不孕不育患者行輔助生殖技術反復種植失敗的相關影響因素分析

胡肖玲，馬海蘭，林靜

廣西桂平市人民醫(yī)院生殖醫(yī)學科，廣西桂平 537200

不孕不育（infertility）指1 年以來未采取任何避孕措施，且性生活正常，未能成功妊娠。 該病發(fā)病原因與精液異常、排卵障礙、子宮內(nèi)膜異位癥等因素相關，影響患者正常孕育能力，甚至影響其家庭生活質(zhì)量[1]。輔助生殖技術體外受精-胚胎移植助孕治療，為不孕不育患者重要治療方案， 通過醫(yī)學技術體外輔助精子、卵子結合，以提升卵子受精質(zhì)量，并將受精卵種植在女性子宮內(nèi)，提升患者有效孕育能力，滿足不孕不育患者孕育需求。但在輔助生殖技術中，部分患者存在反復種植失敗情況，即經(jīng)≥3 次優(yōu)質(zhì)胚胎、或≥10 枚移植胚胎，仍未能獲得臨床妊娠情況。 為提升輔助生殖技術種植質(zhì)量、 降低種植失敗發(fā)生風險，需明確種植失敗原因，并實施針對性治療干預。為此，該次研究方便選取2017 年1 月—2021 年1 月1 894例于該院接受輔助生殖技術體外受精——胚胎移植助孕治療的不孕不育患者為研究對象，收集其臨床資料，通過母體因素、男性因素來分析其胚胎反復種植失敗原因，以為臨床治療提供參考。 現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選擇1 894 例于該院接受輔助生殖技術體外受精-胚胎移植助孕治療的不孕不育患者為研究對象，均為女性，年齡 28~45 歲，平均（32.68±1.96）歲；依據(jù)其種植結果分為對照組（種植成功且持續(xù)妊娠，1 736 例）、 觀察組 （反復胚胎種植失敗，158例）。 研究經(jīng)過醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①＞1 年未采取任何避孕措施，性生活正常，但未能成功妊娠；②觀察組納入標準：新鮮周期或凍融胚胎移植≥3 次優(yōu)質(zhì)胚胎， 或≥10 枚胚胎仍未能成功妊娠，包括生化妊娠、異位妊娠等；③對照組納入標準：經(jīng)胚胎種植后成功宮內(nèi)妊娠，經(jīng)血人絨毛促性腺激素（HCG）、B 超檢查確診；④患者臨床資料及配偶臨床資料完整； ⑤入選患者或家屬均簽署知情同意書。

排除標準：①人為因素引發(fā)種植失敗者，如交通事故、墜落、藥物刺激等；②存在精神異常性疾病者，難以有效配合完成輔助種植技術操作； ③≤2 次以下新鮮周期或凍融胚胎移植后妊娠未發(fā)生者。

1.3 方法

（1）母體因素：①收集母體資料：收集患者臨床資料，包括年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、移植日子宮內(nèi)膜厚度、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、子宮疾?。ㄗ訉m占位性病變、輸卵管積水、子宮腺肌病、慢性子宮內(nèi)膜炎，均以臨床癥狀、陰道超聲、病理檢查等確診）、吸煙史、酗酒史；②調(diào)查患者情緒狀態(tài)[2]：以焦慮自評量表（SAS）、抑郁自評量表（SDS）進行患者情緒狀態(tài)調(diào)查，SAS＜50 分提示未存在焦慮情緒，≥50 分提示存在焦慮情緒，且分數(shù)高表示焦慮情緒嚴重；SDS＜53 分提示未存在抑郁情緒，≥53 分提示存在抑郁情緒， 且分數(shù)高表示抑郁情緒嚴重；（2）男性因素：①收集患者配偶資料：收集配偶臨床資料，包括年齡、BMI、吸煙史、酗酒史；②收集精液質(zhì)量資料：精液分析應用IVOSII 精液圖文分析儀獲取數(shù)據(jù)， 取10 μl 精液滴在makler板上，精液分析儀、數(shù)據(jù)分析軟件自動統(tǒng)計精液量、精液密度、向前運動精子（PR）等情況；另取2~3 mL精液倒在玻璃試管，生理鹽水5 mL 稀釋，以2 206 r/min的速度離心5 min，棄去上清液，提取下層液2~3 滴在載玻片上，經(jīng)過人工快速染色、固定液固定、沖洗、自然風干，然后置高倍顯微鏡下，計數(shù)200 個精子，應用數(shù)據(jù)分析軟件，統(tǒng)計正常精子形態(tài)占比情況。

1.4 觀察指標

①分析母體因素、男性（配偶）因素對輔助生殖技術下反復胚胎種植失敗影響因素；②以Logistic 回歸分析輔助生殖技術下反復胚胎種植失敗主要危險因素。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)， 計量資料符合正態(tài)分布，以（）表示，組間差異比較采用t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和百分率（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 母體因素對反復胚胎種植失敗影響

母體因素分析， 觀察組年齡較對照組高，BMI、移植日子宮內(nèi)膜厚度、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)水平較對照組低，SAS、SDS 評分水平均較對照組高， 差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組子宮占位性病變、輸卵管積水、子宮腺肌癥、慢性子宮內(nèi)膜炎占比及吸煙史、酗酒史占比較對照組高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1、表 2。

表1 母體因素對反復胚胎種植失敗影響（）Table 1 Influence of maternal factors on repeated embryo implantation failure （）

表1 母體因素對反復胚胎種植失敗影響（）Table 1 Influence of maternal factors on repeated embryo implantation failure （）

因素 對照組（n=1 736） 觀察組（n=158） t 值 P 值年齡（歲）BMI（kg/m2）移植日子宮內(nèi)膜厚度（mm）優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)（%）SAS（分）SDS（分）31.18±3.15 23.34±2.00 8.81±1.35 1.42±0.37 45.75±2.13 48.21±3.00 33.31±2.10 25.61±2.31 8.13±1.20 1.17±0.24 50.31±3.81 55.67±4.29 8.332 13.473 6.115 8.334 23.692 28.706＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

表2 母體因素對反復胚胎種植失敗影響[n（%）]Table 2 Influence of maternal factors on repeated embryo implantation failure [n(%)]

2.2 男性（配偶）因素對反復胚胎種植失敗影響

男性因素分析，觀察組精子PR 值、正常形態(tài)占比水平較對照組低， 吸煙史、 酗酒史占比較對照組高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組精液參數(shù)中，精液量、精液密度水平均與對照組相近，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表 3、表 4。

表3 男性（配偶）因素對反復胚胎種植失敗影響（）Table 3 Effects of male (spouse) factors on repeated embryo implan（）

表3 男性（配偶）因素對反復胚胎種植失敗影響（）Table 3 Effects of male (spouse) factors on repeated embryo implan（）

因素 對照組（n=1 736） 觀察組（n=158） t 值 P 值年齡（歲）BMI[（kg/m2）精液量（mL）精子密度（×106/mL）PR（%）正常形態(tài)（%）33.06±4.29 24.30±3.17 2.96±1.23 52.43±16.37 43.81±10.00 15.34±3.71 33.75±5.88 24.45±4.09 3.10±1.42 50.27±19.34 41.29±7.29 14.09±4.73 1.869 0.554 1.351 1.562 3.093 3.953 0.062 0.579 0.177 0.118 0.002＜0.001

表4 男性（配偶）因素對反復胚胎種植失敗影響[n（%）]Table 4 The influence of male (spouse) factors on repeated embryo implantation failure [n(%)]

2.3 輔助生殖技術對反復胚胎種植失敗Logistic 回歸分析

經(jīng)Logistic 回歸分析， 顯示母體因素中， 年齡、BMI、移植日子宮內(nèi)膜厚度、子宮占位病變、子宮腺肌病、 慢性子宮內(nèi)膜炎、SAS 評分、SDS 評分、 吸煙史、 酗酒史為不孕不育患者輔助生殖技術反復胚胎種植失敗危險因素 （P＜0.05）；Logistic 回歸分析顯示， 男性因素與不孕不育患者輔助生殖技術反復胚胎種植失敗無顯著影響（P＞0.05），見表 5。

表5 輔助生殖技術對反復胚胎種植失敗Logistic 回歸分析Table 5 Logistic regression analysis of assisted reproductive technology on repeated embryo implantation failures

3 討論

該文進行輔助生殖技術下反復胚胎種植失敗原因分析如下。

年齡：該次研究結果顯示，高齡會增加反復胚胎流產(chǎn)發(fā)生風險，考慮原因為，隨女性年齡增長，其生理機能逐漸衰退，卵母細胞數(shù)量隨之減少，子宮容受性、卵巢功能逐漸衰退，影響卵子質(zhì)量，易引發(fā)染色體異常，影響胚胎種植質(zhì)量。張?zhí)m英[3]在育齡人群不孕不育影響因素分析中發(fā)現(xiàn)，年齡≥33 歲后不孕不育占比最高（44%），與該次觀察組患者平均年齡（33.31±2.10）歲范圍相近，證實年齡會影響患者孕育能力。

BMI：該次研究結果顯示，BMI 水平增加，則輔助生殖技術下反復胚胎種植失敗發(fā)生風險越高，考慮原因為，高BMI 水平患者多伴代謝功能紊亂，影響患者各器官組織功能， 并造成患者血管內(nèi)皮細胞損傷，誘發(fā)全身性微炎癥反應狀態(tài)，激活患者免疫應答；增加對胚胎抵抗能力，影響胚胎種植質(zhì)量[4]；同時受患者血管內(nèi)皮細胞損傷影響，激活凝血因子，影響血流狀態(tài)，進而影響胚胎供血能力，影響胚胎種植質(zhì)量[5]。

移植日子宮內(nèi)膜厚度：該次研究結果顯示，移植日子宮內(nèi)膜厚度較薄， 會增加胚胎種植失敗發(fā)生風險，考慮原因為，子宮內(nèi)膜厚度與子宮內(nèi)膜容受性相關，若子宮內(nèi)膜較薄，則子宮內(nèi)膜容受性下降，從而影響胚胎成功種植[6]。劉亞敏等[6]在其研究中發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜增厚后， 患者妊娠率顯著提升 （90.35% vs 50.00%），與該文研究中，移植日子宮內(nèi)膜厚度為不孕不育患者輔助生殖技術反復胚胎種植失敗危險因素（P＜0.05）的結果相符，證實子宮內(nèi)膜厚度會影響胚胎著床后正常發(fā)育能力。

子宮占位病變：該次研究結果顯示，伴有子宮占位病變患者，反復胚胎種植失敗發(fā)生風險較高，考慮原因為，子宮占位性病變疾病種類較多，常見疾病包括子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生、宮腔粘連、子宮黏膜下肌瘤， 而子宮占位性病變會影響子宮內(nèi)壁正常形態(tài)，影響受精卵著床質(zhì)量；而在成功著床后，隨胚胎體積逐漸增加，對周圍子宮要求逐漸增加，若存在子宮內(nèi)膜占位病變， 則影響胚胎正常發(fā)育環(huán)境及發(fā)育質(zhì)量，誘發(fā)生化、早產(chǎn)等種植失敗[7]。 王瑜等[8]在其調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，不孕癥患者多伴有子宮內(nèi)膜息肉、宮腔粘連占比均為不孕癥患者影響因素 （OR=0.804、0.100），與該次研究結果一致。

子宮腺肌?。涸摯窝芯拷Y果顯示，伴有子宮腺肌病患者， 反復胚胎種植失敗發(fā)生率較高， 考慮原因為， 子宮腺肌病指子宮內(nèi)膜腺體、 間質(zhì)侵入子宮肌層，形成的彌漫性或局限性病變，出現(xiàn)子宮解剖學形態(tài)結構紊亂，并影響子宮內(nèi)膜質(zhì)量，進而影響胚胎種植質(zhì)量[9-10]。

慢性子宮內(nèi)膜炎：該次研究結果顯示，伴有慢性子宮內(nèi)膜炎患者，反復胚胎種植失敗發(fā)生率較高，阮路海等[10]研究中發(fā)現(xiàn)，反復胚胎種植失敗患者中，子宮內(nèi)膜炎占比為20%（4/20），與該次研究的22.22%相近，考慮原因為，慢性子宮內(nèi)膜炎患者多伴有廣泛慢性附件炎癥反應， 盡管可能存在患者子宮內(nèi)膜正常情況，但慢性炎癥反應會激活宮腔免疫應答，在慢性炎癥刺激下會影響胚胎在宮內(nèi)正常發(fā)育能力。

情緒狀態(tài)：該次研究結果顯示，患者SAS、SDS 評分升高，其反復胚胎種植失敗發(fā)生率顯著，考慮原因為，情緒狀態(tài)為患者內(nèi)分泌狀態(tài)主要影響因素[11-12]；特別對于反復胚胎種植失敗患者而言， 長期輔助生殖技術會增加患者痛苦感受及經(jīng)濟壓力， 且在反復治療下仍出現(xiàn)胚胎種植失敗情況，在患者自責、環(huán)境因素等刺激下，會增加患者心理壓力，而出現(xiàn)明顯焦慮、抑郁情緒，且隨患者種植失敗次數(shù)增加，其心理壓力會進一步增加，影響其內(nèi)分泌質(zhì)量，并形成惡性循環(huán)[13]。

不良生活習慣：該次研究結果顯示，有吸煙史、酗酒史患者反復胚胎種植失敗發(fā)生率較高， 考慮原因為，有吸煙史患者，存在較廣泛的血管內(nèi)皮細胞損傷。 且吸煙時間長、吸煙頻率高，其血管及軟組織受損程度逐漸增加，對子宮內(nèi)膜血管質(zhì)量、黏膜下層組織質(zhì)量均存在顯著影響，影響患者子宮容受性，增加其胚胎種植失敗發(fā)生風險。 酒精會增加患者血管刺激，出現(xiàn)血管收縮程度增加、血壓升高情況，長期酗酒會影響患者血壓穩(wěn)定性、 增加患者血管壁損傷程度，影響子宮內(nèi)膜質(zhì)量；而血壓升高狀態(tài)下會影響器官組織血液灌注質(zhì)量，同樣會影響其子宮容受性，影響患者胚胎種植質(zhì)量[14]。

綜上所述， 男性與輔助生殖技術下反復胚胎種植失敗無明顯關聯(lián)，而母體因素中，年齡、移植日子宮內(nèi)膜厚度、宮腔病變、情緒狀態(tài)、吸煙史、飲酒史相關，可以此為依據(jù)進行治療干預，以提升胚胎種植成功率。