皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤臨床分析

阮 航, 張 蕾, 趙天嬌, 魏一鳴, 李兆明

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤(subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma，SPTCL)是一種罕見的外周T細(xì)胞淋巴瘤亞型，主要累及皮下脂肪組織。SPTCL在整體人群中的發(fā)病率低于0.2/10萬，主要臨床表現(xiàn)為孤立或多發(fā)的皮下結(jié)節(jié)或紅斑，好發(fā)于下肢及軀干，多數(shù)患者可出現(xiàn)發(fā)熱、肝脾腫大等全身癥狀[1-2]。該病發(fā)展至后期可合并噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，預(yù)后較差，需要臨床醫(yī)生及時診斷并治療。由于發(fā)病率低，目前有關(guān)SPTCL的大樣本臨床分析有限，我們對10例SPTCL患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以提高人們對SPTCL的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 研究對象10例均為鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科于2015年1月至2020年12月間確診的SPTCL患者，病理診斷結(jié)果按WHO淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類。收集患者的臨床及生物學(xué)資料，包括年齡、性別、臨床癥狀、有無HLH、骨髓累及、病理結(jié)果、治療方案及治療反應(yīng)。

1.2 治療及隨訪10例患者均接受聯(lián)合化療，治療結(jié)束后通過CT或PET-CT評價療效，通過電話隨訪確認(rèn)患者的生存情況?？偵嫫诙x為從病理診斷之日起至因任何原因死亡或最后一次隨訪的時間。隨訪時間截止于2021年11月。通過電話隨訪詢問患者目前的治療和生存信息。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征10例SPTCL患者中，男5例，女5例，中位年齡為35.5(18～63)歲。其中年齡>60歲1例，年齡≤60歲9例，所有患者在確診SPTCL之前均無自身免疫性疾病病史。7例最初表現(xiàn)為多發(fā)皮下結(jié)節(jié)和(或)斑塊，2例表現(xiàn)為單發(fā)腫塊，1例表現(xiàn)為蜂窩組織炎樣皮膚損害。皮損受累部位以下肢(70%)和軀干(40%)多見，較少累及上肢(30%)及面部(20%)。除皮損外，1例(病例4)出現(xiàn)面部腫脹，1例(病例1)合并有右足水腫。5例就診時出現(xiàn)B癥狀(包括發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量減輕)，2例(病例1、3)復(fù)發(fā)時合并HLH。

影像學(xué)檢查顯示6例初診時有淋巴結(jié)腫大，3例伴有肝脾腫大。7例行PET-CT檢查，皮損處可見脂肪密度增高放射性分布濃聚，病變部位的最大SUV值3.2～9.2，其中1例(病例4)發(fā)現(xiàn)有肺部受累，1例(病例3)骨骼受累。1例(病例6)在初診時提示骨髓浸潤，病例3復(fù)發(fā)時淋巴瘤累及骨髓，骨髓液涂片可見吞噬細(xì)胞跡象。見表1。

2.2 病理及免疫組織化學(xué)結(jié)果10例均表現(xiàn)為皮下脂肪組織中非典型性淋巴細(xì)胞呈葉性或彌漫性脂膜炎樣浸潤，2例患者可觀察到真皮層有輕微淋巴細(xì)胞浸潤，未見表皮浸潤。1例表現(xiàn)為皮膚肉芽腫性炎，伴大量淋巴組織增生。所有患者都可見淋巴樣細(xì)胞傾向于包裹單個脂肪細(xì)胞形成花環(huán)樣外觀。浸潤的淋巴細(xì)胞小至中等大小，細(xì)胞核大，形狀不規(guī)則，核質(zhì)深染?？梢娊M織細(xì)胞浸潤，脂肪壞死、核分裂相及核碎裂。未見小血管壞死或血管中心性浸潤。

免疫組化顯示腫瘤淋巴細(xì)胞除2例CD4+/CD8+表型外，其余均為CD4-/CD8+表型，CD3為陽性，缺乏CD20、CD56表達(dá)。7例患者進(jìn)行βF1染色，6例結(jié)果為陽性。腫瘤細(xì)胞通常表達(dá)細(xì)胞毒顆粒相關(guān)蛋白，除病例4外，其余患者TIA-1染色均為陽性。8例進(jìn)行顆粒酶B染色均為陽性。7例行TCR基因重排檢測，其中6例存在單克隆性增生的T細(xì)胞群。10例EBER雜交均為陰性。Ki-67染色顯示增殖指數(shù)介于30%～70%之間。見表2。

表2 10例SPTCL患者的免疫組織化學(xué)結(jié)果

2.3 治療及預(yù)后所有患者均接受聯(lián)合化療作為初始治療，完全緩解(CR)5例，部分緩解(PR)5例，總有效率為100%。5例患者接受吉西他濱、順鉑、地塞米松(GDP)方案治療，3例獲得長期CR，2例(病例1、3)疾病復(fù)發(fā)獲得疾病進(jìn)展(PD)合并HLH。4例患者接受地塞米松、順鉑、吉西他濱、培門冬酶(DDGP)方案治療均獲得長期緩解，病例6接受DDGP方案后更換為依托泊苷、順鉑、阿糖胞苷、地塞米松(ESHAP)方案，由PR達(dá)到CR，病例9接受DDGP方案化療2個周期后出現(xiàn)肺栓塞，考慮到培門冬酶可導(dǎo)致血栓形成，后續(xù)更換環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、地塞米松(CHOP)方案治療。病例10一線接受阿霉素、潑尼松、阿糖胞苷、順鉑(ASHAP)方案達(dá)到PR，結(jié)束治療4 a后病情復(fù)發(fā)并接受GDP方案挽救化療達(dá)到CR。截至最后一次隨訪時，8例存活，2例死于SPTCL相關(guān)HLH，中位生存時間63.5(9～121)個月。8例幸存者無持續(xù)性皮損，2例患者(病例7、9)皮膚遺留局限性無癥狀的脂肪萎縮。見表1。

表1 10例SPTCL患者的臨床病理特征及治療轉(zhuǎn)歸

3 討論

目前關(guān)于SPTCL的長期療效研究很少，本研究總結(jié)了10例SPTCL患者的單中心經(jīng)驗，包括臨床、病理和長期隨訪數(shù)據(jù)。

本研究中患者的臨床表現(xiàn)與文獻(xiàn)報道一致，皮損以孤立或多發(fā)的皮下結(jié)節(jié)為主，好發(fā)于下肢和軀干，1例表現(xiàn)為蜂窩組織炎樣皮膚損害，需要與感染性疾病相鑒別，2例結(jié)節(jié)消退后遺留脂肪萎縮。多數(shù)患者出現(xiàn)B癥狀、淋巴結(jié)腫大及肝脾腫大等全身癥狀，骨髓累及少見。

SPTCL主要依靠病理活檢確診。除了CD4-/CD8+ SPTCL表型以外，本組還包含2例CD4+/CD8+表型。這2例患者化療后生存時間為33～53個月，提示這種罕見表型與患者的臨床病程無關(guān)。高Ki-67指數(shù)和TCR重排結(jié)果通常為排除自身免疫性疾病提供有價值的信息，本研究中所有患者Ki-67指數(shù)均大于30%，86%的患者存在TCR基因重排。過去普遍認(rèn)為SPTCL的發(fā)生與EB病毒有一定相關(guān)性，在Kumar等[3]和Salhany等[4]研究的SPTCL組中，所有病例均未檢測到EB病毒。這提示SPTCL的致病機(jī)制與EB病毒沒有明確聯(lián)系，本研究中所有病例EBER原位雜交均為陰性，進(jìn)一步佐證了這一觀點。因此對于EB病毒陽性的患者，需要警惕其他血液學(xué)腫瘤。一些觀點認(rèn)為，自身免疫性疾病患者發(fā)生SPTCL的風(fēng)險更高，Willemze等[2]發(fā)表的SPTCL回顧性研究中，報告了19%的相關(guān)自身免疫性疾病病例。在Michonneau等[5]的研究中，40%的患者有自身免疫性疾病的病史，在65%的患者中檢測到自身抗體。本組病例均無自身免疫性疾病病史，可能與樣本量較小有關(guān)。

由于SPTCL發(fā)病率低，治療方法因臨床表現(xiàn)而異，缺乏大量數(shù)據(jù)和臨床試驗，目前尚未確定標(biāo)準(zhǔn)的治療策略。既往化療多采用基于蒽環(huán)類藥物的方案，但緩解時間較短，且該類方案對復(fù)發(fā)難治患者效果差。在歐洲癌癥研究與治療組織2008年的研究中，非化療組緩解率與化療組相似，但非化療組的復(fù)發(fā)率(56%)明顯高于化療組(10%)[2]。皮質(zhì)醇或其他免疫抑制劑在SPTCL患者中作為單一療法可提供短期的治療反應(yīng)，但一旦藥物減少或停藥，患者的病情會隨之惡化。

GDP和DDGP是2種基于順鉑和吉西他濱的聯(lián)合化療方案。順鉑是一種金屬基的化療藥物，具有廣譜抗腫瘤活性，可與DNA上的嘌呤基相互作用，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，引起DNA損傷，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[6]。吉西他濱是一種脫氧胞苷類似物，主要作用于S期，其與DNA聚合酶相互作用，通過模仿天然核苷酸的結(jié)構(gòu)合并到DNA鏈中，從而干擾DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄或修復(fù)[7]。研究[8]表明，吉西他濱通過鏈間交聯(lián)修復(fù)抑制機(jī)制與順鉑引起的DNA損傷具有協(xié)同抗腫瘤作用。此前，該類方案在其他淋巴瘤亞型中的療效已有報道[9-11]。本研究中，這類以吉西他濱和順鉑為基礎(chǔ)的化療方案應(yīng)用于SPTCL同樣效果顯著。

SPTCL合并HLH死亡率高達(dá)63%～80%，預(yù)后較差[2]。文獻(xiàn)中目前尚無關(guān)于SPTCL合并HLH的最佳治療方案的描述。Alaibac等[12]認(rèn)為對于具有侵襲性病程的SPTCL患者，更積極的方案，包括高劑量化療(high-dose treatment，HDT)和干細(xì)胞移植(stem cell transplantation，SCT)是一種合適的選擇。Medhi等將[13]BFM-90方案用于伴有HLH的SPTCL患者，獲得了長期緩解。后續(xù)也有研究[14-15]報道了BFM-90方案在SPTCL和HLH的治療效果，進(jìn)一步支持大劑量化療方案對繼發(fā)性HLH的價值。HDT-SCT在少數(shù)個案報道中被證實有效，在臺灣的報告中，3例合并HLH的患者接受了造血干細(xì)胞移植，均獲得完全緩解，持續(xù)時間超過30個月[16]。對于疾病快速進(jìn)展的患者，可選擇HDT-SCT。環(huán)孢素是一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，可以下調(diào)細(xì)胞因子的表達(dá)，零星報道證實在合并HLH的患者中，單用環(huán)孢素或與皮質(zhì)醇聯(lián)合使用可以獲得良好的效果[17]。然而，需要更多的臨床研究來驗證這一點。

SPTCL作為一種罕見疾病，并發(fā)HLH的患者預(yù)后較差，確診應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)和病理檢查。SPTCL目前尚無推薦的治療指南，對于初治或復(fù)發(fā)SPTCL患者，以順鉑和吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案是一種合適的治療選擇。未來還需要更大樣本量的前瞻性研究來闡明此類方案在治療SPTCL中的作用。