銀屑病性關(guān)節(jié)炎與高血壓的相關(guān)性分析

張接晨

英國格拉斯哥大學(xué)，英國格拉斯哥 G12 8QQ

銀屑病性關(guān)節(jié)炎（PsA）是一種與銀屑病相關(guān)的炎癥性關(guān)節(jié)疾病，該疾病的主要表現(xiàn)為銀屑病皮疹，伴有關(guān)節(jié)和周圍軟組織的疼痛、腫脹、壓痛、僵硬和運動障礙[1]。該病的病因相對復(fù)雜，主要分為遺傳因素和感染因素。 遺傳因素通常以家庭為基礎(chǔ)，一級家庭成員的患病率高達30%， 單卵雙胞胎的患病率為72%[2]。 關(guān)于感染因素的推論分為5 個假設(shè)：①銀屑病病毒感染；②鏈球菌感染；③內(nèi)分泌失調(diào)；④神經(jīng)精神障礙；⑤多數(shù)患者冬季復(fù)發(fā)或加重，夏季自行緩解或消退。 高血壓是一種以全身動脈壓升高為特征的臨床綜合征，是最常見的慢性病之一，也是心腦血管疾病最重要的危險因素[3]。以往的研究認為銀屑病關(guān)節(jié)炎主要引起皮膚和關(guān)節(jié)損傷， 而大量研究證實銀屑病關(guān)節(jié)炎與代謝綜合征和心血管疾病有關(guān)。 對于銀屑病是否與高血壓有關(guān)的問題， 目前的研究結(jié)果不能得到一致結(jié)果。一些研究表明，銀屑病患者的高血壓患病率高于非銀屑病患者， 一些研究表明這兩種疾病之間沒有關(guān)系。 為了進一步探討這兩種疾病的相關(guān)性，該研究于2020 年9—12 月提取最終篩選出的10 篇相關(guān)文獻和數(shù)據(jù)，采用系統(tǒng)回顧和薈萃分析的方法，綜合分析以往的研究資料，旨在進一步闡明銀屑病與高血壓的關(guān)系， 為臨床干預(yù)提供理論依據(jù)。 現(xiàn)報道如下。

1 方法

1.1 搜索策略

這次搜索的數(shù)據(jù)庫包括PubMed 和web of science。該研究中需要包括的文件為病例對照研究。根據(jù)文獻檢索的目的和各數(shù)據(jù)庫的特點，通過反復(fù)閱讀文獻和檢索，確定檢索策略，保證文獻數(shù)據(jù)的全面性。

關(guān)鍵詞（PubMed）：①（銀屑病性關(guān)節(jié)炎*[標(biāo)題/摘要]）和（高血壓 *[標(biāo)題/摘要]或高血壓 *[標(biāo)題/摘要]）-273 項結(jié)果；②（銀屑病性關(guān)節(jié)炎 *[標(biāo)題/摘要]）和（高血壓 *[標(biāo)題/摘要]或高血壓 *[標(biāo)題/摘要]）和（關(guān)系 *[標(biāo)題/摘要]）-3 項結(jié)果；③銀屑病性關(guān)節(jié)炎 *[標(biāo)題/摘要]）和（代謝綜合征 *[標(biāo)題/摘要]）-227 項結(jié)果。

總計：500（搜索詞2 的3 個結(jié)果包含在搜索詞1 中）。

關(guān)鍵詞（web of science）：①TI=（銀屑病性關(guān)節(jié)炎 *）和 TI=（高血壓 *）-12 項結(jié)果；②TI=（銀屑病性關(guān)節(jié)炎*）和TI=（代謝綜合征*）-50 個結(jié)果。

總數(shù)：62。

上述數(shù)據(jù)庫的搜索期為數(shù)據(jù)庫建立至2020 年9 月。 文件的語言和出版格式不受限制。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①所有病例組均符合銀屑病關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②對高血壓患者進行干預(yù)。高血壓的納入標(biāo)準(zhǔn)：既往診斷有高血壓病史的臨床醫(yī)生；目前正在服用抗高血壓藥物；間歇性測量收縮壓的血壓值≥130～140 mmHg和/或舒張壓≥85～90 mmHg[4]；③對照組為非銀屑病患者；④結(jié)果該研究的結(jié)果是高血壓患者的例數(shù)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表、研究質(zhì)量差和數(shù)據(jù)不完整的文件；②僅以抽象形式發(fā)布的研究文件， 或缺乏關(guān)于參與者或?qū)φ战M相關(guān)信息的基本信息； ③結(jié)合其他疾病分析的文件。

1.4 方法

1.4.1 研究篩選 使用Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (version 6)作為參考依據(jù)，以確定研究的程序：①將不同數(shù)據(jù)庫的檢索結(jié)果分別導(dǎo)入文檔管理軟件系統(tǒng)； ②閱讀已刪除無關(guān)文件的標(biāo)題和摘要； ③獲取可能與研究相關(guān)的全文文件；④合并同一研究的多個文檔，刪除重復(fù)文檔；⑤根據(jù)該研究確定的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀全文；⑥對所選文件的最終決定。

1.4.2 異質(zhì)性和偏差評估 分析亞組中具有臨床和方法同質(zhì)性的研究。 卡方檢驗用于檢驗納入研究結(jié)果之間的異質(zhì)性，如果 P＞0.10，I2＜50%，則可以認為在統(tǒng)計上不存在異質(zhì)性，如果P＜0.10，I2≥50%，則可以認為在統(tǒng)計上存在異質(zhì)性，這在統(tǒng)計是不均勻的。那些沒有統(tǒng)計異質(zhì)性的使用固定效應(yīng)模型， 而有統(tǒng)計異質(zhì)性的使用隨機效應(yīng)模型。 被選取的的計數(shù)數(shù)據(jù)使用OR 值和95%CI 作為相關(guān)分析統(tǒng)計數(shù)據(jù)。 根據(jù)規(guī)劃， 薈萃分析的異質(zhì)性程度和所包含文獻的質(zhì)量將決定是否進行敏感性分析。 如果選定的研究數(shù)量為10 項或更多，則使用漏斗圖分析可能的發(fā)生偏倚。

1.4.3 數(shù)據(jù)提取 所選文件的數(shù)據(jù)提取，包括第一作者、病例和對照組的數(shù)量、高血壓患者的數(shù)量或比例等。

1.4.4 數(shù)據(jù)分析 數(shù)據(jù)將通過紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）進行評估，以確定其是否符合質(zhì)量要求。 圖1顯示了NOS 的標(biāo)準(zhǔn)。 評估方法包括3 個方面：病例組和對照組的選擇方法、 病例組和對照組的可比性以及暴露評估方法。評估后獲得的星星數(shù)越高，文獻質(zhì)量越好[5]。使用RevMan 5.4 軟件進行薈萃分析，否則僅進行描述性分析。 將具有臨床和方法學(xué)同質(zhì)性的研究納入亞組分析。

圖1 紐卡斯?fàn)?渥太華評分標(biāo)準(zhǔn)（NOS）Figure 1 Newcastle-Ottawa Scoring Scale (NOS)

2 結(jié)果

2.1 搜索過程和結(jié)果

通過對2 個數(shù)據(jù)庫的檢索，共獲得562 篇文章。其中，PubMed 獲得 500 篇，Web of Science 獲得 62篇。 排除每個數(shù)據(jù)庫中重復(fù)收錄的69 篇文章后，總共選擇了491 篇文章。 閱讀標(biāo)題和摘要后， 共排除405 份重復(fù)或無關(guān)文件， 其余86 份文件全文下載，并根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)逐一篩選。 最后，共納入46份合格文件。其中10 篇文獻報告了薈萃分析所需的結(jié)果指標(biāo)數(shù)據(jù)，將其用于合并分析。 見圖2。

圖2 搜索流程圖Figure 2 Search flowchart

2.2 納入研究的基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評估結(jié)果

共選擇了10 篇關(guān)于PsA 和高血壓的文章，7 篇文章的 NOS 得分為 6～9 分，3 篇文章的 NOS 得分為3～5 分，因此可認為文獻質(zhì)量較高。納入的文獻比較了病例組和對照組的基線情況，其基線可比性良好。

2.3 薈萃分析結(jié)果

總共收集了10 項研究來研究PsA 與高血壓之間的關(guān)系，如表1 所示(Armstrong et al, 2011; Han et al, 2006; Husted et al, 2011; Kimhi et al, 2007; L.-S et al, 2008; Chi Chiu Mok et al, 2011; Naba et al,2016; Sommer et al, 2007; Warnecke et al, 2011; Yan,Ahn, Leslie, & Liao, 2018)[6-7]。 在這些研究中，其中 6人從醫(yī)院招募樣本， 其中1 人從多倫多大學(xué)的銀屑病隊列中招募樣本，并從數(shù)據(jù)庫中抽取兩個樣本，這些樣本是法醫(yī)計量學(xué)患者為中心的數(shù)據(jù)庫和SPAR數(shù)據(jù)庫。 在招募的樣本總數(shù)方面， 其范圍在60～15 330 之間，HanC 等[8]報告的研究在 2006 年招募的樣本數(shù)量最多，相關(guān)報告在2007 年招募的樣本數(shù)量最少。 在研究設(shè)計方面，所有研究均采用病例對照法，根據(jù)患者來源的數(shù)量，6 項研究為單中心研究，4 項為多中心研究。 此外，PsA 患者與對照樣本之間的年齡存在一些顯著差異，包括2018 年相關(guān)報告的研究（P=0.024）、2011 年 Janice 等 人 報 告 的 研 究 （P ＜0.0001）和 2015 年相關(guān)報告的研究（P＜0.001）。然而，在相關(guān)學(xué)者（P=0.57）和相關(guān)學(xué)者（P=0.67）報告的研究中，PsA 患者和對照樣本之間的年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 除此之外，可以發(fā)現(xiàn)所有記錄的平均年齡都在 40～60 歲之間[9]。此外，在性別方面，男性樣本的百分比都在50%左右，在所有納入研究中，招募患者的性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 最后， 招募的研究來自北美、 歐洲和亞洲三大洲的國家。 其中，來自西班牙的1 項研究，來自美國的兩項研究，來自加拿大的1 項研究，來自以色列的1 項研究，來自比利時的1 項研究，來自德國的2 項研究，2項研究來自中國此外，見圖3，對銀屑病與高血壓之間的關(guān)系進行了分析[10]。 在每個研究中收集的PsA患者范圍為30~3 066，在每個研究中收集的對照樣本范圍為30~12 264。 相關(guān)學(xué)者[11]報告的研究中PsA樣本和對照樣本的數(shù)量最多，KimhiO 等[12]報告的研究中PsA 樣本和對照樣本的數(shù)量最少。 每項研究的權(quán)重在5.0%~12.2%之間。最高權(quán)重來自相關(guān)學(xué)者在2018 年報告的研究，其權(quán)重高達12.2%，相關(guān)學(xué)者報告的研究權(quán)重最小，僅為5.0%。 在優(yōu)勢比方面，這些研究中的優(yōu)勢比范圍為1.00~27.82。 Kimhi 等人在2007 年報告了一項研究，其優(yōu)勢比等于1。而在所有其他研究中，報告的優(yōu)勢比都高于1，范圍在1.39~27.82 之間。 相關(guān)學(xué)者在2018 年報告了最高的優(yōu)勢比，高達27.82。

圖3 PsA 和高血壓之間關(guān)聯(lián)的森林圖Figure 3 Forest plot of the association between PsA and hypertension

表1 各收集研究的基線特征Table 1 Baseline characteristics of each collection study

在所有這些研究中， 他們總共招募了4 529 例PsA 患者，并招募了 15 601 名對照樣本。 此外，在這些研究中， 在所有PsA 患者中觀察到1 487 例高血壓患者， 在所有對照樣本中觀察到3 408 例高血壓患者。 除此之外，總體優(yōu)勢比計算OR=2.87[95%CI（1.85,4.43）]。 提示 PsA 是高血壓的危險因素。

在異質(zhì)性分析中，χ2=115.88，P＜0.00001。 此外，對應(yīng)的 Z=4.74，P＜0.00001。 這些數(shù)據(jù)表明，這 10 項研究中存在統(tǒng)計異質(zhì)性， 也表明PsA 與高血壓之間存在顯著關(guān)系，因為總體優(yōu)勢比大于1，相應(yīng)的95%優(yōu)勢比置信水平不包括1。

2.4 敏感性分析結(jié)果和偏差評估

通過漏斗圖對研究的敏感性進行分析。 該研究中收集的大多數(shù)研究的OR 值介于1~10 之間，S.E.值介于0.0~0.4 之間。 敏感性分析表明，該研究中的每項研究都具有相對較好的穩(wěn)定性，而漏斗圖并非完全對稱，因此可能存在納入研究的發(fā)表偏倚。 見圖4。

圖4 收集的研究敏感性分析漏斗圖Figure 4 Sensitivity analysis funnel plot for the collected studies

3 討論

銀屑病是一種由免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的疾病[13-14]。這種疾病可能導(dǎo)致體內(nèi)發(fā)炎， 通常可以通過觀察皮膚上是否有鱗屑和斑塊的簡易方法進行診斷， 因為在過度活躍的免疫系統(tǒng)的作用下， 皮膚細胞的生長會更快。 此外，銀屑病還可能進一步導(dǎo)致其他疾病，因為銀屑病引起的相應(yīng)炎癥會進一步影響器官和組織。例如，當(dāng)這種炎癥影響關(guān)節(jié)時，銀屑病將進一步導(dǎo)致銀屑病性關(guān)節(jié)炎（PsA），包括關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和腫脹的癥狀[15]。 除此之外，由于銀屑病關(guān)節(jié)炎可影響人體的許多器官和組織， 也是多種心血管疾病的危險因素。該研究通過對銀屑病關(guān)節(jié)炎之間關(guān)系的Meta 分析，發(fā)現(xiàn)銀屑病關(guān)節(jié)炎能顯著導(dǎo)致高血壓。

銀屑病關(guān)節(jié)炎對高血壓發(fā)病率的影響已被許多先前的研究所證實(Gkaliagkousi,Gavriilaki,Aslanidis,&Douma,2014)[16]。 通過這項關(guān)于銀屑病關(guān)節(jié)炎與高血壓之間相關(guān)性的薈萃分析研究， 進一步證明了PsA 與高血壓具有相關(guān)性， 銀屑病關(guān)節(jié)炎是高血壓的一個危險因素， 銀屑病關(guān)節(jié)炎患者存在較高的高血壓風(fēng)險，應(yīng)采取更多措施預(yù)防高血壓。

通過綜合10 項研究中收集的所有數(shù)據(jù)，該研究顯示總體優(yōu)勢比[OR=2.87，95%CI（1.85,4.43）]，在這之中，只有相關(guān)學(xué)者[17]的研究的優(yōu)勢比等于1，其他所有研究的優(yōu)勢比都大于1， 范圍在1.00~27.82 之間。提示銀屑病關(guān)節(jié)炎是高血壓的危險因素。除此之外，在基線特征方面，關(guān)于銀屑病關(guān)節(jié)炎與高血壓相關(guān)性的研究在數(shù)據(jù)來源、 樣本總數(shù)和年齡方面存在問題。在數(shù)據(jù)來源方面，這10 項研究從醫(yī)院、醫(yī)療中心、銀屑病隊列和數(shù)據(jù)庫等不同來源招募樣本。不同類型的數(shù)據(jù)源可能導(dǎo)致這些樣本在不同的研究中未在同一標(biāo)準(zhǔn)中檢測到， 這可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)無法合理組合。 除此之外， 每項研究中收集的樣本數(shù)量波動很大，最低樣本數(shù)量僅為60 個樣本，有3 項研究招募的樣本低于200 例。 這些樣本量相對較小的研究需要進一步分析， 以決定這些研究是否應(yīng)包括在薈萃分析中，以避免小樣本量對研究的影響，因為小樣本量可能導(dǎo)致該研究得出的結(jié)果可能與其他研究不同，這將進一步導(dǎo)致該研究的偏倚。 此外，在年齡方面，在3 項研究中，銀屑病關(guān)節(jié)炎患者和對照樣本之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），包括相關(guān)學(xué)者2018年報告的研究，相關(guān)學(xué)者2011 年報告的研究，以及相關(guān)學(xué)者在2016 年報告的研究。 然而，在相關(guān)學(xué)者2011 年和相關(guān)學(xué)者2008 年。 報告的兩項研究中，銀屑病關(guān)節(jié)炎患者和對照樣本之間的年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 這種年齡分布狀態(tài)表明，不同研究中的樣本存在顯著差異， 在分析銀屑病關(guān)節(jié)炎與高血壓之間的關(guān)聯(lián)時，結(jié)果可能不可靠，這可能進一步導(dǎo)致該研究中的分析存在偏差[18]。 為了確保這些研究可以適當(dāng)?shù)亟Y(jié)合起來， 所有收集的研究中的病例都應(yīng)該進一步分析年齡對銀屑病關(guān)節(jié)炎和高血壓之間關(guān)系的影響。除此之外，所有研究中的性別構(gòu)成差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 盡管在相關(guān)學(xué)者報告的研究中，男性的百分比遠高于女性的百分比，但銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的性別構(gòu)成在統(tǒng)計學(xué)上與對照樣本相似(H. Naba et al, 2016)。 因此，這表明所有收集的研究中的性別構(gòu)成是同質(zhì)的。 此外，這10 項研究來自北美、亞洲和歐洲三大洲。因此，可以得出結(jié)論，銀屑病關(guān)節(jié)炎與高血壓之間的關(guān)系不受民族人口的影響。 即銀屑病關(guān)節(jié)炎會增加任何種族人群患高血壓的風(fēng)險。

總的來說，該研究包括大規(guī)模的總樣本，因為銀屑病患者總數(shù)達到4 529 例， 對照樣本總數(shù)達到15 601 例。 這一大樣本量為該研究提供了額外的支持，因為有助于確保該研究的結(jié)論和結(jié)果是可靠的。 然而，關(guān)于異質(zhì)性的測試表明，所有收集的研究銀屑病關(guān)節(jié)炎與高血壓之間關(guān)系的論文都存在統(tǒng)計上顯著的異質(zhì)性。 此外，當(dāng)I2值達到92%時，這表明存在嚴(yán)重的異質(zhì)性，因為I2高于90%[19]。 因此，該研究中計算的總體風(fēng)險比并不可靠，在進一步研究中，應(yīng)進一步分析研究中包含的研究， 以提高所有包含研究的同質(zhì)性，并使數(shù)據(jù)能夠合理組合。這可以通過篩選樣本量相對較大的研究、 相似患者和對照樣本納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)以及其他標(biāo)準(zhǔn)來實現(xiàn)。

綜上所述， 銀屑病性關(guān)節(jié)炎是高血壓的危險因素。此外，該研究存在以下局限性。首先，在為所有納入研究收集的樣本的基線特征中， 在這些方面存在差異，這可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)組合中的問題，這對于銀屑病關(guān)節(jié)炎和高血壓之間的相關(guān)性研究中年齡的顯著差異來說甚至是嚴(yán)重的。 因此，在進一步的研究中，需要包括招募具有相同納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的樣本的研究，以提高同質(zhì)性。 此外，銀屑病關(guān)節(jié)炎與高血壓的相關(guān)性研究中，I2在異質(zhì)性檢驗中的值高于90%，該研究受到嚴(yán)重異質(zhì)性問題的限制。 這表明收集的研究沒有經(jīng)過合理篩選。 因此需要進一步完善該研究，以提高這些研究在未來研究中的同質(zhì)性。最后，由于漏斗圖并非完全對稱， 納入研究可能存在發(fā)表偏倚。 這一點在今后的研究中還需進一步完善。