血清CA19-9、TAP、IgG4聯(lián)合檢測(cè)在IgG4相關(guān)性自身免疫性胰腺炎與胰腺癌鑒別診斷中的臨床價(jià)值分析

趙瑞敏，王小月，張惠霞

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

免疫球蛋白G4相關(guān)性自身免疫性胰腺炎(immune globulin G4-related autoimmune pancreatitis,IgG4-AIP)是一種由免疫介導(dǎo)的慢性纖維炎性疾病，臨床多以無(wú)痛性梗阻性黃疸為首發(fā)表現(xiàn)，其次表現(xiàn)為腹痛、體質(zhì)量下降、皮膚瘙癢、乏力等，可同時(shí)合并胰腺外器官受累，如膽管、淚腺、唾液腺、腹膜后、淋巴結(jié)、主動(dòng)脈等，常因受累器官的局部占位性表現(xiàn)或占位引發(fā)的繼發(fā)癥狀而就診，極易被誤診為胰腺惡性腫瘤。對(duì)IgG4-AIP患者來(lái)說(shuō)，血清IgG4水平常升高，但20%～40%經(jīng)活檢證實(shí)為IgG4-AIP患者的血清IgG4水平仍正常[1]，因此IgG4并不能獨(dú)立作為診斷該疾病的特異性標(biāo)志物。IgG4-AIP在胰腺中可表現(xiàn)為腫瘤性病變，血清糖類(lèi)抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)、腫瘤異常糖鏈糖蛋白(tumor abnormal glycochain protein, TAP)也會(huì)不同程度的升高，這就需要與胰腺癌進(jìn)行鑒別診斷，特別是局限腫塊型IgG4-AIP。有研究[2]表明，IgG4-AIP并不會(huì)促進(jìn)胰腺癌的發(fā)展，僅與胰腺外器官的癌癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。但也有研究[3]指出，IgG4-AIP可能是胰腺癌的癌前病變或可促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生，腫塊型慢性胰腺炎是胰腺癌的危險(xiǎn)因素，兩者可同時(shí)存在。在臨床中，我們往往對(duì)高度懷疑胰腺癌的患者也建議檢測(cè)IgG4指標(biāo)，因?yàn)檫@2種疾病性質(zhì)及治療方法完全不同，誤診誤治將會(huì)威脅患者的生命，并給患者帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)損失和精神壓力。本文通過(guò)檢測(cè)血清中CA19-9、TAP、IgG4水平，探索3個(gè)指標(biāo)對(duì)IgG4-AIP的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為IgG4-AIP和胰腺癌鑒別診斷的血清學(xué)研究提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2018年1月至2021年1月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的38例IgG4-AIP患者和42例胰腺癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)IgG4-AIP組均符合2011年國(guó)際胰腺學(xué)會(huì)綜合各國(guó)制定的確診標(biāo)準(zhǔn)(ICDC)[4]；2)胰腺癌組均經(jīng)術(shù)后病理學(xué)或細(xì)胞穿刺證實(shí)為胰腺癌；3)IgG4-AIP患者均未接受過(guò)激素、免疫抑制劑或生物制劑治療；4)胰腺癌組患者均未接受過(guò)放化療、免疫治療或靶向治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)合并其他能引起IgG4升高的自身免疫性疾病或全身性疾病患者；2)轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者；3)嚴(yán)重的多器官功能障礙者；4)臨床資料不完整。

1.2 方法及觀察指標(biāo)抽取所有研究對(duì)象3～5 mL清晨空腹靜脈血。進(jìn)行離心處理分離血清，采用化學(xué)免疫發(fā)光分析法及免疫散射比濁法檢測(cè)血清CA19-9及IgG4水平；進(jìn)行血涂片加入檢測(cè)試劑，用全血TAP檢測(cè)圖像分析儀觀察類(lèi)晶體凝聚物的面積，檢測(cè)全血TAP水平。比較2組患者血液中CA19-9、TAP、IgG4的水平，并通過(guò)受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線(xiàn)計(jì)算單項(xiàng)檢測(cè)與聯(lián)合檢測(cè)的曲線(xiàn)下面積(area under thecurve，AUC)、敏感性和特異性。

2 結(jié)果

2.1 2組基線(xiàn)資料的比較IgG4-AIP組：男31例，女7例，年齡37～77(61.7±9.7)歲；胰腺癌組：男30例，女12例，年齡35～90(59.9±14.2)歲。2組患者性別、年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.135，P=0.287；t=0.658，P=0.513)。見(jiàn)表1。

2.2 2組血清CA19-9、TAP、IgG4水平比較胰腺癌組患者血清CA19-9、TAP水平分別為439.41(140.35,1061.00)ku/L、132.93(101.98,156.24)μm2，高于IgG4-AIP組的36.74(14.94,83.29)ku/L、96.00(86.73,102.90)μm2；胰腺癌組患者血清IgG4水平為0.91(0.47，1.35)g/L，低于IgG4-AIP組的3.33(2.61，3.61)g/L(Z=5.338，P<0.001；Z=4.827，P<0.001；Z=7.429，P<0.001)。

2.3 血清CA19-9、TAP、IgG4單項(xiàng)與聯(lián)合檢測(cè)在IgG4-AIP和胰腺癌鑒別診斷中的ROC曲線(xiàn)分析情況血清CA19-9、TAP、IgG4單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)在IgG4-AIP和胰腺癌鑒別診斷中的AUC分別為0.847(0.758,0.936)、0.814、0.982、0.996；敏感性分別為84.2%、84.2%、94.7%、100.0%，特異性分別為81.0%、73.8%、90.5%、95.2%。這提示聯(lián)合檢測(cè)時(shí)的AUC、敏感性和特異性均高于任一單項(xiàng)檢測(cè)值，診斷效能最佳。見(jiàn)表1、圖1。

表1 血清CA19-9、TAP、IgG4單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)在IgG4-AIP和胰腺癌鑒別診斷中的ROC曲線(xiàn)分析結(jié)果

圖1 血清CA19-9、TAP、IgG4單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)在IgG4-AIP和胰腺癌鑒別診斷中的ROC曲線(xiàn)

3 討論

IgG4-AIP是一種與胰腺癌在臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)均高度相似的罕見(jiàn)病，發(fā)病率低，中老年男性多見(jiàn)，一項(xiàng)全球范圍內(nèi)的調(diào)查顯示IgG4-AIP患者確診時(shí)的平均年齡為61.4歲，其中男性占77%[5]。2016年國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)臨床薈萃分析顯示IgG4-AIP患者中男女比為2.4:1，年齡(53.0±8.3)歲[6]。2011年國(guó)際胰腺學(xué)會(huì)制定的ICDC[4]將自身免疫性胰腺炎分為1型AIP和2型AIP，其中1型AIP即IgG4-AIP，主要從血清學(xué)、胰腺實(shí)質(zhì)影像學(xué)、胰管影像學(xué)、胰外器官受累、病理組織學(xué)和診斷性療效6個(gè)方面進(jìn)行綜合評(píng)判，使IgG4-AIP的診斷更標(biāo)準(zhǔn)化。IgG4-AIP最有標(biāo)志性的指標(biāo)即血清IgG4，是篩查IgG4-AIP的主要方法，對(duì)診斷該病有較高的敏感性和特異性，同時(shí)可評(píng)估疾病活動(dòng)度和治療效果[7-8]。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)Meta分析顯示[9]，血清IgG4在鑒別IgG4-AIP與胰腺癌中診斷效能較高，但因地域不同，各地區(qū)診斷效能不同。Hamano等[10]報(bào)道以目前較統(tǒng)一的1.35 g/L作為臨界值鑒別IgG4-AIP與胰腺癌時(shí)，準(zhǔn)確性為97%，敏感性為95%，特異性為97%，因此血清IgG4大于該值時(shí)應(yīng)高度懷疑IgG4-AIP。Choi等[11]提出以4.10g/L為臨界值鑒別IgG4-AIP與胰腺癌時(shí)，敏感性和特異性分別為73.3%和95.1%。本研究結(jié)果顯示，以1.87 g/L為臨界值鑒別IgG4-AIP與胰腺癌時(shí)，敏感性和特異性分別為94.7%和90.5%，AUC為0.982。因此，血清IgG4在鑒別診斷IgG4-AIP與胰腺癌時(shí)有重要的臨床價(jià)值，但血清IgG4并非IgG4-AIP的特異性指標(biāo)，臨床中仍然需要結(jié)合其他檢查結(jié)果綜合考慮。

CA19-9是一種黏液性糖蛋白，在消化道惡性腫瘤、良性腫瘤及炎癥反應(yīng)中均會(huì)不同程度升高，尤其在胰腺癌患者中，其水平的高低與腫瘤大小及分期有關(guān)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤分會(huì)胰腺癌專(zhuān)家共識(shí)指出CA19-9升高主要見(jiàn)于進(jìn)展期胰腺癌，對(duì)早期胰腺癌及胰腺癌前病變的診斷敏感性較低，可用于監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展和治療反應(yīng)[12]。研究[13]表明，血清CA19-9診斷胰腺癌的敏感性?xún)H約80%，主要因?yàn)榇嬖谘装Y和其他惡性腫瘤的假陽(yáng)性，以及Lewis陰性個(gè)體的假陰性。本研究結(jié)果顯示，血清CA19-9>115.44 ku/L時(shí)鑒別診斷IgG4-AIP與胰腺癌的敏感性和特異性分別為84.2%和81.0%，與既往研究結(jié)果一致。血清CA19-9聯(lián)合多項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)能顯著提高早期胰腺癌的診斷準(zhǔn)確率。郝一等[14]證實(shí)，聯(lián)合檢測(cè)血清CA19-9和IgG4鑒別AIP和胰腺癌的臨床價(jià)值優(yōu)于單項(xiàng)檢測(cè)血紅蛋白、嗜酸粒細(xì)胞、血清IgG4和CA19-9，可作為臨床潛在鑒別診斷指標(biāo)。王慧霞[15]指出CA19-9、癌胚抗原、D-二聚體聯(lián)合診斷胰腺癌的特異性高達(dá)97.5%，有助于提高對(duì)IgG4-AIP和胰腺癌的鑒別診斷能力。

TAP是腫瘤細(xì)胞表面的糖鏈結(jié)構(gòu)發(fā)生異常改變產(chǎn)生的，能夠在同一反應(yīng)體系中一次性檢測(cè)出來(lái)多類(lèi)腫瘤細(xì)胞，用于腫瘤的早期診斷和廣譜篩查。據(jù)報(bào)道[16]，TAP與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)。研究[17]表明，TAP與多種消化道腫瘤有一定的相關(guān)性。TAP與胃癌患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)，并與其無(wú)進(jìn)展生存期降低有關(guān)。TAP也可作為結(jié)直腸癌患者化療過(guò)程中臨床監(jiān)測(cè)的一項(xiàng)新的獨(dú)立指標(biāo)[18]。鄭加蓮等[19]指出，當(dāng)TAP截?cái)嘀禐?21 μm2時(shí)，TAP排查消化道惡性腫瘤的效能較高，且不同TAP截?cái)嘀悼膳挪橄啦煌课坏哪[瘤，當(dāng)TAP水平>281.79、240.06、221.88 μm2時(shí)，可分別協(xié)助鑒別食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌。最近一項(xiàng)研究[20]指出，與胰腺良性腫瘤患者相比，胰腺癌患者血液中TAP升高，為T(mén)AP用于鑒別IgG4-AIP與胰腺癌提供了思路。本研究結(jié)果顯示，胰腺癌組患者TAP水平明顯高于IgG4-AIP組患者，且TAP>107.29 μm2時(shí)診斷IgG4-AIP的敏感性和特異性分別為84.2%和73.8%，對(duì)鑒別診斷IgG4-AIP與胰腺癌具有一定的臨床價(jià)值。在無(wú)特殊腫瘤標(biāo)志物的疾病中，TAP可早期篩查癌癥，其陰性預(yù)測(cè)價(jià)值較陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值更有臨床意義，另一方面TAP可聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物提高診斷準(zhǔn)確率。徐士其[20]指出TAP聯(lián)合CA19-9較TAP或CA19-9單獨(dú)用于診斷胰腺癌具有更高的敏感性和特異性，柴玲姍等[21]發(fā)現(xiàn)CA19-9、TAP、D-二聚體聯(lián)合診斷胰腺癌具有最佳的診斷效能。

本研究對(duì)IgG4-AIP組和胰腺癌組患者血清中CA19-9、TAP及IgG4進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，IgG4在IgG4-AIP患者中存在不同程度的高表達(dá)，CA19-9、TAP在胰腺癌患者體內(nèi)存在高表達(dá)。將3個(gè)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合診斷時(shí)AUC、敏感性、特異性分別為0.996、100.0%、95.2%，高于CA19-9、TAP及IgG4任一單項(xiàng)檢測(cè)值，提示聯(lián)合檢測(cè)的診斷效能、敏感性和特異性均達(dá)最佳，比CA19-9、TAP及IgG4單項(xiàng)檢測(cè)更有鑒別診斷價(jià)值。

綜上所述，IgG4-AIP與胰腺癌不論在臨床表現(xiàn)還是影像學(xué)檢查上均有高度相似性，將血清CA19-9、TAP及IgG4三者聯(lián)合檢測(cè)有助于早期鑒別IgG4-AIP與胰腺癌，進(jìn)而在疾病初期給予臨床干預(yù)控制疾病進(jìn)展，對(duì)提高患者生活質(zhì)量和改善預(yù)后有很大的幫助。