ICU住院期間平均血清白蛋白水平和患者預后的相關性分析
——一項多中心回顧性隊列研究

張靜靜， 金旭婷， 李若寒， 李佳媚， 高 雅， 王小闖， 王 崗

白蛋白是人體血漿中最主要的蛋白質(zhì)，在維持機體有效膠體滲透壓、抗氧化抗炎、維護血管內(nèi)皮完整性、調(diào)節(jié)酸堿平衡方面發(fā)揮重要作用，同時參與多種內(nèi)源性和外源性物質(zhì)的運輸、分布和代謝[1-4]。既往研究發(fā)現(xiàn)，在患冠心病、中風、癌癥、膿毒癥或慢性阻塞性肺病等疾病的人群中，較低的血清白蛋白水平與臨床不良結(jié)局相關[5-11]。在重癥患者中，各種原因引起血管和組織間隙間液體重新分布、營養(yǎng)缺乏、輸液稀釋和肝臟合成功能受損等情況[5, 12-14]，均可導致血清白蛋白水平的降低。據(jù)統(tǒng)計，低白蛋白血癥(低于35 g/L)在危重患者中的發(fā)生率為24%～87%[15]，嚴重低白蛋白血癥(低于25 g/L)的發(fā)生率為5.0%～9.6%[16]。另外，低白蛋白血癥也可能改變某些抗生素的藥代動力學特征，導致血藥濃度不足或過高，從而導致有效血藥濃度降低引起治療失敗或血藥濃度升高引起藥物毒性反應，最終導致不良結(jié)局的發(fā)生[4]。因此，低血清白蛋白水平對重癥患者預后可能有較大影響。但是臨床上白蛋白的輸注以及輸注的時機一直存在爭議。2021年關于人血白蛋白在危重患者中的應用中國專家共識指出，建議當腹部外科手術危重癥患者圍手術期及燒傷患者白蛋白水平<30 g/L時，補充白蛋白糾正低白蛋白血癥，但是證據(jù)質(zhì)量低，而且對膿毒癥、膿毒性休克、失血性休克等常見危重癥患者并未給出明確的白蛋白補充時機[17]?；诖耍覀兝胑ICU合作研究數(shù)據(jù)庫(eICU collaborative research database, eICU-CRD)的數(shù)據(jù)開展了本研究，旨在評估ICU住院期間平均血清白蛋白水平與ICU、醫(yī)院死亡事件之間的關系，為ICU患者的白蛋白輸注治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 本研究為多中心觀察性隊列研究，數(shù)據(jù)來源于eICU-CRD數(shù)據(jù)庫，它是一個由麻省理工學院計算生理學實驗室主持的去除身份識別的公共ICU數(shù)據(jù)庫，包含了2014年至2015年期間美國208家醫(yī)院335個不同ICU中139 367例患者的人口統(tǒng)計學特征、實驗室檢查結(jié)果、影像學檢查結(jié)果、生理學數(shù)據(jù)、診療策略、病史和出院情況等信息[18]。該數(shù)據(jù)庫是依據(jù)《健康保險便利性和責任法案》的安全條款發(fā)布的。由于所有受保護的患者個人健康信息已去識別化，因此免除了獲取患者個人同意的要求。該研究的所有參與人員都完成了必要的培訓，并獲得訪問此數(shù)據(jù)庫的許可。

1.2數(shù)據(jù)提取 采用SAS version 9.4(SAS Institute, Cary, NC)軟件從eICU-CRD數(shù)據(jù)庫中對患者數(shù)據(jù)進行提取，包括人口統(tǒng)計學、疾病嚴重程度評分系統(tǒng)[急性生理學與慢性健康狀況評估Ⅳ評分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅳ, APACHE Ⅳ)]、臨床合并癥、特殊治療及入住ICU期間血清白蛋白水平。人口統(tǒng)計學指標包括年齡、性別和種族，臨床合并癥的診斷依據(jù)國際疾病分類-9合并癥(ICD，第九版)，包括糖尿病、高血壓、癌癥、艾滋病(acquired immune deficiency syndrome, AIDS)、肝硬化、心功能衰竭、腎功能衰竭、呼吸衰竭、肝衰竭、膿毒癥、創(chuàng)傷、燒傷。特殊治療包括腎臟替代治療和機械通氣。

1.3患者選擇 本研究納入滿足以下條件的患者：①單次入院初次入住ICU；②年齡≥18歲；③入住ICU時長≥24 h；④ICU住院期間血清白蛋白記錄≥2次。并且排除多因素分析中協(xié)變量缺失患者，最終的分析樣本量為20 703例患者，見圖1。

圖1 本研究納入排除標準

1.4白蛋白指標和終點事件

本研究所用的血清白蛋白指標是入住ICU期間監(jiān)測的血清白蛋白水平，監(jiān)測次數(shù)≥2次。

主要終點事件是ICU死亡，定義為ICU出院前因任何原因?qū)е碌乃劳觥４我K點事件是醫(yī)院死亡，定義為出院前因任何原因?qū)е碌乃劳?。醫(yī)院死亡包括ICU死亡。

2 結(jié)果

2.1一般臨床資料 本研究共納入20 703例患者，其中男性為11 471例，占比55.1%；白種人15 481例，占比74.8%；65歲以上人群占比接近50%；APACHEⅣ評分為62(46，82)分。在ICU住院期間，1709例(8.3%)患者接受腎臟替代治療，8545例(41.3%)患者接受機械通氣。ICU死亡2198例，占比10.6%，醫(yī)院死亡3204例，占比15.5%。見表1。

表1 研究對象的基線特征

2.2ICU住院期間平均血清白蛋白水平和病死率的關系 本研究將ICU住院期間平均血清白蛋白水平按照三分位數(shù)進行分組：低白蛋白組(<25 g/L)、中白蛋白組(25～30 g/L)和高白蛋白組(≥30 g/L)，研究發(fā)現(xiàn)，ICU病死率和醫(yī)院病死率隨白蛋白水平的增加而降低。ICU病死率在低白蛋白組、中白蛋白組和高白蛋白組分別為15.1%、10.1%和6.5%，醫(yī)院病死率在低白蛋白組、中白蛋白組和高白蛋白組分別為22.7%、14.3%和9.2%。見圖2、表2。

圖2 ICU住院期間平均血清白蛋白水平與死亡的相關性

2.3總體人群中Logistic回歸模型分析 在單因素分析中，以高白蛋白組為參考組，低白蛋白組發(fā)生ICU死亡風險為2.585倍[95%可信區(qū)間(CI)2.306～2.897]，中白蛋白組發(fā)生ICU死亡風險為1.632倍(95%CI1.440～1.850)，均有統(tǒng)計學意義。在調(diào)整了人口統(tǒng)計學因素、APACHE Ⅳ評分、臨床合并癥、特殊治療后，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，低白蛋白組發(fā)生ICU死亡風險是高白蛋白組的1.368倍(95%CI1.203～1.555)，而中白蛋白組發(fā)生ICU死亡風險是高白蛋白組的1.147倍(95%CI1.001～1.315)；同時，白蛋白每降低1 g/L，ICU病死率增加2.9%(95%CI1.020～1.038)。此外，多因素Logistic回歸分析結(jié)果也顯示低白蛋白組發(fā)生醫(yī)院死亡風險是高白蛋白組的1.627倍(95%CI1.458～1.816)，而中白蛋白組發(fā)生醫(yī)院死亡風險是高白蛋白組的1.182倍(95%CI1.052～1.329)；白蛋白每降低1 g/L，醫(yī)院病死率增加4.6%(95%CI1.038～1.054)。見表2。

表2 ICU住院期間平均血清白蛋白與ICU死亡和醫(yī)院死亡的相關性

3 討論

這項大樣本多中心回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，ICU住院期間監(jiān)測的平均血清白蛋白水平與ICU和住院死亡呈負相關。即使在調(diào)整了人口統(tǒng)計學因素、疾病嚴重程度評分、臨床合并癥、特殊治療后，血清白蛋白水平的降低也與死亡風險的增加有關，即當白蛋白每降低1 g/L，ICU病死率和醫(yī)院病死率分別增加2.9%和4.6%。本研究根據(jù)平均血清白蛋白水平的三分位數(shù)將患者分為三組：低白蛋白組(<25 g/L)、中白蛋白組(25～30 g/L)和高白蛋白組(≥30 g/L)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低白蛋白組的死亡風險最高，中白蛋白組死亡風險次之。

血清白蛋白水平降低是心血管疾病、肝硬化、膿毒癥、癌癥和慢性阻塞性肺病等多種疾病的預后不良指標[2-3, 5-6, 8-9, 14]。然而，關于ICU患者血清白蛋白水平的預后價值研究相對較少，且存在一定的爭議性[10-11, 16, 19]。Yap等[10]對1008例危重癥患者血清白蛋白水平動態(tài)監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)血清白蛋白預測醫(yī)院死亡的敏感性、特異性均較低，并且APACHEⅡ評分與血清白蛋白水平相結(jié)合并不比單獨使用APACHEⅡ評分能提高預后預測的準確性，認為在ICU中白蛋白的預后預測價值有限。而王昊團隊對未經(jīng)白蛋白治療干預的116例嚴重膿毒癥患者進行前瞻性隊列研究，發(fā)現(xiàn)低白蛋白血癥是膿毒癥患者死亡的獨立危險因素[16]。以往在ICU患者中白蛋白預后預測價值研究的樣本量較少，而本研究調(diào)查了來自eICU-CRD的20 703例患者ICU住院期間平均血清白蛋白水平的預后預測價值，其樣本量遠遠超過以往的研究；另外，血清白蛋白水平受臨床多種因素的影響，包括肝硬化等臨床合并癥、急性感染、外傷、液體復蘇和白蛋白輸注等[20]，因此我們在多因素分析中盡可能將混雜因素進行矯正，并且選擇平均白蛋白水平作為研究指標，能較真實地反映患者在ICU住院期間的病情變化。

在重癥患者中，低白蛋白水平通常與潛在的不良營養(yǎng)狀況、炎癥反應有關[21]。通常炎癥反應使毛細血管通透性增加，血清白蛋白溢入組織間隙，從而使血清白蛋白水平降低。此外，白蛋白作為一種體內(nèi)必需的清道夫和抗氧化劑，在炎癥過程中容易轉(zhuǎn)移成結(jié)合狀態(tài)，從而加速降解速率[21～25]。因此，白蛋白與炎癥有很強的相關性，血清白蛋白水平的變化可以較好地評估重癥患者病情的改善或惡化，低白蛋白水平常常提示不良結(jié)局。比如，McClusky等[11]發(fā)現(xiàn)，死亡患者在ICU住院前72 h血清白蛋白下降趨勢更為迅速。Kendall等[14]發(fā)現(xiàn)，住院期間死亡的膿毒癥患者血清白蛋白水平下降明顯，建議臨床醫(yī)生應重點監(jiān)測膿毒癥患者的血清白蛋白水平。

當然，也必須承認，本研究由于回顧性研究設計的局限，雖然在多因素分析中對APACHE Ⅳ評分、特殊治療、臨床合并癥和其他協(xié)變量進行了調(diào)整，但仍不能排除未測量混雜因素的存在，未來仍需要設計前瞻性隊列研究來全面確定潛在混雜因素的存在。盡管有這個缺點，但是本研究填補了現(xiàn)有文獻中關于ICU住院期間平均血清白蛋白水平與死亡之間相關性的一個重要空白，該研究從eICU-CRD中收集了大量危重患者的樣本，通過數(shù)據(jù)預處理和數(shù)據(jù)清洗，建立臨床預測模型，為早期識別風險患者提供依據(jù)，以此改善患者的預后。

綜上所述，相比于高白蛋白水平，中白蛋白水平(25～30 g/L)和低白蛋白水平(<25 g/L)發(fā)生ICU死亡和醫(yī)院死亡風險增加，所以當白蛋白水平<30 g/L時，建議結(jié)合臨床實踐，可以有根據(jù)地及早補充白蛋白，從而改善患者預后。