鐵代謝與神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應相關(guān)性研究進展

王建君，廖君，郭丹

(湖南中醫(yī)藥大學，長沙 410208)

神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應是神經(jīng)系統(tǒng)對外界刺激的一種防御性反應，也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病損傷最常見的病理機制。神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應涉及神經(jīng)膠質(zhì)細胞(主要是小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞)的激活、炎癥因子、趨化因子的釋放等，與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[1]。小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細胞，是抵御外界刺激的第一道防線。星形膠質(zhì)細胞作為血腦屏障的重要組成部分，與小膠質(zhì)細胞共同介導神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應。

鐵是人體內(nèi)最豐富的微量元素，在神經(jīng)系統(tǒng)中，鐵參與兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì)的合成、髓鞘的形成以及突觸的重塑等[2]。因此，鐵穩(wěn)態(tài)是維持神經(jīng)系統(tǒng)正常功能的關(guān)鍵。有研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)炎癥誘導細胞內(nèi)鐵聚集、神經(jīng)元壞死及凋亡，藥物靶向干預則能有效治療疾病及繼發(fā)性損傷[3-4]。因此，深入探討神經(jīng)炎癥與鐵代謝相互作用機制及共同靶點，有利于開發(fā)安全高效防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新型藥物。核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)6可能是神經(jīng)炎癥與鐵代謝相互調(diào)節(jié)的共同靶點，對其進行深入研究可能為進一步探討神經(jīng)炎癥反應與鐵代謝紊亂的相互作用機制、相關(guān)分子靶點及有效藥物研究等提供理論依據(jù)?，F(xiàn)對小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞介導的神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、鐵代謝的相關(guān)性研究進展予以綜述。

1 膠質(zhì)細胞與神經(jīng)系統(tǒng)炎癥

1.1小膠質(zhì)細胞 小膠質(zhì)細胞源于卵黃囊衍生的胚胎巨噬細胞，發(fā)育階段遷移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，被視為中樞神經(jīng)系統(tǒng)巨噬細胞。小膠質(zhì)細胞在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、修復損傷、防御病原體侵襲等方面發(fā)揮重要作用[5]。感染、缺血缺氧等刺激使小膠質(zhì)細胞由靜息狀態(tài)變?yōu)榛罨癄顟B(tài)，其形態(tài)由分枝狀轉(zhuǎn)變?yōu)榘⒚装蜖?；小膠質(zhì)細胞極化為兩種表型M1型(促炎型)和M2型(抗炎型)[6]。M1型小膠質(zhì)細胞釋放多種促炎性細胞因子，如白細胞介素(interleukin，IL)-6、IL-1β、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、一氧化氮、活性氧等；M2型小膠質(zhì)細胞則釋放抗炎性細胞因子，包括IL-4、IL-3、IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等[7-8]。小膠質(zhì)細胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的免疫細胞，是介導神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應的關(guān)鍵，可參與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展，如阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)，以β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)沉積及神經(jīng)原纖維纏結(jié)為特征，患者認知功能減退為主要表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病。AD中Aβ沉積可激活小膠質(zhì)細胞釋放炎癥介質(zhì)，誘發(fā)神經(jīng)炎癥反應[9-10]。腦卒中后小膠質(zhì)細胞激活，分泌促炎性細胞因子加重神經(jīng)元損傷，同時也清除損傷組織[11-12]。M1型小膠質(zhì)細胞促炎加重損傷，M2型小膠質(zhì)細胞抑炎則對腦組織發(fā)揮保護作用，小膠質(zhì)細胞的不同表型可決定神經(jīng)炎癥的轉(zhuǎn)歸，影響預后。因此，干預小膠質(zhì)細胞極化表型有助于抑制炎癥反應，保護神經(jīng)系統(tǒng)功能。小膠質(zhì)細胞的激活由多種通路介導，如NF-κB[13]、Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)[14]、Janus激酶(Janus kinase，JAK)/信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄活化因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)[15]、促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)[16]等，因此，針對不同靶點進行干預，誘導M2型小膠質(zhì)細胞活化，可抑制神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應，保護受損組織。

1.2星形膠質(zhì)細胞 星形膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)數(shù)量最多的膠質(zhì)細胞，可通過調(diào)節(jié)、激活其他免疫細胞干預神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應[17]。星形膠質(zhì)細胞的功能包括參與突觸生成、調(diào)節(jié)離子穩(wěn)態(tài)、信號轉(zhuǎn)導及能量代謝等[18]。星形膠質(zhì)細胞參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如AD、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮側(cè)索硬化癥)的繼發(fā)性炎癥損傷病理過程[19-20]。被激活的星形膠質(zhì)細胞在疾病不同階段發(fā)揮促炎或抗炎作用，調(diào)節(jié)血腦屏障通透性和小膠質(zhì)細胞狀態(tài)[21]。炎癥發(fā)生時，星形膠質(zhì)細胞胞體肥大，分泌膠質(zhì)纖維酸性蛋白，形成膠質(zhì)瘢痕；反應性星形膠質(zhì)細胞分泌細胞外基質(zhì)，增強細胞間連接，阻止免疫細胞的遷移[22]；繼而分泌趨化因子，如CC趨化因子配體2、CXC趨化因子3配體1、CC趨化因子配體5、CC趨化因子配體6等[23]和細胞因子(IL-4、IL-10、TGF-β等)形成分子屏障[24]，抑制谷氨酸神經(jīng)毒性，保護神經(jīng)元[25]。星形膠質(zhì)細胞活化型為A1型(促炎)和A2型(抗炎)，其“兩面性”受多巴胺D2受體表達的調(diào)控[26]。星形膠質(zhì)細胞在炎癥反應中雖不占主導地位，但在血腦屏障和小膠質(zhì)細胞調(diào)控炎癥反應過程中發(fā)揮了協(xié)同作用。因此，合理利用星形膠質(zhì)細胞的抗炎及協(xié)同作用，可作為未來治療神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病的新思路。

神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應指中樞神經(jīng)系統(tǒng)中小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞激活的免疫應答以及一系列復雜的病理生理過程。神經(jīng)系統(tǒng)炎癥是神經(jīng)退行性病變、腦缺血損傷等發(fā)生發(fā)展的重要病理機制。小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞介導的神經(jīng)炎癥具有以下共同特征：①“雙重性”，激活后的不同表型起到“促炎”或“抑炎”作用；②神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應是小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞共同作用的結(jié)果；③不同類型的炎癥介質(zhì)通過不同信號通路介導炎癥反應[27](表1)。因此，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，調(diào)控炎癥相關(guān)分子靶點，抑制促炎信號激活，誘導小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞由促炎向抑炎表型轉(zhuǎn)化，對保護神經(jīng)元以及促進疾病愈合起著至關(guān)重要的作用。

2 機體內(nèi)鐵代謝機制

鐵是人體內(nèi)必不可少的微量元素，參與血紅蛋白生成、細胞色素和各種酶的合成。細胞內(nèi)鐵獲取有兩種途徑：非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵(nontransferrin-bound iron，NTBI)和轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵攝取途徑，NTBI通過

表1 神經(jīng)系統(tǒng)炎癥中小膠質(zhì)細胞與星形膠質(zhì)細胞的表型

與細胞膜上的二價金屬離子轉(zhuǎn)運體1(divalent metals transport 1，DMT1)結(jié)合，而轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵則與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(tansferrin receptor，TfR)作用[32]。肝臟(肝細胞)和脾臟(脾巨噬細胞)是鐵儲存的重要器官，根據(jù)機體需要通過膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白(ferroportin，F(xiàn)PN)調(diào)節(jié)鐵代謝[33-34]。

鐵調(diào)素是調(diào)控機體內(nèi)鐵離子的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子，鐵調(diào)素通過鐵調(diào)素-FPN軸內(nèi)化降解FPN，調(diào)控全身鐵穩(wěn)態(tài)[35]。炎癥反應、缺氧、紅細胞生成不足、溶血等均可增加鐵調(diào)素表達。調(diào)控鐵調(diào)素的信號通路主要包括BMP6/Smad通路、JAK/STAT通路等。BMP6由肝竇內(nèi)皮細胞產(chǎn)生[36]，當體內(nèi)鐵水平升高，BMP6與BMPⅠ型和Ⅱ型受體結(jié)合，Smad1/5/8磷酸化，并轉(zhuǎn)移至細胞核內(nèi)[37]。同時，BMP6通過旁分泌作用于與糖基磷脂酰肌醇相連的膜蛋白——鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白(hemojuvelin，HJV)。HJV作為BMP6的共受體進一步激活肝細胞Smad信號通路，促進鐵調(diào)素表達，引起細胞內(nèi)鐵聚集[38]。因此，HJV/BMP/Smad通路是調(diào)控鐵調(diào)素分泌，增加腸道鐵吸收，維持機體鐵穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵[39]。轉(zhuǎn)鐵蛋白是輸送鐵離子的重要載體，儲存在肝臟的Fe3+與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合形成Fe3+-轉(zhuǎn)鐵蛋白復合物[33]。Fe3+-轉(zhuǎn)鐵蛋白與TfR結(jié)合介導穿過血腦屏障進入神經(jīng)系統(tǒng)[40]，其他通路還包括乳鐵蛋白/乳鐵蛋白受體通路、黑色素轉(zhuǎn)鐵蛋白通路[41-42]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)鐵離子參與呼吸鏈電子傳遞、神經(jīng)纖維髓鞘及神經(jīng)遞質(zhì)的合成[43]。細胞質(zhì)和溶酶體、線粒體等細胞器中存在不穩(wěn)定鐵池，過量游離鐵通過芬頓反應(即Fe2++H2O2→Fe3++HO-+·HO)生成大量活性氧，導致細胞損傷[44]。近年研究發(fā)現(xiàn)，鐵離子聚集是導致神經(jīng)系統(tǒng)疾病損傷的重要病理機制之一，如腦缺血后鐵超載及氧化應激誘導線粒體損傷，加重腦缺血繼發(fā)性損傷[45-46]。磁共振成像顯示，AD患者腦組織中鐵含量升高[47]，而腦內(nèi)鐵聚集加速Aβ蛋白沉積[48]，Aβ聚集誘導Fe3+還原為Fe2+，大量活性氧生成[49]。因此，抑制細胞內(nèi)鐵聚集，可減少活性氧的生成，保護神經(jīng)元。

3 神經(jīng)炎癥反應與鐵代謝相關(guān)性

神經(jīng)系統(tǒng)炎癥與鐵代謝存在相關(guān)性：①鐵離子聚集和以小膠質(zhì)細胞活化為特征的慢性神經(jīng)炎癥均為神經(jīng)疾病的重要損傷機制。②炎癥刺激可增加神經(jīng)元FPN表達，引起鐵聚集[50-51]；鐵聚集也可誘導小膠質(zhì)細胞促炎性細胞因子進一步釋放，加重神經(jīng)炎癥損傷[52]。③鐵螯合劑干預可減少神經(jīng)元內(nèi)游離鐵，同時抑制部分炎癥因子的表達[53]。由此表明，炎癥反應可誘導鐵過載，催化活性氧；同時，鐵聚集可促進炎癥反應，加重損傷。炎癥反應和鐵代謝在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中相互關(guān)聯(lián)，但其相關(guān)性機制及靶點報道較少。因此，從小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞、炎癥與鐵代謝相關(guān)信號通路及藥物靶向干預等方面探討兩者的相關(guān)性可能為藥物治療神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病提供理論依據(jù)及治療靶點。

3.1小膠質(zhì)細胞介導的炎癥反應與鐵代謝 小膠質(zhì)細胞在介導炎癥反應的同時還參與調(diào)節(jié)鐵代謝。鐵代謝相關(guān)蛋白(鐵調(diào)素、DMT1、TfR、鐵蛋白、FPN)在小膠質(zhì)細胞內(nèi)均有表達，炎癥刺激可調(diào)節(jié)上述蛋白的表達[51,54]；激活狀態(tài)下不同表型小膠質(zhì)細胞鐵代謝相關(guān)蛋白的表達存在差異，M1型小膠質(zhì)細胞中，鐵代謝通過NTBI途徑增加胞質(zhì)中DMT1、鐵蛋白表達；而M2型小膠質(zhì)細胞則主要參與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵途徑的鐵代謝，表現(xiàn)為TfR水平上調(diào)，引導自身調(diào)節(jié)，發(fā)揮抗炎效應[55]。非甾體抗炎藥阿司匹林可顯著降低TfR1，增加FPN1和鐵調(diào)素的表達，維持小膠質(zhì)細胞鐵穩(wěn)態(tài)。由此推測，神經(jīng)炎癥發(fā)生時，小膠質(zhì)細胞激活也啟動鐵代謝調(diào)節(jié)，通過不同表型促進炎癥反應或調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)反饋抑制炎癥。

AD模型中，鐵離子通過增加Aβ生成激活NF-κB信號通路，進而增加小膠質(zhì)細胞內(nèi)IL-1β的表達[56]。小鼠認知功能障礙模型中，鐵螯合劑去鐵胺可抑制小膠質(zhì)細胞的激活，減輕術(shù)后炎癥反應，改善氧化應激，保護神經(jīng)元[57]；小膠質(zhì)細胞作為神經(jīng)系統(tǒng)重要的免疫細胞，通過介導炎癥反應激活鐵代謝途徑，引起細胞內(nèi)鐵過載，導致神經(jīng)元損傷，加重疾病損傷；而細胞鐵代謝紊亂亦可引起細胞促炎表型極化，加重炎癥反應。因此，神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應與鐵代謝紊亂具有交互作用，探究炎癥反應與鐵代謝間的關(guān)鍵靶點對神經(jīng)系統(tǒng)疾病定向干預治療起至關(guān)重要的作用。

3.2星形膠質(zhì)細胞介導炎癥反應與鐵代謝 星形膠質(zhì)細胞參與血腦屏障的構(gòu)成，血腦屏障調(diào)控血管與腦組織之間物質(zhì)轉(zhuǎn)運，是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)基礎。NTBI是星形膠質(zhì)細胞的主要鐵來源，高濃度NTBI條件下，谷氨酸釋放會促進突觸吸收Fe2+，而星形膠質(zhì)細胞通過釋放信號肽調(diào)控鐵離子的血腦屏障通過率，進而抑制鐵吸收[58]。星形膠質(zhì)細胞協(xié)同小膠質(zhì)細胞起到抗炎作用，并具有細胞內(nèi)鐵調(diào)控作用。研究表明，炎癥反應中小膠質(zhì)細胞活化，促炎性細胞因子(主要是IL-6)表達誘導星形膠質(zhì)細胞激活，產(chǎn)生鐵調(diào)素，降解FPN，阻止鐵離子進入神經(jīng)元[59]。神經(jīng)系統(tǒng)炎癥及神經(jīng)退行性疾病中，活化的星形膠質(zhì)細胞使鐵調(diào)素表達增加，緩沖過多的鐵離子，從而保護神經(jīng)元免受鐵超載損傷[60]。由此可見，“小膠質(zhì)細胞-星形膠質(zhì)細胞-神經(jīng)元”的細胞網(wǎng)絡在中樞神經(jīng)鐵代謝調(diào)控中具有重要作用。綜上所述，在神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應中，星形膠質(zhì)細胞通過抑制鐵離子穿過血腦屏障及增加星形膠質(zhì)細胞的鐵吸收，緩解中樞神經(jīng)內(nèi)的鐵聚集，保護神經(jīng)元。

3.3神經(jīng)炎癥與鐵代謝相關(guān)性信號通路 JAK/STAT是多種細胞因子和干擾素作用的信號轉(zhuǎn)導通路，不僅可作為應激反應的炎癥通路，也是鐵調(diào)節(jié)的重要信號途徑。炎癥因子(如IL-6、IL-1β)可激活JAK/STAT，引起細胞核內(nèi)DNA的Smad結(jié)合元件與鐵結(jié)合元件結(jié)合，調(diào)控鐵調(diào)素[61-64]。小膠質(zhì)細胞膜高表達TLR，在先天免疫和炎癥中發(fā)揮重要作用。TLR介導的信號通路，特別是TLR1/2、TLR4介導的信號通路可加重神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應[65-66]。研究發(fā)現(xiàn)，TLR4/髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)信號通路可促進下游炎癥因子IL-6的表達，誘導STAT3磷酸化，STAT3信號通路的激活可促進鐵調(diào)素表達，最終抑制細胞內(nèi)鐵離子外流，加重神經(jīng)系統(tǒng)的鐵過載損傷[67]。在肝細胞及巨噬細胞內(nèi)，炎癥因子IL-1β通過依賴性MyD88激活NF-κB，誘導STAT3信號通路調(diào)控鐵調(diào)素[68]。因此，炎癥相關(guān)信號通路JAK/STAT、TLR4/MyD88、NF-κB可通過干預鐵調(diào)素分泌調(diào)節(jié)細胞鐵代謝。

鐵代謝紊亂可誘導炎癥因子釋放。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)e2+通過活性氧-p38 MAPK信號通路促進炎癥反應[69]；小膠質(zhì)細胞鐵超載能激活NF-κB信號通路，分泌IL-1β和TNF-α，表明鐵代謝是神經(jīng)炎癥的重要觸發(fā)因素[70]。BMP6通過激活Smad調(diào)控轉(zhuǎn)錄，干預鐵調(diào)素生成，其廣泛表達于小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元內(nèi)[71]，是維持細胞內(nèi)鐵穩(wěn)定的關(guān)鍵信號分子。在巨噬細胞中，BMP6可促進炎癥因子(如IL-6、誘導型一氧化氮合酶、TNF-α)的表達[72]。因此，NF-κB和BMP6可能是神經(jīng)系統(tǒng)疾病炎癥及鐵聚集相互作用的重要靶點，見圖1。被激活的小膠質(zhì)細胞及星形膠質(zhì)細胞釋放炎癥因子，導致神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)鐵水平改變，而鐵代謝失衡進一步加重炎癥反應。因此，探討神經(jīng)系統(tǒng)疾病中炎癥反應與鐵代謝的發(fā)生順序有助于明確疾病防治的有效時間窗，并通過針對性靶點干預提高治療效果；進一步研究炎癥與鐵代謝之間的網(wǎng)絡信號調(diào)控機制將為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供新的有效治療靶點。

4 靶向性干預炎癥反應及鐵代謝治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)研究

炎癥反應與鐵代謝是神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展的重要病理機制，通過藥物靶向干預能有效治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。人參皂苷及其化合物通過誘導M2型小膠質(zhì)細胞極化抑制炎癥進程，促進炎癥消退[73]；紫檀芪(一種白藜蘆醇提取物)通過靶向干預NF-κB磷酸化，減輕缺血再灌注損傷后星形膠質(zhì)細胞炎癥反應及神經(jīng)元氧化損傷[74]。去鐵酮[75]、去鐵胺[76]、地拉羅司[77]等鐵螯合劑已被廣泛用于鐵超載導致的神經(jīng)系統(tǒng)損傷的治療。目前，抑制神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的同時調(diào)節(jié)鐵代謝可達到更好的治療疾病的效果。鐵螯合劑乳鐵蛋白干預星形膠質(zhì)細胞炎癥反應，同時抑制DMT1、TfR上調(diào)，能改善PD小鼠運動功能障礙[54]。丹參酮ⅡA通過抑制NF-κB核易位下調(diào)DMT1、鐵調(diào)素，增加FPN1表達，減輕鐵超載，具有抗氧化及抑制炎癥損傷的作用[78-79]。Zhang等[80]研究證明，淫羊藿、黃芪和葛根的有效成分組方后可以有效降低轉(zhuǎn)基因小鼠腦鐵水平，并降低腦內(nèi)IL-6、IL-1β和TNF-α表達，有效改善腦內(nèi)氧化應激，對AD起治療作用。因此，匯總現(xiàn)有相關(guān)治療方法和藥物，可進一步開發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)炎癥及鐵代謝的靶向藥物，為中樞神經(jīng)疾病的治療提供新思路(表2)。

注：TLR為Toll樣受體，MyD88為髓樣分化因子88，IRAK為白細胞介素受體相關(guān)激酶，TRAF為腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子，TNF為腫瘤壞死因子，TNFRs為腫瘤壞死因子受體，NIK為誘導激酶，IKKs為IκB激酶，IκBs為核因子κB抑制蛋白，NF-κB為核因子κB，IL為白細胞介素，IL-6R-α為白細胞介素-6受體α，JAKs為Janus激酶，STAT為信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄活化因子，BMP為骨形態(tài)發(fā)生蛋白，HJV為鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白，BMPR為骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體，Smad為Smad家族蛋白，BMP-RE為BMP結(jié)合元件，NTBI為非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵，DMT1為二價金屬離子轉(zhuǎn)運體1，F(xiàn)PN為膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白，hepcidin為鐵調(diào)素

表2 干預鐵代謝與炎癥反應治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病

5 小 結(jié)

中樞神經(jīng)疾病常繼發(fā)炎癥反應，小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞被激活，炎癥因子、趨化因子釋放；同時神經(jīng)元、小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞內(nèi)鐵代謝相關(guān)蛋白表達異常，鐵離子聚集。炎癥反應與鐵聚集互相促進并加重神經(jīng)系統(tǒng)損傷。闡明神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應及鐵代謝紊亂的病理機制，有助于通過抑制炎癥及干預鐵代謝防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病。NF-κB及BMP6可能是神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應與鐵代謝網(wǎng)絡調(diào)控的關(guān)鍵靶點，為神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和鐵代謝紊亂導致的繼發(fā)性損傷治療提供了新思路，并為安全高效的新藥開發(fā)提供了重要的理論依據(jù)。