低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮對先兆流產(chǎn)患者保胎效果及CRP、HO-1水平的影響

何峰

高青縣人民醫(yī)院產(chǎn)科，山東淄博 256300

先兆流產(chǎn)在臨床上較為常見，該病多發(fā)生于懷孕28周內(nèi)，患者受內(nèi)分泌紊亂、遺傳、病原微生物感染、胎毒性藥物等因素影響，出現(xiàn)下腹疼痛、腰部不適、陰道流血等癥狀，會對母體子宮及胎兒產(chǎn)生不利影響[1-2]。臨床上常使用地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)，該藥屬于口服孕激素，能夠促使子宮內(nèi)膜進入完全的分泌相，以此治療內(nèi)源性孕激素不足引起的各種疾病，但地屈孕酮單用保胎效果不理想，難以較好地改善產(chǎn)婦妊娠結(jié)局[3]。低分子肝素鈉是肝素的低分子衍生物，其具有抗栓活性、抗凝活性，可迅速起效，發(fā)揮持續(xù)性抗血栓形成作用[4]。該研究通過對2018年1月—2019年12月收治的142例患者進行研究，旨在探討其對保胎效果、癥狀消失時間、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平、血紅素氧合酶-1（HO-1）水平、凝血功能指標、激素水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象方便選取該院收治的先兆流產(chǎn)患者共計142例，按照隨機摸球法分成A組（71例）與B組（71例），A組年齡22～37歲，平均（28.32±2.45）歲；妊娠周期5～13周，平均（8.05±1.17）周；其中初產(chǎn)婦43例，經(jīng)產(chǎn)婦28例。B組年齡21～36歲，平均（28.29±2.41）歲；妊娠周期5～12周，平均（8.03±1.12）周；其中初產(chǎn)婦41例，經(jīng)產(chǎn)婦30例。將上述基線資料錄入統(tǒng)計學(xué)軟件，兩組患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可以進行臨床研究。該研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準通過。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①均經(jīng)超聲檢查、婦科檢查確診為先兆流產(chǎn)；②伴隨陰道流血、腰部酸脹、腹部疼痛等癥狀；③均為宮內(nèi)妊娠、單胎活胎；④均意識清晰、溝通能力正常；⑤患者及其家屬知情同意。排除標準：①合并重要臟器功能障礙者；②研究開展前使用過保胎藥物者；③合并異位妊娠、葡萄胎、流產(chǎn)史者；④合并凝血功能障礙、精神疾病者；⑤對該研究所用治療藥物過敏或存在禁忌證者。

1.3 方法

B組給予地屈孕酮治療，地屈孕酮片（注冊證號H20090470）口服，首次用藥量10 mg/次，1次/d，從第二日開始增加至2次/d，連續(xù)用藥14 d。

A組在B組基礎(chǔ)上聯(lián)合低分子肝素鈉治療，低分子肝素鈉（國藥準字H20056846）皮下注射，5 000 U/次，1次/d，連續(xù)用藥14 d。

1.4 觀察指標

①保胎效果：比較兩組足月分娩、早產(chǎn)、流產(chǎn)情況，保胎成功率=（足月分娩例數(shù)+早產(chǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。②癥狀消失時間：比較兩組相關(guān)癥狀（陰道流血、腰部酸脹、腹部疼痛）的消失時間。③CRP、HO-1水平：抽取患者空腹靜脈血5 mL，將血液樣本放入離心機內(nèi)，以3 000 r/min的速度離心10 min，取上層血清，在-20℃條件下保存待檢，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測CRP水平，活性比色法檢測HO-1水平。④凝血功能指標：抽取患者空腹靜脈血5 mL，使用全自動凝血分析儀檢測血小板（PLT）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-D）水平。⑤激素水平：采集患者空腹外周靜脈血5 mL，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測孕酮（P）、人絨毛膜促性腺激素（HCG）水平。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和百分率（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組保胎效果比較

與B組 （83.10%）比較，A組保胎成功率（95.77%）更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者保胎效果比較[n(%)]Table 1 Comparison of fetalprotection effects between the two groups of patients[n(%)]

2.2 兩組癥狀消失時間比較

與B組比較，A組癥狀（陰道流血、腰部酸脹、腹部疼痛）消失時間更短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者癥狀消失時間比較[（±s），d]Table 2 Comparison of symptom disappearance time between the two groups of patients[（±s），d]

表2 兩組患者癥狀消失時間比較[（±s），d]Table 2 Comparison of symptom disappearance time between the two groups of patients[（±s），d]

組別 陰道流血 腰部酸脹 腹部疼痛A組(n=71)B組(n=71)t值P值2.93±1.56 3.71±1.28 3.257 0.001 1.64±0.72 2.53±0.65 7.731<0.001 2.18±0.76 3.64±1.05 9.491<0.001

2.3 兩組CRP、HO-1水平比較

在CRP、HO-1水平上，兩組治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后較治療前CRP水平降低，HO-1水平升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與B組比較，A組CRP水平更低，HO-1水平更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者CRP、HO-1水平比較（±s）Table 3 Comparison of CRP and HO-1 levels between the two groups of patients（±s）

表3 兩組患者CRP、HO-1水平比較（±s）Table 3 Comparison of CRP and HO-1 levels between the two groups of patients（±s）

注：與同組治療前比較，a P＜0.05

組別CRP（mg/L）治療前 治療后HO-1（IU）治療前 治療后A組(n=71)B組(n=71)t值P值6.25±1.77 6.23±1.76 0.068 0.946（4.13±0.52）a（4.75±0.64）a 6.335<0.001 6.63±1.57 6.68±1.52 0.193 0.847（10.34±1.29）a（8.36±1.41）a 8.730<0.001

2.4 兩組凝血功能指標比較

在PLT、FIB、D-D水平上，兩組治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后較治療前的PLT、FIB、D-D水平降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），與B組比較，A組PLT、FIB、D-D水平更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者凝血功能指標比較（±s）Table 4 Comparison of coagulation function indexes between the two groups of patients（±s）

表4 兩組患者凝血功能指標比較（±s）Table 4 Comparison of coagulation function indexes between the two groups of patients（±s）

注：與同組治療前比較，a P＜0.05

組別A組(n=71)B組(n=71)t值P值PLT（×109/L）治療前 治療后326.92±41.16 328.43±40.02 0.222 0.825（213.58±27.39）a（265.13±32.26）a 10.264<0.001 FIB（g/L）治療前 治療后2.07±0.35 2.11±0.32 0.711 0.478（1.63±0.21）a（1.85±0.29）a 5.177<0.001 D-D（μg/L）治療前 治療后4.96±0.57 5.04±0.52 0.874 0.384（2.15±0.13）a（3.66±0.24）a 46.615<0.001

2.5 兩組激素水平比較

在P、HCG水平上，兩組治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后較治療前P、HCG水平升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與B組比較，A組P、HCG水平更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者激素水平比較（±s）Table 5 Comparison of hormone levels between the two groups of patients(±s)

表5 兩組患者激素水平比較（±s）Table 5 Comparison of hormone levels between the two groups of patients(±s)

注：與同組治療前比較，a P＜0.05

組別A組(n=71)B組(n=71)t值P值P（ng/mL）治療前 治療后26.17±2.35 26.19±2.28 0.051 0.959（37.56±3.19）a（31.28±2.45）a 13.156<0.001 HCG（U/mL）治療前 治療后4 612.21±223.54 4 615.18±228.92 0.078 0.938（7 832.75±436.29）a（5 749.49±315.46）a 32.604<0.001

3 討論

先兆流產(chǎn)是發(fā)生于孕早期的病癥，患者仍存在早孕反應(yīng)，且宮口未開、胎膜完整，但出現(xiàn)陰道流血、腰腹不適等癥狀，若不及時采取治療措施，最終可導(dǎo)致流產(chǎn)[5]。該病在我國妊娠期婦女中較為常見，可引起盆腔炎、宮頸粘連、稽留流產(chǎn)等并發(fā)癥，嚴重時可致患者不孕[6]。

地屈孕酮是臨床上治療先兆流產(chǎn)的常用藥，其能夠調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜分泌周期，避免雌激素過量或過少對胎兒產(chǎn)生影響，該藥對孕酮受體有較強親和性，能夠減少前列腺素的釋放，幫助子宮內(nèi)膜維持穩(wěn)定性，但地屈孕酮單用效果不理想[7-8]。低分子肝素鈉由普通肝素解聚制備而成，其能夠激活抗凝血酶活性，降低患者血液黏稠度，進而改善胎盤高凝狀態(tài)，避免胎盤局部血管血栓影響供血[9-10]。該藥安全性較高，對母體及胎兒產(chǎn)生的不良影響較少，患者用藥后能夠迅速改善凝血狀況，恢復(fù)子宮及胎盤血流供應(yīng)，以此保護胚胎，改善患者妊娠結(jié)局[11-12]。低分子肝素鈉與地屈孕酮聯(lián)用可發(fā)揮較好的協(xié)同效果，能夠調(diào)節(jié)胎盤微循環(huán)，促使胚泡吸附在子宮內(nèi)膜上皮，為胎兒生長發(fā)育創(chuàng)造穩(wěn)定基礎(chǔ)，還可減少花生四烯酸的合成及前列腺素的釋放，改善子宮內(nèi)部環(huán)境[13-14]。

從該研究結(jié)果可知，在保胎成功率上，A組高達95.77%，B組僅為83.10%，A組明顯高于B組（P<0.05），究其原因是低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮能夠發(fā)揮藥物協(xié)同作用，在穩(wěn)定子宮內(nèi)膜的同時避免胎盤高凝狀態(tài)，為胎兒提供更好的生長環(huán)境，以此提高保胎成功率。黃建英[15]在其研究中指出，低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮可改善先兆流產(chǎn)孕婦陰道流血消失時間（4.30±1.30）d、腰腹痛消失時間（4.50±1.30）d。該研究中，在癥狀（陰道流血、腰部酸脹、腹部疼痛）消失時間上，A組明顯短于B組（P<0.05），究其原因是低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮可改善胎盤供血，減輕局部炎癥反應(yīng)，以此緩解患者臨床癥狀。

CRP是一種由肝細胞合成的蛋白質(zhì)，其能夠激活補體、增強細胞吞噬功能，常被用于提示機體感染及炎癥，下生殖道感染是先兆流產(chǎn)的主要病因之一，胎盤缺血也會引發(fā)局部炎癥，導(dǎo)致患者體內(nèi)CRP水平升高，對胎兒產(chǎn)生不利影響；HO-1的酶促反應(yīng)產(chǎn)物具有抗氧化、抗炎、抗凋亡作用，能夠阻止先兆流產(chǎn)患者體內(nèi)炎癥發(fā)展及氧化性組織損傷，保護母體及胎兒安全。從該研究結(jié)果可知，A組治療后CRP水平為（4.13±0.52）mg/L，明顯低于B組的（4.75±0.64）mg/L，A組治療后HO-1水平為（10.34±1.29）IU，明顯高于B組的（8.36±1.41）IU，究其原因是低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮能夠擴張微血管、改善子宮及胎盤血流循環(huán)，還可抑制花生四烯酸、前列腺素的合成，進而減少炎性介質(zhì)釋放量，調(diào)節(jié)相關(guān)指標水平。

PLT能夠促使凝血塊形成；FIB是由肝細胞合成的凝血因子，可在凝血酶作用下轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，扭結(jié)血細胞成團并使其凝固成血塊；D-D是纖維蛋白降解產(chǎn)物，當其水平升高時，提示機體內(nèi)存在高凝狀態(tài)；先兆流產(chǎn)患者多存在凝血-抗凝-纖溶系統(tǒng)功能障礙，可導(dǎo)致PLT、FIB、D-D水平升高[16]。劉宇新[17]在其研究中指出，低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮對患者凝血功能有顯著改善作用，凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（TT）分別為 （12.25±1.15）、（28.41±4.26）、（13.42±1.75）s，提示聯(lián)合使用可避免血液高凝狀態(tài)，維持胎盤正常供血。李和月[18]在其研究中指出，低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮可調(diào)節(jié)患者凝血功能，降低纖維蛋白原水平，其中聯(lián)用組為（1.6±0.12）g/L，明顯低于單用組的（1.8±0.11）g/L。從該研究結(jié)果可知，在PLT、FIB、D-D水平上，A組明顯低于B組（P<0.05），究其原因是低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮能夠發(fā)揮較好的抗凝作用，可提高抗凝血酶活性，降低PLT、FIB、D-D水平。

P由卵巢分泌，可支持胎兒早期生長發(fā)育、鎮(zhèn)定子宮，P分泌不足是導(dǎo)致先兆流產(chǎn)的重要因素；HCG常被用于診斷妊娠，先兆流產(chǎn)患者HCG水平會出現(xiàn)明顯降低。該研究中，A組治療后P、HCG水平分別為（37.56±3.19）ng/mL、（7 832.75±436.29）U/mL，均明顯高于B組的（31.28±2.45）ng/mL、（5 749.49±315.46）U/mL，究其原因是低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮能夠幫助患者調(diào)整子宮分泌周期，避免相關(guān)激素分泌紊亂導(dǎo)致的流產(chǎn)。

綜上所述，低分子肝素鈉聯(lián)合地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)患者保胎效果較好，可緩解臨床癥狀，調(diào)節(jié)患者CRP、HO-1水平，對凝血功能指標有顯著改善作用，還能夠調(diào)節(jié)相關(guān)激素水平，值得臨床推廣使用。