胃腸間質(zhì)瘤臨床診斷及治療研究進展

韋振軒，周永淳，張偉，陳小勛

廣西貴港市人民醫(yī)院，廣西貴港 537100

胃腸間質(zhì)瘤作為臨床常見疾病，是一種胃腸道常見疾病，其具有多項分化的特點，是一種間葉組織源性腫瘤，并且該疾病的發(fā)生率呈現(xiàn)明顯升高趨勢，在發(fā)生各個年齡段中，發(fā)病年齡以50～70歲為主，而研究認(rèn)為，該疾病的發(fā)生機制和血小板源性生產(chǎn)因子受體-α的基因突變、受體酪氨酸激酶等存在密切關(guān)聯(lián)性。胃腸間質(zhì)瘤常伴有一系列臨床癥狀，比如消化道出血、腹痛等，并且部分患者還存在腔內(nèi)型出血情況，而根據(jù)研究顯示，消化道的間葉源性腫瘤、胃腸道間質(zhì)瘤十分常見，發(fā)病率約為90%。而部分患者來說，其病程較短，只有數(shù)天，部分患者來說，其時間長達20余年，而根據(jù)多項研究顯示，對于胃腸間質(zhì)瘤患者而言，在形態(tài)上存在低分多樣化的特點，并且對于胃腸間質(zhì)瘤來說，不僅能夠發(fā)生在胃腸道中，同時還可能還在胃腸道之外，而早期對于該疾病進行診斷，能為后期治療提供依據(jù)[1]，因此，現(xiàn)對胃腸間質(zhì)瘤臨床診斷及治療進展作綜述。

1 胃腸間質(zhì)瘤概述

胃腸間質(zhì)瘤發(fā)病率不斷增加，是發(fā)生在胃、食道、結(jié)直腸的一種腫瘤［2］，容易危害患者健康安全，鑒別診斷包括體檢、實驗室檢查以及影像學(xué)檢查等，早期進行鑒別診斷較為重要[3]。另外對于該疾病專家均遵循個體化綜合治療的原則，醫(yī)生會根據(jù)患者腫瘤是否局限、腫瘤大小、腫瘤部位以及腫瘤有無轉(zhuǎn)移情況，對治療方式進行綜合評估，從而最大幅度根治腫瘤，顯著提高患者治愈率。手術(shù)治療是較為重要的治療方式，其他治療方式還包括介入藥物治療。該疾病無明顯急性期，但是該疾病容易引起消化道穿孔和完全性腸梗阻情況，若患者發(fā)生腹腔大出血情況，需要進行急診手術(shù)。

2 胃腸間質(zhì)瘤診斷

臨床上診斷胃腸間質(zhì)瘤困難，術(shù)前確診率低，影像學(xué)及內(nèi)鏡檢查必不可少，該疾病的診斷還需要應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色技術(shù)、病理組織學(xué)等，最為常見的證據(jù)則是Kit蛋白陽性的免疫組化結(jié)果。在臨床為了獲取患者病理診斷常常應(yīng)用EUS-FNA。對于能夠進行完整切除的GIST，對于該類患者在術(shù)前無需采取活檢，若患者需要采取藥物進行治療，則需要對患者采取活檢措施[4]。

（1）病理組織檢查：胃腸間質(zhì)瘤的直徑大小不等，根據(jù)肉眼可見患者腫瘤多數(shù)邊界十分清晰，并且表面呈現(xiàn)光滑狀態(tài)，呈現(xiàn)結(jié)節(jié)狀或分葉狀，一般為實質(zhì)性，質(zhì)地偏韌帶。胃腸間質(zhì)瘤的生長方式多種多樣，一般發(fā)生在患者的肌壁部位，通過在顯微鏡下進行觀察，發(fā)現(xiàn)該疾病呈現(xiàn)混合型細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞、梭形細(xì)胞等，其中梭形細(xì)胞的排列十分不規(guī)律，通常以編織狀、束線狀、螺旋狀，出現(xiàn)染色后，細(xì)胞質(zhì)鮮明，但細(xì)胞核并不明顯，其主要表現(xiàn)為細(xì)胞質(zhì)透亮、并且存在嗜酸性，而對于混合型，其通常以奇異性和巨核細(xì)胞最為常見，并且腫瘤之間存在黏液變區(qū)或異態(tài)的膠原纖維[5]。

（2）免疫組織化學(xué)檢測：DOG1、CD34、Ki67標(biāo)記。CD117是免疫組織化學(xué)檢測指標(biāo)，多數(shù)GIST為陽性，其特異性較高，但是在腹腔腫瘤中此蛋白卻很少表達[6]。

（3）分子病理學(xué)檢測：對于疑難病例的診斷，可以采取分子病理檢測，對于以下情況可以應(yīng)用分子檢測：①疑難病例可以應(yīng)用突變分析，對于該疾病需要明確相關(guān)診斷；②在術(shù)前需要應(yīng)用分子靶向藥物進行治療；③若患者存在轉(zhuǎn)移性，需要對患者采取分子靶向藥物治療；④對于原發(fā)可以進行切除的患者，若患者存在中度、高度復(fù)發(fā)風(fēng)險；⑤鑒別野生型GIST。

（4）內(nèi)鏡超聲：該種診斷方式能夠?qū)⑾鼙诘奈鍖咏Y(jié)構(gòu)進行清晰顯示，研究顯示，胃腸間質(zhì)瘤一般起源在患者周圍臟器以及組織，也是診斷胃腸間質(zhì)瘤的常見方式，同時能夠用于術(shù)前指導(dǎo)和評價中[7]。胃腸間質(zhì)瘤對于起源于胃部固有肌層和黏膜肌層間質(zhì)瘤，具有不可代替的優(yōu)勢。超聲內(nèi)鏡下進行穿刺活檢，效果十分好。

（5）空芯針穿刺活檢（core needle biopsy，CNB）：該項方式的檢出率較高，高達90%以上，具有顯著的應(yīng)用價值，但是存在腫瘤破裂腹腔種植風(fēng)險，常常在轉(zhuǎn)移病灶的協(xié)助中進行診斷[8]。

（6）內(nèi)鏡活檢：難以明確，容易引起腫瘤嚴(yán)重出血，僅適用于黏膜受累的病例，臨床上多不推薦采用[9]。

（7）經(jīng)直腸或陰道引導(dǎo)穿刺活檢：對于盆腔腫物、直腸陰道隔、直腸，需要考慮以上的方式，但是在活檢過程中需要注意，若不當(dāng)操作容易導(dǎo)致腫瘤出血、破潰情況發(fā)生，導(dǎo)致腫瘤播散情況增加，需要對適應(yīng)證嚴(yán)格進行把握[10]。

3 胃腸間質(zhì)瘤治療

原發(fā)局限性GIST患者在術(shù)后5年的生存率可高達60%左右，而對于進展期的患者來說，該類患者預(yù)后不佳，通過應(yīng)用靶向藥物進行輔助治療，可獲延長生存期[11]。

目前,對于直徑≤2 cm的胃小GIST處理需根據(jù)其超聲內(nèi)鏡下風(fēng)險分級來具體抉擇。在2018年的共識中提出，如果胃腸間質(zhì)瘤患者無明顯的臨床癥狀，可以使用超聲內(nèi)鏡檢查手段，在檢查后若患者無高危因素，可以間隔6個月，再對患者進行超聲內(nèi)鏡隨訪，暫時不進行手術(shù)。如合并不良因素，應(yīng)及時手術(shù)切除。切緣距腫瘤邊緣2～3 cm即可，不常規(guī)施行淋巴結(jié)清掃。若在手術(shù)過程中疑有周圍臟器浸潤的應(yīng)聯(lián)合臟器切除。若患者伴有單個肝轉(zhuǎn)移，可實施相應(yīng)肝段切除[12]。位于非胃的其他部位的GIST，由于該類患者惡性程度高，需要對于該類患者進行手術(shù)切除，若特殊部位，待患者腫瘤增大后，需要進行手術(shù)切除[13]。

4 手術(shù)治療

4.1 開腹手術(shù)

目前仍是GIST最常用的手術(shù)方式，但有對腹壁組織損傷較大、臟器功能影響明顯、術(shù)后恢復(fù)時間長等缺點。區(qū)段或楔形切除是最常用的局部切除方法。臨床上部分患者發(fā)現(xiàn)病變時腫瘤最大直徑常＞5 cm，多需常規(guī)開放手術(shù)治療，注意在手術(shù)中需要保護患者的腫瘤假性包膜的完整性，這樣可以避免手術(shù)中腫瘤破裂，也可以避免腫瘤轉(zhuǎn)移等情況的發(fā)生，使手術(shù)后的并發(fā)癥縮小[14]。

4.2 腹腔鏡手術(shù)

腹腔鏡手術(shù)在減少術(shù)后并發(fā)癥、加快術(shù)后恢復(fù)等方面效果十分顯著。近年來腹腔鏡手術(shù)適應(yīng)證不斷擴大，腫瘤部位、大小及GIST的生長方式對于是否選擇腹腔鏡手術(shù)很重要。準(zhǔn)確地定位和避免腹腔內(nèi)腫瘤種植播散是手術(shù)成功的關(guān)鍵[15]。

4.3 內(nèi)鏡治療

內(nèi)鏡治療方法的特點在于患者的體表沒有創(chuàng)口，其是利用人體自然通道，便于病灶切除，具有顯著優(yōu)勢，但是患者手術(shù)切緣陽性問題較難解決[16]。研究認(rèn)為，多數(shù)疾病由于腫瘤的生長方式有所不同，腫瘤的瘤體與患者周圍肌層的組織界限不夠清楚，因此在內(nèi)鏡下實施根治性手術(shù)較為困難。同時患者存在較多并發(fā)癥，故僅限于在經(jīng)驗豐富的內(nèi)鏡中心進行探索性治療和研究，不作為常規(guī)治療手段[17]。

4.4 內(nèi)鏡和腹腔鏡聯(lián)合治療

若患者黏膜下腫瘤較小,內(nèi)鏡治療具有多種優(yōu)勢，例如微創(chuàng)、定位準(zhǔn)確、高檢出率等[18]。若深層病灶的直徑較大，而通過采取腹腔鏡技術(shù)，具有病灶完整切除、操作視野清晰等優(yōu)勢，能促進患者早期康復(fù)。而雙鏡聯(lián)合可取長補短而獲得更佳療效[19]。對于直徑較大、發(fā)源于固有肌層、腔外生長型的GIST，可考慮內(nèi)鏡輔助腹腔鏡切除。手術(shù)時可利用內(nèi)鏡光源準(zhǔn)確定位病灶；對賁門、幽門管等特殊位置的GIST,腹腔鏡下切除后內(nèi)鏡檢查可了解有無消化道狹窄，對于患者采取充氣漏氣實驗，能對患者有無胃腸漏情況進行了解，將手術(shù)安全性顯著提高[20]。對于浸潤深度低于黏膜下層的GIST，宜選擇腹腔鏡輔助內(nèi)鏡治療，手術(shù)全程在腹腔鏡監(jiān)控下進行，對內(nèi)鏡切除過程中出現(xiàn)穿孔等術(shù)中情況可及時進行縫補處理，如內(nèi)鏡操作過程中評估難度大，無法完成時可立即轉(zhuǎn)行腹腔鏡下手術(shù)切除病灶[21]。

5 分子靶向藥物治療

胃腸間質(zhì)瘤作為十分常見的間葉源性腫瘤，年發(fā)病率約為百萬分之二十，男女發(fā)生率無明顯差異。目前胃腸道間質(zhì)瘤被認(rèn)為是Cajal細(xì)胞或其前體細(xì)胞的起源，而體細(xì)胞中PDGFRA基因突變、KIT仍被認(rèn)為是胃腸道間質(zhì)瘤發(fā)生和發(fā)展中的主要驅(qū)動因素。隨著臨床對該疾病的發(fā)病機制不斷研究，GIST對傳統(tǒng)放、化療不敏感,伊馬替尼是小分子酪氨酸激酶抑制劑[22]。在術(shù)后治療、術(shù)前治療中廣泛應(yīng)用。

伊馬替尼是治療GIST的一線治療藥物，發(fā)揮治療作用的主要靶點為PDGFRA、C-kit，通過治療，患者取得顯著效果，能改善患者總體生存率[23]。胃腸間質(zhì)瘤患者采取伊馬替尼治療，對于400 mg/d的治療劑量耐受良好。

5.1 GIST術(shù)前治療

其目的是使腫瘤降期、增加腫瘤R0切除率、降低手術(shù)風(fēng)險、保護重要臟器的結(jié)構(gòu)和功能、避免不必要的聯(lián)合臟器切除。我國專家共識認(rèn)為，對于原發(fā)局限性GIST，需要考慮采用伊馬替尼術(shù)前輔助治療[24]：對于特殊部位的GIST（胃食管結(jié)合部、胃出口、十二指腸降段、直腸下段），切除同時需犧牲臟器功能。并建議在術(shù)前輔助治療開始前進行KIT和PDGFRA基因突變檢測，以制定個體化治療方案。目前認(rèn)為[25]，伊馬替尼在臨床廣泛應(yīng)用，在術(shù)前進行治療，6～12個月是最佳的手術(shù)時機，若將患者術(shù)前治療時間過度延長，容易導(dǎo)致繼發(fā)性耐藥情況發(fā)生[26]。IM治療發(fā)生浮腫的不良反應(yīng)非常常見，術(shù)前1周需要停止采用伊馬替尼，否則，若胃腸壁發(fā)生水腫，容易導(dǎo)致胃腸瘺情況發(fā)生。術(shù)后，只要患者胃腸道功能恢復(fù)良好，可以對于患者采用后續(xù)靶向藥物治療[27]。

5.2 GIST術(shù)后輔助治療

原發(fā)性GIST患者手術(shù)切除率約85%，總體術(shù)后復(fù)發(fā)率＞50%，5年總體生存率約為50%。因此，術(shù)后輔助治療對于GIST患者十分重要。目前認(rèn)為，中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者術(shù)后應(yīng)予伊馬替尼輔助治療，初始推薦劑量為400 mg/d。PDGFRA外顯子18D842V突變GIST對伊馬替尼原發(fā)耐藥，患者無法從中獲益，故不推薦給予伊馬替尼輔助療[28]。χ2-kit外顯子9突變及野生型GIST能否從輔助治療中獲益還缺乏證據(jù)[29]。且此方法在手術(shù)后的最佳給藥時間還沒有統(tǒng)一的結(jié)論，目前建議對中度復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者（胃來源GIST），在手術(shù)后的治療時間可以為1年；而非胃部來源的患者，可以持續(xù)治療3年，對高度復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者，可以持續(xù)治療3年以上。

5.3 不可切除及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)GIST的藥物治療

伊馬替尼是一線治療藥物，首次劑量為400 mg/d，若該藥物治療有效，可以持續(xù)進行用藥，在該藥物治療的初始階段，多數(shù)患者取得顯著效果，但是部分患者存在繼發(fā)耐藥情況，指南中指出，通過將該藥物劑量增加，利于患者取得顯著效果,尤其對c-kit突變者[30]。

舒尼替尼是二線治療藥物，也是多靶點TKI藥物。若患者存在局限性進展，采用伊馬替尼增加劑量治療。若患者上述治療失敗，可對患者應(yīng)用三線治療藥物。目前有研究顯示，通過采用免疫治療，容易利于患者機體抗腫瘤免疫，將治療效果顯著提高，預(yù)防耐藥情況[31-33]。

6 新的靶向治療藥物

隨著對GIST研究的不斷深入，多項靶向藥物已應(yīng)用于臨床治療。尼羅替尼主要靶點包括PDGFRA、C-Kit，對于部分耐藥的基因突變具有顯著效果，同時不良反應(yīng)較少。索拉替尼是多靶點激酶抑制藥物，能對多種存在于腫瘤表面細(xì)胞的激酶進行抑制，對細(xì)胞分子信號傳導(dǎo)通路進行抑制，對腫瘤生長產(chǎn)生抑制作用，同時還能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長和腫瘤新生血管的形成，是一種新的靶向治療藥物。

7 小結(jié)

在已有共識的基礎(chǔ)上，根據(jù)藥物治療和基因突變類型的個體差異，對患者應(yīng)用個體化治療，能將患者治療效果進行優(yōu)化，隨著對該疾病的各項知識進行研究，隨著新型靶向藥物、免疫治療不斷深入研究，為GIST的診治提供新的思路，也將進一步改善GIST的預(yù)后。