貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期老年肺腺癌的效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況研究

錢樹苑

漳州正興醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，福建漳州 363000

惡性腫瘤中發(fā)肺癌是發(fā)病率較高的。當(dāng)中，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占大部分，大部分的NSCLC患者發(fā)現(xiàn)時(shí)是晚期。因腫瘤體積過大或化療(放療)耐藥等原因，影響手術(shù)時(shí)間，療效差，5年生存率不足17%。NSCLC患者大多處于晚期。手術(shù)時(shí)間短，效果差，5年生存率＜17%，主要原因是腫瘤體積大，或?qū)?放療)耐藥。多數(shù)晚期肺腺癌患者一旦發(fā)現(xiàn)已進(jìn)入腫瘤晚期，就失去了手術(shù)治療的最佳時(shí)期，對(duì)晚期肺腺癌患者，過去常采用以化療為基礎(chǔ)的綜合治療，但老年患者在化療過程中經(jīng)常出現(xiàn)體弱多病，耐受性差，器官功能下降，不良反應(yīng)大等問題。年長(zhǎng)的患者常常耐受不了足夠的化療，導(dǎo)致療效不佳。為此，結(jié)合最新的靶向治療技術(shù)，提高化療療效已成為目前研究的熱點(diǎn)。貝伐單抗是一種新型的EGF靶向分子藥物，能有效阻斷EGF的生物效應(yīng)，抑制肺腺癌病灶血管生成。已有研究顯示，貝伐單抗與化療聯(lián)合治療NSCLC療效顯著。該文簡(jiǎn)單隨機(jī)選取2020年1—12月晚期老年肺腺癌患者80例，隨機(jī)分為兩組，每組40例，常規(guī)組患者給予化療藥物醫(yī)治，靶向治療輔助組在該基礎(chǔ)上增加貝伐單抗。比較兩組治療前后患者生活質(zhì)量、總病灶緩解率、不良反應(yīng)，對(duì)化療聯(lián)合貝伐單抗治療老年肺腺癌的臨床療效進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

簡(jiǎn)單隨機(jī)選取晚期老年肺腺癌患者80例為研究對(duì)象，隨機(jī)數(shù)表法分為兩組，每組40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診晚期肺腺癌；②TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；③化療指征；④KPS評(píng)分≥70分，患者預(yù)期生存期≥3個(gè)月；⑤≥1個(gè)可測(cè)病灶；⑥未接受過化療；⑦患者或直系家屬同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①肺腺癌、鱗癌早期患者；②肝腎功能異?；颊?；③凝血功能障礙患者；④精神病患者；⑤其他惡性腫瘤患者；⑥化療禁忌患者。

常規(guī)組男23例，女17例；年齡61～82歲，平均（69.55±2.77）歲。靶向治療輔助組男22例，女18例；年齡62～81歲，平均（69.67±2.24）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。該研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

使培美曲塞二鈉（國(guó)藥準(zhǔn)字H20090136）前1周補(bǔ)充葉酸（國(guó)藥準(zhǔn)字H20044917；規(guī)格：0.4 mg）400μg/d口服，至化療結(jié)束后3周停用，使培美曲塞前1周補(bǔ)充維生素B12（國(guó)藥準(zhǔn)字H41021092）1 mg/次肌內(nèi)注射，每9周注射1次，應(yīng)用培美曲塞前1 d、當(dāng)日、次日均予地塞米松（國(guó)藥準(zhǔn)字H44024469）4 mg/次口服，2次/d。

常規(guī)組患者給予化療藥物治療：培美曲塞500 mg/m2靜滴，d1，順鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H53021740）75 g/m2靜滴d1～d3，3周為1個(gè)周期，最多用6周期。

靶向治療輔助組：在常規(guī)組的基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字S20190040）7.5 mg/kg，靜滴，d1，3周為1個(gè)療程，應(yīng)用6個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組治療前后患者生活質(zhì)量、總病灶緩解率、不良反應(yīng)。

1.4 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

完全緩解：所有肺腺瘤腫塊消失且維持至少4周；部分緩解：肺腺瘤腫塊縮小至少30%且至少維持4周；穩(wěn)定：在部分緩解和進(jìn)展之間。發(fā)展：肺腺瘤長(zhǎng)大20%以上或長(zhǎng)出新的肺腺瘤腫塊[1]。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

運(yùn)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)或率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者生活質(zhì)量治療前后對(duì)比

治療前兩組生活質(zhì)量對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組均改善，而靶向治療輔助組生活質(zhì)量顯著高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分對(duì)比[（±s）,分]Figure 1 Comparison of quality of life scores between the two groups before and after treatment[（±s）,points]

表1 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評(píng)分對(duì)比[（±s）,分]Figure 1 Comparison of quality of life scores between the two groups before and after treatment[（±s）,points]

組別 時(shí)期 心理功能 生理功能 社會(huì)功能靶向治療輔助組（n=40）常規(guī)組（n=40）治療前治療后治療前治療后65.13±1.45 95.78±3.57 65.23±1.56 84.23±2.01 65.45±1.78 96.12±3.01 65.16±1.54 82.12±2.45 62.13±1.45 94.78±3.21 62.23±1.56 82.23±2.01

2.2 兩組患者總病灶緩解率比較

靶向治療輔助組總病灶緩解率（95.00）高于常規(guī)組75.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.275,P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者總病灶緩解率對(duì)比[n（%）]Table 2 Comparison of the totallesion remission rate between the two groups[n（%）]

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

靶向治療輔助組惡心嘔吐、骨髓抑制、肝功能異常、其他分別有29例（72.50）、19例（47.50）、19例（47.50）、19例（47.50），常規(guī)組30例（75.00）、20例（50.00）、18例（45.00）、20例（50.00），兩組治療過程不良反應(yīng)對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.065、0.050、0.050、0.050,P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比[n（%）]Table 3 Comparison of adverse reactions between the two groups[n（%）]

3 討論

惡性肺疾病發(fā)病率和病死率最高，是男性的主要死因。隨著年齡的增長(zhǎng)，肺癌的發(fā)病率顯著增加；流行病學(xué)研究通常把65歲定義為老年人，而北美、西歐和腫瘤臨床研究通常是70歲[2-3]。確診肺癌的年齡中位數(shù)是逐漸增加的，目前為69～72歲。NSCLC在老年肺癌中占85%，而ⅢB期和IV期NSCLC在臨床分期中較常見。隨著年齡的增長(zhǎng)，老年患者各系統(tǒng)器官功能下降，抗癌藥物的吸收、分配、代謝和排泄發(fā)生改變，從而增加了患者的化療風(fēng)險(xiǎn)。老年晚期NSCLC的治療仍面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。老年患者與年齡小的患者醫(yī)治方法一樣，但不良反應(yīng)更明顯加大[4-5]。多靶點(diǎn)抗葉酸吡咯烷是培美曲塞是新型的，有著很好的作用療效。培美曲塞是一種具有特定細(xì)胞周期的抗代謝藥物，作用于多種不同的葉酸代謝途徑酶。經(jīng)研究得出，胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶(GARFT)都受到抑制。是合成葉酸要用到的酶，參與胸腺嘧啶和嘌呤核苷酸的結(jié)合。運(yùn)用葉酸載體和葉酸結(jié)合蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)，培美曲塞進(jìn)入細(xì)胞膜，可對(duì)細(xì)胞內(nèi)胸苷酸合成和核苷酸轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行抑制[6-8]。

肺腺癌病灶細(xì)胞聚谷氨酸的酸化呈濃度和時(shí)間依賴性，正常組織聚谷氨酸的酸化值較低；對(duì)肺腺癌病灶細(xì)胞而言，多聚谷氨酸代謝物的半衰期延長(zhǎng)，從而延長(zhǎng)了藥物作用于肺腺癌病灶細(xì)胞的時(shí)間。培美曲塞通過多目標(biāo)抑制嘌呤和胸腺嘧啶的生物合成，起到抗癌作用，特別是在DNA合成期(S期)抑制肺腺癌病灶細(xì)胞DNA合成，促進(jìn)其凋亡[9-11]。在細(xì)胞周期中，作為重金屬化療藥物的順鉑具有非特異性和細(xì)胞毒性。對(duì)肺腺癌病灶細(xì)胞DNA復(fù)制過程的抑制和膜結(jié)構(gòu)的破壞具有廣譜抗癌作用。在晚期NSCLC一線化療中，順鉑是基本藥物。培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物醫(yī)治有一定的效果，但5年生存率不高[12-14]。利用VEGF靶向技術(shù)，貝伐單抗可以特異地阻斷VEGF的生物學(xué)作用，抑制腫瘤的血管生成，減少腫瘤的局部侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。綜合性治療能取得較好的臨床療效[15-17]。

近年來，隨著貝伐單抗的出現(xiàn)，得到了許多臨床工作者的關(guān)注和認(rèn)可。貝伐單抗是一種抗血管生成的藥物和重組的人單克隆抗體，可與VEGF(VEGF)結(jié)合，并能有效地抑制其生物活性[18-20]。VEGF和相應(yīng)受體連在一起能促使內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管成長(zhǎng)，運(yùn)用老年晚期肺腺癌的臨床上的醫(yī)治。貝伐單抗是一種人源化的單克隆抗體，能抑制肺腺癌病灶新生血管和內(nèi)皮細(xì)胞增殖，提高肺腺癌患者的臨床療效，延長(zhǎng)生存期[21-23]。

研究結(jié)果顯示，靶向醫(yī)治輔助組總病灶緩解率95.00%超于常規(guī)組75.00%（P＜0.05）。兩組治過程中不良反應(yīng)相似（P＞0.05）。黃惠[24]研究顯示，晚期老年肺腺癌運(yùn)用貝伐單抗聯(lián)合化學(xué)藥物治療的總病灶緩解率97.62%高于單純化療的83.33%,和該文研究相似?？梢娯惙慰孤?lián)合化療可提高肺腺癌患者的有效率和疾病控制率，改善病情，提高生活質(zhì)量。人源化的抗VEGF的單克隆抗體，是貝伐單抗的一種。93%的人域與7%的鼠聯(lián)合域形成。在肺腺癌的治療中，貝伐單抗不僅可以選擇性地與VEGF結(jié)合，抑制其活化，防止肺腺癌病灶新生血管，發(fā)揮其抗癌作用，而且可以降低血管密度，更好地使血管通透，增強(qiáng)肺腺癌病灶細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，加大了肺腺癌病灶細(xì)胞對(duì)化療藥物的攝取，使肺腺癌病灶血管變性，更好地治療腫瘤。

綜上所述，化療藥物聯(lián)合貝伐單抗對(duì)于晚期老年肺腺癌的治療效果確切，在聯(lián)合治療之后，可更好改善患者生活質(zhì)量，提高治療效果，且安全性高，聯(lián)合用藥并未增加不良反應(yīng)。