乳期乳腺炎，臨床以乳房腫塊伴疼痛、化膿、破潰以及反復(fù)發(fā)作的乳房竇道或瘺管為特征表現(xiàn)。肉芽腫性乳腺炎由Kessler和Wolloch[1]于1972年首次提出，1986年馬國華和傅西林[2]率先在國內(nèi)報道6例乳腺肉芽腫。肉芽腫性乳腺炎發(fā)病率不高，占乳房良性疾病的4%～5%[3]，但臨床診治困難，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量。囊性中性粒細(xì)胞性肉芽腫性乳腺炎(cystic neutrophilic granulomatous mastitis，CNGM)是肉芽腫性乳腺炎的一種特殊亞型，2011年由Renshaw等[4]首次命名，以含有中性粒細(xì)胞包繞的囊狀空泡型化膿性肉芽腫為典型病理特征。但目前國內(nèi)尚未將CNGM作為獨(dú)立的疾病報道和研究。由于CNGM與棒狀桿菌感染有關(guān)，其臨床表現(xiàn)、病理特征、影像學(xué)表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸和治療與肉芽腫性乳腺炎尚存在一定差異，需要引起臨床及病理科醫(yī)師的重視。現(xiàn)就CNGM的診治現(xiàn)狀予以綜述。

1 CNGM的診斷與鑒別診斷

1.1CNGM的診斷

1.1.1病理學(xué)診斷 作為一種新發(fā)現(xiàn)的具有特征病理結(jié)構(gòu)的非哺乳期乳腺炎，CNGM目前尚無規(guī)范的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要依靠病理確診。CNGM的典型病理表現(xiàn)為一個中央有囊泡的化膿性肉芽腫結(jié)構(gòu)，囊泡區(qū)大小不等，多呈微囊狀，較脂肪細(xì)胞稍大，囊泡周圍圍繞一圈中性粒細(xì)胞，再外圈有組織細(xì)胞、多核巨細(xì)胞及淋巴細(xì)胞環(huán)繞，形成典型肉芽腫結(jié)構(gòu)；病變主要累及小葉，也可呈多灶分布，形成多個微膿腫，有時多個化膿性肉芽腫融合，中央膿腫區(qū)逐漸擴(kuò)大可形成大膿腔，小葉結(jié)構(gòu)破壞消失，膿液排出后見膿腔壁殘留或竇道形成。囊性中性粒細(xì)胞性肉芽腫這一病理結(jié)構(gòu)最早由Paviour等[5]在24例組織或膿液標(biāo)本中分離出棒狀桿菌的乳腺炎患者中發(fā)現(xiàn)。2003年，Taylor等[6]通過回顧34例與棒狀桿菌感染相關(guān)的肉芽腫性乳腺炎患者的臨床病理特征發(fā)現(xiàn)，27例存在含有囊性空泡的化膿性肉芽腫結(jié)構(gòu)。自2011年被首次命名后[4]，CNGM即被作為一個獨(dú)立于肉芽腫性乳腺炎的特殊病理類型乳腺炎出現(xiàn)在報道中[7-12]。細(xì)胞學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，采用液基細(xì)胞學(xué)檢測法可成功找到特征性囊性空泡[13]，這為CNGM提供了一種便捷的病理學(xué)診斷方法，但仍需開展較大樣本量的研究加以驗(yàn)證。

1.1.2臨床診斷 雖然病理檢查可作為CNGM臨床診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但臨床醫(yī)師也應(yīng)全面了解CNGM患者的臨床特征和影像學(xué)特點(diǎn)，這對于臨床初步診斷也至關(guān)重要。CNGM以乳房腫塊、疼痛、乳頭凹陷、竇道形成等為主要臨床表現(xiàn)，其臨床特征與肉芽腫性乳腺炎相似，但有棒狀桿菌檢出的CNGM患者疾病特征又具有其獨(dú)特性。Troxell等[8]通過研究35例肉芽腫性乳腺炎患者的臨床病理特征發(fā)現(xiàn)，CNGM患者較非CNGM患者年齡更小、末次生產(chǎn)與發(fā)病的時間間隔更短、吸煙率更低。另有研究發(fā)現(xiàn)，有棒狀桿菌檢出的乳腺炎患者發(fā)熱或中性粒細(xì)胞升高、雙側(cè)發(fā)病以及竇道形成比例均顯著升高，其中大部分病理檢出含囊性空泡的化膿性肉芽腫，但當(dāng)時尚未有CNGM的命名[6]。

CNGM的超聲可見腫塊、擴(kuò)張的導(dǎo)管、膿腫、水腫等特征；鉬靶的典型特征為腫塊和非對稱致密[14]。目前尚無關(guān)于CNGM核磁共振特征的研究報道。Yilmaz等[15]通過觀察37例肉芽腫性乳腺炎患者的乳房磁共振成像(magnetic resonance image，MRI)表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，環(huán)形強(qiáng)化的腫塊以及節(jié)段性分布的成簇狀環(huán)形非腫塊樣強(qiáng)化是其最典型的病變特征；研究還發(fā)現(xiàn)，肉芽腫性乳腺炎與浸潤性癌具有相似的表觀彌散系數(shù)值，因此彌散加權(quán)磁共振成像不能幫助鑒別其良惡性?？傊壳瓣P(guān)于CNGM的臨床報道較少，且尚未開展與其相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)特征的針對性研究，僅通過臨床診斷很難將其與其他類型的非哺乳期乳腺炎相鑒別。但基于CNGM與棒狀桿菌感染的潛在相關(guān)性，微生物學(xué)診斷或可彌補(bǔ)這一不足。

1.1.3微生物學(xué)診斷 有研究者對CNGM患者病理標(biāo)本進(jìn)行革蘭染色，結(jié)果檢出陽性桿菌，且其存在于囊性空泡這一特征性病理結(jié)構(gòu)中[4-6，8，10-12，16]。囊性空泡內(nèi)可見藍(lán)染的短棒狀、小桿狀微生物，且排列不規(guī)則，呈楔形、“漢字樣”或“V”形排列，數(shù)量一般不多，常聚集分布于囊泡內(nèi)紅染的脂質(zhì)分泌物周圍[6-7，11]。目前發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌均位于囊泡內(nèi)，尚未有囊泡外檢出細(xì)菌的報道，且通常需要在400倍以上的高倍鏡下才能發(fā)現(xiàn)，在1 000倍鏡下可較清晰觀察細(xì)菌的形態(tài)[4，6]。因此，組織病理學(xué)革蘭染色陽性桿菌的檢出率并不高。陳玲等[17]利用革蘭染色法對116例經(jīng)病理診斷為肉芽腫性小葉性乳腺炎的患者進(jìn)行檢測，結(jié)果檢出60例革蘭染色陽性病例，細(xì)菌檢出率為51.7%，且均由囊性空泡中檢出。另有報道顯示，與4 μm切片相比，6 μm切片可提高革蘭染色陽性桿菌的檢出率[18]。

16SrRNA基因測序和基質(zhì)輔助激光解吸電離-飛行時間質(zhì)譜是目前應(yīng)用較廣的檢測囊泡內(nèi)革蘭染色陽性微生物確切種屬的方法[19-21]。有研究者利用16SrRNA基因測序法在24例肉芽腫性乳腺炎患者標(biāo)本中檢出20例親脂棒狀桿菌屬，其中14例為柯氏棒狀桿菌[6]。Naik等[22]從23例CNGM患者石蠟標(biāo)本組織中提取DNA，并進(jìn)行結(jié)核桿菌聚合酶鏈反應(yīng)和16SrRNA基因測序，結(jié)果檢出12例棒狀桿菌屬，其中1例組織已被石蠟包埋8年。

微生物培養(yǎng)是臨床診斷致病菌感染的金標(biāo)準(zhǔn)。肉芽腫性乳腺炎長期以來被視為無菌性炎癥，主要原因是在患者的病變組織和膿液中未能培養(yǎng)出微生物[23]。但隨著棒狀桿菌的檢出，其培養(yǎng)方法也不斷改進(jìn)。目前推薦的培養(yǎng)條件為含有1%聚山梨醇酯80的培養(yǎng)基，培養(yǎng)72 h以上[24]。陳惠嫻等[25]應(yīng)用含有1%聚山梨醇酯80的高脂血平板培養(yǎng)37例肉芽腫性乳腺炎膿液標(biāo)本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高脂血平板的細(xì)菌檢出率顯著高于普通血平板。Wong等[26]發(fā)明了一種分離柯氏棒狀桿菌的新選擇性培養(yǎng)基CKSM(C.kroppenstedtii Selective Medium)，經(jīng)過約10 011個雜類樣本檢測發(fā)現(xiàn)，該培養(yǎng)基對柯氏棒狀桿菌檢出率高，可用于鑒定柯氏棒狀桿菌感染。這一發(fā)現(xiàn)為研究親脂性柯氏棒狀桿菌所致的肉芽腫性乳腺炎的流行病學(xué)和傳播途徑提供了新思路。革蘭染色、基因測序、微生物培養(yǎng)等微生物檢測方法各有利弊。革蘭染色可快速便捷發(fā)現(xiàn)囊泡內(nèi)的陽性桿菌，但檢出率不高，且不能明確細(xì)菌的確切種屬。16SrRNA等基因檢測的陽性率高，可以明確細(xì)菌確切種屬并進(jìn)行定量研究，但無法明確細(xì)菌的存活狀態(tài)及致病能力，同時還存在檢測費(fèi)用高、檢測周期長等問題。微生物培養(yǎng)臨床操作簡便、可信度高，但需要給予特殊的培養(yǎng)條件。目前關(guān)于微生物檢測方法的研究多為小樣本、回顧性研究，未來仍需開展大樣本、前瞻性的同期比較研究，進(jìn)一步驗(yàn)證肉芽腫性乳腺炎患者CNGM的檢出率及其與細(xì)菌檢出的相關(guān)性，明確檢出細(xì)菌的確切種屬，從而為臨床獲得規(guī)范的檢測方法提供理論依據(jù)?；诳煽康臋z測方法獲得明確的微生物學(xué)診斷，對于CNGM的診斷具有重要意義。

1.2CNGM的鑒別診斷 CNGM的臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)易與乳腺癌相混淆，且組織病理學(xué)上乳腺腫瘤(包括非特殊型浸潤性導(dǎo)管癌和特殊類型乳腺癌)可能與肉芽腫反應(yīng)同時發(fā)生，因此臨床上CNGM首先應(yīng)與乳腺癌相鑒別[14，27]。對于臨床以無痛性腫塊、皮色皮溫正常為主要表現(xiàn)的患者或累及3個以上象限大范圍的病變、皮色焮紅、表皮水腫明顯的患者，尤其要引起重視，需要進(jìn)行空芯針穿刺活檢獲得病理診斷。

排除腫瘤后，其他可引起肉芽腫反應(yīng)的乳腺疾病也應(yīng)詳細(xì)鑒別。如真菌[28]、寄生蟲[29]、結(jié)核分枝桿菌[30]等引起的感染性肉芽腫；硅膠、縫合材料等異物引起的異物肉芽腫[31]；脂肪壞死引起的反應(yīng)性肉芽腫改變[32]。此外，乳暈下膿腫[33-34]、免疫球蛋白G4相關(guān)的硬化性乳腺病[35-36]的臨床特征也難與CNGM完全區(qū)分，需要通過病理進(jìn)行鑒別。同時，全身系統(tǒng)性疾病累及乳腺引發(fā)的肉芽腫病變，如多發(fā)性血管炎[37]、結(jié)節(jié)病[38]等也應(yīng)引起重視。

CNGM的診斷需要依靠病理鏡檢找到典型的含有囊性空泡的肉芽腫結(jié)構(gòu)，對于乳腺慢性炎癥改變者，無論病變是否累及小葉，只要存在肉芽腫結(jié)構(gòu)，即應(yīng)仔細(xì)辨別其病理結(jié)構(gòu)，與其他類型的乳腺炎相鑒別；同時，在CNGM診斷過程中還應(yīng)排除合并乳腺癌、其他引起肉芽腫反應(yīng)的病變；此外，微生物學(xué)診斷也可作為CNGM診斷過程中的一個重要環(huán)節(jié)。

2 CNGM的治療與預(yù)后

2.1CNGM的治療 目前尚無公認(rèn)的CNGM診療指南，臨床對于CNGM的治療與肉芽腫性乳腺炎相似，主要以觀察、抗生素、激素、手術(shù)等綜合治療手段為主[39-43]。由于CNGM與細(xì)菌感染相關(guān)，基于其潛在的微生物感染特點(diǎn)，抗生素治療的選擇和應(yīng)用成為治療中面臨的首要問題。肉芽腫性乳腺炎患者疾病初始即有明顯的炎癥表現(xiàn)，在未獲得組織病理學(xué)診斷及微生物培養(yǎng)結(jié)果的情況下，經(jīng)驗(yàn)性的抗生素(如青霉素、紅霉素、環(huán)丙沙星、克林霉素等)治療被廣泛應(yīng)用，但臨床療效并不理想，有效率僅為5%～32%[44]。與肉芽腫性乳腺炎患者不同，CNGM患者在獲得微生物學(xué)診斷后，針對性應(yīng)用敏感抗生素治療，臨床療效得到一定程度改善，但較大規(guī)模的臨床研究仍較少。Dobinson等[45]對從17例乳腺標(biāo)本中分離出的棒狀桿菌進(jìn)行菌種鑒定和藥敏試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)11例為柯氏棒狀桿菌，4例為棒狀結(jié)核硬皮桿菌，1例為棒狀葡萄糖醛酸桿菌，還有1例為費(fèi)氏棒狀桿菌；藥敏試驗(yàn)提示，β-內(nèi)酰胺類抗生素效果不理想，親脂性抗生素(如多西環(huán)素、甲氧芐啶-磺胺甲基異唑以及克拉霉素和利福平)具有更好的殺菌效果。Shoyele等[12]在一項(xiàng)針對7例CNGM患者展開的病因?qū)W研究中檢出淀粉棒狀桿菌，藥敏試驗(yàn)提示，淀粉棒狀桿菌對多種抗菌藥物耐藥，僅對萬古霉素敏感。另一項(xiàng)針對88例有柯氏棒狀桿菌感染的乳腺炎患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，抗生素的使用需要達(dá)到足夠長的療程，1～2周的短期抗生素治療即使重復(fù)進(jìn)行也不能達(dá)到滿意療效，且可能導(dǎo)致抗生素耐藥[46]。因此，對于存在微生物感染的CNGM患者，亟須制訂規(guī)范化、足療程的抗生素給藥方案，并開展相應(yīng)的臨床研究評估療效。

1980年Dehertogh等[47]首次將激素應(yīng)用于肉芽腫性乳腺炎患者的治療。近年的研究表明，類固醇作為一線治療，無論在保守治療過程中口服應(yīng)用、局部外用，還是在手術(shù)切除前應(yīng)用，均可使病灶顯著縮小[48-50]。有學(xué)者建議，在耐藥和復(fù)發(fā)的肉芽腫性乳腺炎患者中應(yīng)用激素治療[42]。Troxell等[8]觀察發(fā)現(xiàn)，CNGM患者對激素治療(50 mg/d，>1個月)反應(yīng)良好，腫塊顯著縮小，但仍會形成多個小膿腫，需要數(shù)次手術(shù)治療，病情會遷延數(shù)月，完全緩解周期為6～50個月。然而，鑒于CNGM患者可能存在潛在微生物感染，激素治療是否會抑制患者自身的免疫功能導(dǎo)致感染加重，目前尚未有相關(guān)研究報道。因此，臨床何種情況可應(yīng)用激素治療、激素的給藥劑量以及治療周期，均需進(jìn)一步研究探索。D′Alfonso等[7]在12例CNGM患者的診療過程中發(fā)現(xiàn)，接受粗針穿刺后4例患者的癥狀加重，2例形成了竇道。對于CNGM患者，可根據(jù)其病變的類型和范圍選擇切開引流術(shù)、局部或廣泛病損切除術(shù)、乳房切除術(shù)等方式治療[51-52]。

2.2CNGM的預(yù)后 目前尚無關(guān)于CNGM患者預(yù)后的報道，但有研究表明，有棒狀桿菌檢出的肉芽腫性乳腺炎患者復(fù)發(fā)率更高。如一項(xiàng)單中心、長達(dá)11年的回顧性研究顯示，有棒狀桿菌感染的肉芽腫性乳腺炎患者復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著升高，手術(shù)治療亦不能避免復(fù)發(fā)[53]。另一項(xiàng)回顧性研究分析102例肉芽腫性乳腺炎患者的發(fā)病情況和治療結(jié)局，多因素回歸分析顯示，吸煙和柯氏棒狀桿菌檢出是肉芽腫性乳腺炎復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素[54]。對于CNGM患者，由于伴有較高的棒狀桿菌檢出率，需要更長的治療時間、綜合的治療方案以及更密切的隨訪措施。

3 小 結(jié)

CNGM具有炎癥反應(yīng)嚴(yán)重、病變范圍廣、治療周期長、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，給患者身心帶來極大痛苦。CNGM目前尚無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床依靠病理檢出含有囊性空泡的化膿性肉芽腫結(jié)構(gòu)確診。一旦確診，進(jìn)一步微生物學(xué)診斷十分必要，可以明確潛在的致病菌種類及敏感藥物，從而進(jìn)行針對性治療。目前關(guān)于CNGM臨床特征、影像學(xué)、病理微生物學(xué)特點(diǎn)、治療方案評價等方面的研究均處于初期階段，未來關(guān)于其病因、病理及診治方面的深入研究可以為CNGM患者的個性化治療以及其他慢性乳腺炎癥性疾病的診治提供幫助。