疏肝解郁法聯(lián)合溴隱亭治療泌乳素型垂體腺瘤的臨床研究

趙 華，戴 震，劉 瑜

(陜西省腫瘤醫(yī)院，陜西 西安 710061)

垂體腺瘤是主要生長于鞍區(qū)的良性腫瘤病變，臨床主要表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、經(jīng)量稀少、溢乳、不孕等，給廣大女性患者的身心健康造成嚴重影響。垂體腺瘤以激素治療為主，但持續(xù)使用不良反應(yīng)較大，且停藥后病變易復(fù)發(fā)，因此需要多途徑治療[1]。中醫(yī)認為泌乳素型垂體腺瘤的發(fā)病與肝失疏泄、腎精不足等因素有關(guān)。肝屬木，主疏泄，能調(diào)理機體氣機，運化氣血津液[2]。腎精不足則精不化氣，氣化失常，水不涵木，則肝失疏泄，氣血運行異常。血虛則血行不暢，可出現(xiàn)血瘀，血不養(yǎng)肝則肝失疏泄，導(dǎo)致肝郁氣滯，氣為津血之帥，氣虛則導(dǎo)致經(jīng)血運行不利，出現(xiàn)血瘀之癥。氣郁則見情緒易怒等癥，氣郁化熱則發(fā)為心煩、不寐、月經(jīng)先期、崩漏、口苦口干等，氣滯血瘀可導(dǎo)致肌膚甲錯、面色灰暗、痛經(jīng)、經(jīng)量減少或閉經(jīng)[3-4]。基于上述病機，本研究觀察比較了單純西醫(yī)與西醫(yī)聯(lián)合疏肝解郁法治療泌乳素型垂體腺瘤患者的治療效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標準 ①滿足《中國垂體催乳素腺瘤診治共識(2014版)》[5]的診斷標準，表現(xiàn)為溢乳、月經(jīng)稀少、月經(jīng)量少、月經(jīng)后期等閉經(jīng)溢乳綜合征，血清催乳素(PRL)水平明顯高于正常最高值，影像學(xué)檢查鞍區(qū)有異常信號灶；②中醫(yī)辨證符合《中醫(yī)病證診斷療效標準》[6]中氣郁血瘀證的診斷標準，主癥為月經(jīng)紊亂、稀發(fā)量少、閉經(jīng)、溢乳，次癥為乳房脹痛、頭痛目眩、心煩、面色無華、神疲乏力，舌紅苔白有瘀斑，脈弦；③病灶直徑≤10 cm；④獲得患者簽署的知情同意書。

1.2排除標準 ①內(nèi)分泌病變、婦科病變等其他原因引起月經(jīng)紊亂者；②伴主要器官嚴重功能障礙者；③服用利血平、氯丙嗪等藥物影響PRL分泌者；④伴有其他部位血管生成異常者；⑤精神異常，不配合治療者；⑥伴自身免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病者；⑦伴急慢性感染者；⑧哺乳、妊娠女性。

1.3一般資料 選取2019年7月—2021年2月陜西省腫瘤醫(yī)院收治的82例女性泌乳素型垂體腺瘤患者，按治療方式的不同分為2組：對照組41例，年齡22～48(32.5±4.9)歲；病程0.5～5(2.19±0.62)年；經(jīng)期40～62(55.8±3.3)d；有家族史9例。治療組41例，年齡21～47(32.0±4.7)歲；病程0.6～5.2(2.08±0.68)年；經(jīng)期41～63(55.1±3.1)d；有家族史11例。2組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.4治療方法 對照組：甲磺酸溴隱亭片(匈牙利吉瑞大藥廠，國藥準字HJ20160170，規(guī)格：2.5 mg/片)口服，每日1次，首次劑量1.25 mg/次，持續(xù)1周后劑量調(diào)整為2.5 mg/次，再持續(xù)1周后調(diào)整為5 mg/次，并維持此劑量，持續(xù)治療6個月。治療組：在對照組治療基礎(chǔ)上給予疏肝解郁法治療，組方：柴胡30 g、黃芩15 g、黨參15 g、法半夏10 g、當歸15 g、赤芍15 g、桂枝10 g、大棗6枚、白芍15 g、薄荷6 g、炙甘草6 g，隨癥加減：咳嗽者加桔梗15 g、浙貝母10 g；惡心嘔吐者加旋覆花15 g、竹茹20 g；失眠者加遠志15 g、酸棗仁10 g；視力模糊加青葙子10 g、決明子15 g；頭痛者加全蝎3 g、蜈蚣3 g；每日1劑，每劑煎煮2次，共取汁300 mL，分早晚2次服，持續(xù)治療6個月。

1.5觀察指標

1.5.1中醫(yī)癥狀 治療前后對患者的氣郁血瘀證癥狀(月經(jīng)紊亂、稀發(fā)量少、溢乳、乳房脹痛、頭痛目眩、面色無華、神疲乏力)進行量化評分，主癥按無輕中重記為0，2，4，6分，次癥按無輕中重記為0，1，2，3分，各癥狀總得分為癥狀積分。

1.5.2病灶體積 治療前后使用磁共振儀(德國西門子MAGNETOM Sempra型)測定垂體腺瘤的體積，由同一組影像學(xué)高級職稱醫(yī)師進行評估。

1.5.3血清指標水平 治療前后抽取患者晨起空腹肘正中靜脈血，使用酶聯(lián)免疫法測定PRL水平，使用放射免疫法測定血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平。

1.5.4生活質(zhì)量 治療前后運用生活質(zhì)量測定量表(WHOQOL-BREF)評估患者的生活質(zhì)量，包括心理、生理、環(huán)境、社會4個領(lǐng)域26項條目，各條目分值0～5分，得分越高則生活質(zhì)量越好[7]。

1.5.5月經(jīng)恢復(fù)及溢乳消失情況 記錄2組月經(jīng)周期復(fù)常、經(jīng)量復(fù)常、溢乳消失患者例數(shù)。

1.5.6臨床療效 參考《中醫(yī)病證診斷療效標準》[6]制定療效評定標準，痊愈：月經(jīng)周期、經(jīng)量復(fù)常，癥狀完全消失，PRL恢復(fù)正常，垂體腺瘤消失或顯著縮小；顯效：月經(jīng)周期、經(jīng)量復(fù)常，癥狀顯著減輕，泌乳減少，PRL恢復(fù)正常，垂體腺瘤顯著縮?。挥行В涸陆?jīng)周期、經(jīng)量好轉(zhuǎn)，癥狀減輕，泌乳減少，PRL顯著降低，垂體腺瘤縮小或無改變；無效：月經(jīng)周期、經(jīng)量、癥狀、泌乳無明顯改變，PRL未降低，垂體腺瘤無改變或增大。

1.5.7不良反應(yīng) 記錄藥物主要不良反應(yīng)，包括惡心、頭痛、眩暈、嘔吐等。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)運用SPSS 23.0軟件進行分析。組間的計數(shù)資料比較行2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料使用表示，組間比較使用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較使用配對t檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組中醫(yī)癥狀積分比較 2組患者治療后中醫(yī)癥狀積分均明顯低于治療前(P均<0.05)，且治療組明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組泌乳素型垂體腺瘤患者中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.22組病灶體積比較 2組患者治療后病灶體積均較治療前明顯縮小(P均<0.05)，且治療組明顯小于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組泌乳素型垂體腺瘤患者病灶體積比較

2.32組血清指標比較 2組治療后血清PRL、VEGF、MMP-9水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，且治療組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組泌乳素型垂體腺瘤患者血清PRL、VEGF、MMP-9水平比較

2.42組生活質(zhì)量比較 2組治療后WHOQOL-BREF各項評分均明顯高于治療前(P均<0.05)，且治療組均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組泌乳素型垂體腺瘤患者WHOQOL-BREF各項評分比較分)

2.52組患者癥狀消失情況比較 治療組月經(jīng)周期復(fù)常率、經(jīng)量復(fù)常率、溢乳消失率均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表5。

表5 2組泌乳素型垂體腺瘤患者月經(jīng)周期復(fù)常、經(jīng)量復(fù)常、溢乳消失情況比較 例(%)

2.62組療效比較 治療組患者治療6個月的總有效率為87.8%，對照組為68.3%，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組泌乳素型垂體腺瘤患者治療6個月后總體效果比較 例(%)

2.72組不良反應(yīng)比較 2組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表7。

表7 2組泌乳素型垂體腺瘤患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討 論

垂體是機體重要的內(nèi)分泌器官，可引起機體激素分泌紊亂，繼而影響人體發(fā)育、生育、生長等[8]。機體泌乳素分泌過多，可抑制下丘腦-垂體-性腺軸功能，導(dǎo)致雌激素分泌減少，出現(xiàn)泌乳現(xiàn)象，同時可影響女性的卵巢功能，造成排卵減少，繼而出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、不孕等癥狀[9]。目前西醫(yī)治療泌乳素型垂體腺瘤主要是以藥物控制血清PRL水平，促進腫瘤縮小，恢復(fù)垂體功能。溴隱亭屬于多巴胺D2樣受體激動劑，能部分拮抗D1樣受體功能，與D2受體結(jié)合后，能顯著降低機體PRL水平，并抑制PRL分泌，是目前臨床治療泌乳素型垂體腺瘤的首選藥物[10]。但溴隱亭長期服用可引起不同程度的藥物不良反應(yīng)，且停藥后腫瘤復(fù)發(fā)的概率較大，還增加腫瘤纖維組織增生的風險[11]。故臨床一直在探討更安全有效的治療方案。

中醫(yī)認為泌乳素型垂體腺瘤屬于“閉經(jīng)”“乳泣”范疇，婦人以肝為本，肝易受七情六淫等因素影響，導(dǎo)致肝木不能條達，引起肝體失合，形成肝郁氣滯，氣機不暢，氣不能助血運，氣血運行不暢，氣滯則血瘀，繼而累及脾、腎等多個臟腑[12-13]。腎精不足則可致髓海不足，經(jīng)絡(luò)閉阻；脾虛則水液運化失常，水液郁結(jié)，痰濕內(nèi)生，瘀滯于腦絡(luò)日久則可生瘤，中醫(yī)當以疏肝解郁、活血祛瘀為主要治療原則[14]。本研究選用自擬中藥方劑中柴胡用作君藥，能疏肝解郁，理氣調(diào)肝。當歸、赤芍、桂枝用作臣藥，當歸能補血活血，鎮(zhèn)痛調(diào)經(jīng)；赤芍能清熱涼血，祛瘀鎮(zhèn)痛，適用于肝郁脅痛、閉經(jīng)等癥；桂枝能發(fā)汗解肌，助陽化氣，溫經(jīng)通脈。黃芩、法半夏、白芍、大棗、薄荷用作佐藥，白芍能養(yǎng)血斂陰，柔肝止痛；黃芩能清熱燥濕，解毒瀉火；黨參能健脾益氣；法半夏能燥濕祛痰。薄荷入肝經(jīng)，能疏散肝郁，透散郁熱。甘草用作使藥，能健運脾胃之氣，緩急止痛，調(diào)和諸藥。全藥合用，共同發(fā)揮疏肝解郁、活血調(diào)經(jīng)、散瘀止痛、祛痰燥濕、健脾益氣的功效，全方標本兼治，肝脾同調(diào)，氣血兼顧，疏肝為重，理氣使肝氣得以疏解，血虛得養(yǎng)，脾氣得復(fù)，符合該病的病機。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，治療組中醫(yī)癥狀積分更低，病灶體積更小，WHOQOL-BREF各項評分、月經(jīng)周期復(fù)常率、經(jīng)量復(fù)常率、溢乳消失率和總有效率更高。提示疏肝解郁法聯(lián)合溴隱亭治療泌乳素型垂體腺瘤可提高療效，有助于減輕癥狀，促使腺瘤縮小，進一步改善患者的生活質(zhì)量。

PRL是導(dǎo)致泌乳素型垂體腺瘤的直接原因，高表達的PRL能促進腺瘤生長，并引起月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、溢乳等癥狀[15]。VEGF參與垂體腺瘤的發(fā)生與發(fā)展，能促進新生血管的形成，為腫瘤組織生長奠定物質(zhì)基礎(chǔ)，還能以自分泌方式刺激腫瘤組織生長、侵襲[16]。MMP-9能促使多種細胞外基質(zhì)降解，提高血管組織的通透性，以促進腫瘤細胞轉(zhuǎn)移及侵襲，在垂體腺瘤患者機體中呈高表達，其水平與腫瘤的侵襲能力密切相關(guān)[17]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后的PRL、VEGF、MMP-9水平均明顯低于對照組。提示加用疏肝解郁法治療有助于進一步抑制血管生成和降低腫瘤細胞侵襲能力，此可能是其發(fā)揮療效的作用機制。

綜上所述，疏肝解郁法聯(lián)合溴隱亭治療泌乳素型垂體腺瘤療效確切，可明顯減輕臨床癥狀，縮小病灶體積，提高患者的生活質(zhì)量，可能與調(diào)節(jié)PRL、VEGF、MMP-9的分泌有關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。