作用于細(xì)胞因子的生物制劑在銀屑病治療中的研究進(jìn)展

韓笑，栗玉珍

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚性病科，哈爾濱 150086)

銀屑病是一種由免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病，病程較長(zhǎng)且易復(fù)發(fā)，根據(jù)其臨床特征可分為尋常型銀屑病(psoriasis vulgaris，PV)、關(guān)節(jié)病型銀屑病(psoriatic arthritis，PsA)、膿皰型銀屑病(pustular psoriasis，PP)和紅皮病型銀屑病(erythrodermic psoriasis，EP)4種。銀屑病的傳統(tǒng)治療方法包括維A酸類(lèi)藥物、免疫抑制劑等系統(tǒng)用藥，糖皮質(zhì)激素、維生素D3衍生物等外用，物理治療和中醫(yī)治療等。近年來(lái)，生物制劑越來(lái)越多地應(yīng)用于銀屑病的治療，其靶向免疫調(diào)節(jié)作用主要針對(duì)細(xì)胞因子、酶和T細(xì)胞。目前關(guān)于靶向調(diào)節(jié)細(xì)胞因子生物制劑的研究較多，主要靶點(diǎn)包括腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-23、IL-17等[1]。由于生物制劑可誘發(fā)潛在感染等不良反應(yīng)且價(jià)格高昂，在使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證[2]?，F(xiàn)就作用于細(xì)胞因子的生物制劑在銀屑病治療中的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述，以期為未來(lái)生物制劑的進(jìn)一步研究提供幫助。

1 細(xì)胞因子在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用

目前銀屑病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。以往研究成果表明，T細(xì)胞介導(dǎo)銀屑病的發(fā)生[3]。隨著研究的不斷深入，根據(jù)細(xì)胞因子分泌譜鑒定出T細(xì)胞亞群后，輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th細(xì)胞)1的作用受到越來(lái)越多的關(guān)注。Th1細(xì)胞可分泌TNF-α、γ干擾素和IL-2等細(xì)胞因子，而原始T細(xì)胞的分化又依賴(lài)于IL-12等細(xì)胞因子。與此同時(shí)，研究者在銀屑病皮損中檢測(cè)到TNF-α和IL-12的p40亞基水平升高[3]，印證了細(xì)胞因子參與銀屑病發(fā)病機(jī)制的觀點(diǎn)。IL-12家族中的新成員IL-23是一種異源二聚體細(xì)胞因子，由IL-23獨(dú)有的p19亞基與同樣存在于IL-12中的p40亞基組成。共享亞單位的發(fā)現(xiàn)，提示IL-23的p40和p19亞基可能在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。在IL-23的調(diào)節(jié)下，產(chǎn)生高水平IL-17的T細(xì)胞在角質(zhì)形成細(xì)胞中產(chǎn)生一種自我放大的、前反饋性的炎癥反應(yīng)，從而驅(qū)動(dòng)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的增厚性皮膚病變的發(fā)展[3-4]。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，IL-23/Th17免疫軸是銀屑病發(fā)病的主要免疫途徑[4]。IL-23是由朗格漢斯細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和固有免疫系統(tǒng)中的單核/巨噬細(xì)胞對(duì)炎癥或生化損傷做出反應(yīng)而產(chǎn)生，主要發(fā)生在屏障部位(如皮膚、腸道黏膜)。Th17細(xì)胞是在IL-23和IL-6的刺激下由Th0細(xì)胞分化成的一個(gè)同屬CD4+T細(xì)胞的亞群，可分泌IL-17、IL-6及TNF-α等炎癥因子。IL-23與其受體(IL-23R)結(jié)合啟動(dòng)信號(hào)級(jí)聯(lián)磷酸化并激活非受體型酪氨酸蛋白激酶家族和信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3，進(jìn)而使Th17細(xì)胞被激活并分化，導(dǎo)致其轉(zhuǎn)錄因子維甲酸相關(guān)核孤兒受體γt的表達(dá)上調(diào)，而維甲酸相關(guān)核孤兒受體γt又可促進(jìn)IL-17A和IL-23R的表達(dá)，從而產(chǎn)生一種自我放大的、前反饋性的炎癥反應(yīng)[5]。除Th17細(xì)胞外，IL-23還可刺激皮膚γδT細(xì)胞組成性表達(dá)IL-23R和維甲酸相關(guān)核孤兒受體γt，進(jìn)而使皮膚中IL-17表達(dá)水平升高，最后導(dǎo)致銀屑病的發(fā)生[6]。近年研究表明，抑制C5a/C5aR1通路可顯著減輕銀屑病樣皮損，減少表皮增生，抑制γδT細(xì)胞產(chǎn)生IL-17A反應(yīng)[7]，這有助于明確IL-23下游靶點(diǎn)相關(guān)通路，為銀屑病的治療提供新思路。生物制劑的靶向調(diào)節(jié)作用對(duì)銀屑病治療具有重要意義，因此明確銀屑病的發(fā)病機(jī)制可為其治療提供新思路。

2 作用于細(xì)胞因子的生物制劑

治療銀屑病的生物制劑中，以細(xì)胞因子為靶點(diǎn)的主要包括TNF-α抑制劑、IL-17A抑制劑、IL-17R單抗、IL-12/IL-23 p40單抗、IL-23 p19單抗五大類(lèi)。此外，既往有關(guān)于IL-2受體抑制劑巴利昔單抗(basiliximab)治療銀屑病的報(bào)道[8]，但近年來(lái)相關(guān)研究較少。目前已有較多針對(duì)國(guó)內(nèi)外已上市的生物制劑的相關(guān)研究，以下將對(duì)部分研究進(jìn)行總結(jié)。

2.1TNF-α抑制劑

2.1.1阿達(dá)木單抗(adalimumab) 阿達(dá)木單抗是一種人源化單克隆抗體，可特異性地與TNF-α結(jié)合并阻斷其與細(xì)胞表面TNF受體的相互作用，對(duì)各種類(lèi)型的銀屑病均有治療效果。D′Angelo等[9]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，評(píng)估了424例使用阿達(dá)木單抗治療的PsA患者的情況，結(jié)果顯示，阿達(dá)木單抗可顯著減少患者的觸痛次數(shù)，降低疾病活動(dòng)指數(shù)、銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)(psoriasis area and severity index，PASI)和C反應(yīng)蛋白水平。PsA可造成關(guān)節(jié)損害，嚴(yán)重時(shí)可致殘，傳統(tǒng)治療效果不佳，但阿達(dá)木單抗的治療效果顯著，對(duì)伴有關(guān)節(jié)損害的銀屑病患者意義重大。此外，Hansel等[10]報(bào)道1例罹患兒童泛發(fā)性PP的16歲女性患者，于出生后3個(gè)月首次發(fā)病，每年加重2～3次，使用阿維A及環(huán)孢素治療效果不理想，經(jīng)評(píng)估后開(kāi)始使用阿達(dá)木單抗，治療1個(gè)月后完全緩解，在隨訪(fǎng)的1年間保持皮損完全清除狀態(tài)。由此可見(jiàn)，阿達(dá)木單抗對(duì)銀屑病的治療效果較為確切，對(duì)于銀屑病的部分特殊類(lèi)型也有較好的療效。但有報(bào)道稱(chēng)其治療PV時(shí)患者加重轉(zhuǎn)為PP[11]，因此在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意。

2.1.2依那西普單抗(etanercept) 依那西普單抗是一種全人源性可溶性TNF受體融合蛋白。除單獨(dú)用藥外，依那西普聯(lián)合甲氨蝶呤治療亦是一種可行的治療方法。在一項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)中，466例中至重度斑塊型銀屑病患者隨機(jī)接受依那西普+甲氨蝶呤治療(聯(lián)合組，233例)或依那西普+安慰劑治療(單藥組，233例)，第24周時(shí)，以PASI改善至少75%為標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示聯(lián)合組治療效果顯著優(yōu)于單藥組(81.86%比65.50%，P<0.001)，表明生物制劑聯(lián)合免疫抑制劑治療銀屑病的效果更佳，當(dāng)單獨(dú)使用依那西普單抗效果不佳時(shí)，可根據(jù)患者病情聯(lián)用甲氨蝶呤[12]。一項(xiàng)關(guān)于依那西普單抗停藥后復(fù)發(fā)情況的研究表明，達(dá)到臨床癥狀完全持續(xù)緩解(PASI<1至少12個(gè)月)的慢性斑塊型銀屑病患者中，53例停藥患者中33例復(fù)發(fā)(復(fù)發(fā)定義為PASI評(píng)分變化≥5)，55例堅(jiān)持用藥的患者中5例復(fù)發(fā)，兩組患者復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，停止治療的患者中位復(fù)發(fā)時(shí)間為184 d[13]。因此，依那西普單抗治療在維持階段時(shí)也應(yīng)堅(jiān)持規(guī)律用藥，以保證治療效果。值得注意的是，炎性腸病易感人群應(yīng)謹(jǐn)慎選擇依那西普單抗治療，有報(bào)道其可能增加克羅恩病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[14]。

2.1.3英夫利昔單抗(infliximab) 英夫利昔單抗為人-鼠嵌合性單克隆抗體，可與TNF-α的可溶形式和透膜形式以高親和力結(jié)合，抑制TNF-α與受體結(jié)合，從而使TNF失去生物活性。除治療PV與PsA外[15]，Rendo等[16]報(bào)道1例罕見(jiàn)的無(wú)銀屑病既往史的EP患者，因使用類(lèi)固醇藥物治療蚊蟲(chóng)叮咬，隨后出現(xiàn)彌漫性紅斑，病理結(jié)果顯示為銀屑?。辉?周內(nèi)經(jīng)過(guò)3次英夫利昔單抗治療后，皮損幾乎完全消失。可見(jiàn)，英夫利昔單抗對(duì)特殊類(lèi)型的銀屑病同樣具有較好療效，臨床中可酌情選擇用藥。由于英夫利昔單抗的使用方式為靜脈輸注，易出現(xiàn)輸注反應(yīng)導(dǎo)致無(wú)法用藥甚至加重病情的情況[17]。有報(bào)道，使用英夫利昔單抗治療PP時(shí)可能發(fā)生超敏反應(yīng)的情況，但通過(guò)脫敏治療可繼續(xù)用藥并達(dá)到治療目的[18]。因此，臨床中應(yīng)注意觀察患者用藥時(shí)的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2.1.4賽妥珠單抗(certolizumab-pegol) 賽妥珠單抗是一種聚乙二醇化的僅有Fab′片段的重組人源化抗TNF-α單抗，可用于PV及PsA的治療[19]，因其療效良好且安全性較高，成為有合并癥患者的較優(yōu)選擇。藥動(dòng)學(xué)的研究結(jié)果表明，賽妥珠單抗因特殊的分子結(jié)構(gòu)而極少穿過(guò)胎盤(pán)屏障，在母乳喂養(yǎng)期間嬰兒攝入劑量較低，并且口服生物利用度低，因此可用于孕婦與哺乳期銀屑病患者的治療[20]。既往對(duì)于孕婦或哺乳期患者的用藥選擇非常有限，賽妥珠單抗對(duì)銀屑病患者中的特殊群體具有重要意義。Curtis等[21]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于賽妥珠單抗長(zhǎng)期安全性的研究，結(jié)果顯示，相較其他適應(yīng)證(PsA、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎性腸病等)，賽妥珠單抗應(yīng)用于PsA的不良反應(yīng)發(fā)生率最低。綜上所述，賽妥珠單抗在銀屑病治療中的安全性較為確切。

2.1.5戈利木單抗(golimumab) 戈利木單抗是一種完全人源化抗TNF-α單抗，多用于治療PsA。Husni等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，將480例PsA成年患者隨機(jī)分為安慰劑組和戈利木單抗組，第24周起，安慰劑組接受戈利木單抗治療；第52周時(shí)，兩組患者的美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)20/50/70評(píng)分及PASI評(píng)分均有明顯改善，但戈利木單抗組優(yōu)于安慰劑組。由此可見(jiàn)，戈利木單抗對(duì)銀屑病皮損及關(guān)節(jié)受累具有明顯的緩解作用，見(jiàn)效較快，持續(xù)用藥可顯著改善患者病情。此外，戈利木單抗可緩解銀屑病造成的甲損傷[23]。Athanassiou等[24]為研究戈利木單抗對(duì)PsA患者工作、生活質(zhì)量的影響，進(jìn)行了為期12個(gè)月的跟蹤隨訪(fǎng)，51例PsA患者用藥后工作生活狀態(tài)均得到改善，且活動(dòng)受限癥狀得到緩解，由此可見(jiàn)戈利木單抗改善病情的同時(shí)對(duì)患者的整體狀態(tài)有積極影響。

2.2IL-17A抑制劑

2.2.1司庫(kù)奇尤單抗(secukinumab) 司庫(kù)奇尤單抗是一種具有高親和性的全人源單克隆抗體，可選擇性結(jié)合人IL-17A并中和該細(xì)胞因子的生物活性，可用于PV、PsA及PP的治療，持續(xù)改善臨床癥狀及體征，且耐受性較好[25-26]。近年來(lái)也有關(guān)于其治療EP的報(bào)道，Dogra等[27]報(bào)道1例患有頑固性慢性EP的13歲男性患者，經(jīng)過(guò)持續(xù)1年的司庫(kù)奇尤單抗治療，患者病情基本緩解。司庫(kù)奇尤單抗的安全性較高，但也有罕見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生的案例，Chelli等[28]報(bào)道1例PsA中年女性患者，在使用司庫(kù)奇尤單抗治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚血管炎并伴有腸道受累。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于司庫(kù)奇尤單抗應(yīng)用較多，其見(jiàn)效快，不良反應(yīng)較少，但在臨床中仍需關(guān)注相關(guān)不良反應(yīng)，及早發(fā)現(xiàn)并正確處理。

2.2.2依奇珠單抗(ixekizumab) 依奇珠單抗是一種高親和力的人源化抗IL-17A單克隆抗體，目前的研究已證明其對(duì)各種類(lèi)型的銀屑病均具有臨床療效[29]。Amschler等[30]對(duì)22例使用司庫(kù)奇尤單抗治療失敗后改用依奇珠單抗治療的斑塊型銀屑病患者進(jìn)行了回顧性研究，第24周后，10例患者治療效果良好，PASI改善75%以上，其中5例對(duì)司庫(kù)奇尤單抗的原發(fā)性無(wú)反應(yīng)患者對(duì)依奇珠單抗均無(wú)良好、持久的反應(yīng)，其原因可能是此類(lèi)患者對(duì)IL-17A抑制劑不敏感，依奇珠單抗可能成為司庫(kù)奇尤單抗治療效果不理想時(shí)的替換選擇[30]。NicDhonncha等[31]報(bào)道了4例注射部位出現(xiàn)紅斑、硬結(jié)，瘙癢及疼痛癥狀的病例，因此在使用依奇珠單抗治療時(shí)應(yīng)注意觀察局部的不良反應(yīng)并做出正確處理。

2.3IL-17R單抗 Brodalumab單抗是第一個(gè)以IL-17R為靶點(diǎn)的單抗，可抑制IL-17A、IL-17F和其他IL-17亞型的生物活性，對(duì)各種類(lèi)型的銀屑病均有治療效果，有較高的皮損清除率以及較好的效果維持作用[32]。Gottlieb等[33]進(jìn)行了brodalumab單抗治療銀屑病的Ⅱ期研究和3項(xiàng)大型多中心Ⅲ期隨機(jī)研究，結(jié)果表明，與優(yōu)特克單抗相比，brodalumab單抗治療的銀屑病患者惡性腫瘤發(fā)生率普遍較低。盡管銀屑病患者中抑郁癥等精神疾病發(fā)病率較高且自殺意念和行為的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加，但目前已有研究結(jié)果表明brodalumab單抗與自殺意念和行為風(fēng)險(xiǎn)增加之間無(wú)確定的因果關(guān)系[34]。由此可見(jiàn)，brodalumab單抗的療效確切且安全性相對(duì)較好。

2.4IL-12/IL-23 p40單抗 優(yōu)特克單抗(ustekinumab)通過(guò)與IL-12/IL-23共同的亞單位p40結(jié)合，阻止炎癥細(xì)胞分化為T(mén)h1和Th17細(xì)胞。一項(xiàng)關(guān)于PV或PsA患者合并炎性腸病的回顧性研究中，共70例患者使用優(yōu)特克單抗，除失訪(fǎng)患者外56例患者中34例在最后一次隨訪(fǎng)時(shí)達(dá)到臨床緩解[35]。由此推斷，優(yōu)特克單抗可能為銀屑病伴發(fā)炎性腸病患者的較優(yōu)選擇。除常規(guī)治療劑量給藥外，有報(bào)道高劑量的優(yōu)特克單抗(每8周最高2 mg/kg)對(duì)罕見(jiàn)的人胱天蛋白酶募集結(jié)構(gòu)域家族成員14基因突變的兒童期家族性EP有較好的治療效果[36]。綜上，優(yōu)特克單抗對(duì)銀屑病的治療效果較為肯定，但有報(bào)道優(yōu)特克單抗有導(dǎo)致重癥肌無(wú)力惡化的可能[37]，因此在臨床應(yīng)用中需警惕此類(lèi)不良反應(yīng)。

2.5IL-23 p19單抗

2.5.1古賽奇尤單抗(guselkumab) 古賽奇尤單抗是通過(guò)與IL-23 p19亞基結(jié)合發(fā)揮作用的IL-23特異性抑制劑。目前研究已證明其對(duì)各種類(lèi)型的銀屑病均具有臨床療效[38]。兩項(xiàng)關(guān)于古賽奇尤單抗治療活動(dòng)性PsA的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的研究中，PsA患者隨機(jī)分為每4周用藥組、每8周用藥組和安慰劑組，以美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)20為標(biāo)準(zhǔn)在第24周時(shí)進(jìn)行評(píng)估，兩項(xiàng)研究結(jié)果均表明，古賽奇尤單抗對(duì)既往未使用過(guò)生物制劑或使用過(guò)TNF-α抑制劑的活動(dòng)性PsA患者具有確切療效，并且三組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[39-40]。綜上，古賽奇尤單抗安全性較高，是治療PsA的較優(yōu)選擇。

2.5.2Tildrakizumab單抗 Tildrakizumab單抗是一種人源化單克隆抗體，對(duì)IL-23 p19亞基有較高的親和力，主要用于治療PV。在不同的給藥模式下，如初始治療、調(diào)整劑量、中斷后重新開(kāi)始治療以及維持治療等，tildrakizumab單抗對(duì)斑塊型銀屑病皮損均有明顯改善，由此可見(jiàn)其療效穩(wěn)定且耐受性較好[41]。一項(xiàng)評(píng)估tildrakizumab單抗對(duì)中重度斑塊型銀屑病患者心臟代謝危險(xiǎn)因素影響的研究結(jié)果表明，與無(wú)代謝綜合征的患者相比，有代謝綜合征的患者危險(xiǎn)因素沒(méi)有增加，由此可見(jiàn)tildrakizumab單抗對(duì)心臟代謝疾病危險(xiǎn)因素的影響較小，安全性較高[42]。Wu等[43]進(jìn)行了銀屑病患者使用生物制劑的費(fèi)用成本與治療效果的研究，結(jié)果顯示tildrakizumab單抗更具成本效益，是治療中重度銀屑病最具性?xún)r(jià)比的一線(xiàn)治療藥物之一。

2.5.3Risankizumab單抗 Risankizumab單抗是一種針對(duì)IL-23 p19亞單位的人源化IgG單克隆抗體。一項(xiàng)生物制劑的短期療效與安全性隨機(jī)對(duì)照研究及系統(tǒng)回顧研究結(jié)果顯示，與其他作用于IL-23 p19、IL-12/IL-23 p40及IL-17的生物制劑相比，risankizumab單抗具有相對(duì)較好的療效和較低的風(fēng)險(xiǎn)性[44]。在長(zhǎng)期的治療及效果維持方面，risankizumab單抗優(yōu)于司庫(kù)奇尤單抗[45]，因此risankizumab單抗對(duì)于銀屑病患者的臨床治療意義重大。但有報(bào)道稱(chēng)，1例中年男性PsA患者在使用risankizumab單抗的第11個(gè)月時(shí)出現(xiàn)罕見(jiàn)的類(lèi)似于菊池-藤本病的壞死性淋巴結(jié)炎，停藥后緩解[46]。

3 小 結(jié)

目前我國(guó)已有關(guān)于部分在國(guó)內(nèi)上市的生物制劑對(duì)銀屑病治療的專(zhuān)家共識(shí)[47]，但還沒(méi)有具體且完備的生物制劑使用指南。不同生物制劑對(duì)不同類(lèi)型銀屑病的療效存在一定差異，甚至可能加重病情。因此，在臨床中應(yīng)認(rèn)真評(píng)估患者的基本情況，如年齡、體重、其他合并癥以及潛在的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)等，并慎重選擇適用且有效的生物制劑。銀屑病的發(fā)病機(jī)制是目前的研究熱點(diǎn)，明確其發(fā)病機(jī)制有助于生物制劑的開(kāi)發(fā)。因此，隨著研究的深入，未來(lái)將有更多種類(lèi)的生物制劑進(jìn)入臨床，以攻克銀屑病治療的難題。