吡侖帕奈治療兒童癲癇局灶性發(fā)作的療效及安全性

麥子荊 崔 晗 樊彩芳 田培超

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州450052

癲癇是常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以慢性、發(fā)作性為特點(diǎn)，對(duì)患者認(rèn)知、心理及社會(huì)功能有不良影響，且在兒童期發(fā)病率高［1-2］。目前癲癇仍以藥物治療為主，約半數(shù)患者單個(gè)藥物控制效果可，部分患者需添加藥物治療。吡侖帕奈（perampanel，PER）是第三代新型抗癲癇藥物，是選擇性非競(jìng)爭(zhēng)性突觸后膜α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate acid，AMPA）受體拮抗劑，通過(guò)作用于突觸后膜AMPA 受體以抑制谷氨酸引起的興奮性傳遞，從而發(fā)揮抗癲癇作用［3］。自2012 年P(guān)ER 被美國(guó)食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)上市，作為12 歲及以上癲癇部分性發(fā)作患者的加用治療，此后其適應(yīng)范圍不斷擴(kuò)大，目前國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)用于成人和4歲及以上兒童癲癇部分性發(fā)作患者（伴或不伴繼發(fā)性全面性發(fā)作）的治療。本研究通過(guò)回顧性分析添加PER 前后發(fā)作情況，以評(píng)估其在兒童癲癇局灶性發(fā)作治療中的療效及安全性。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象收集2020-08—2021-11 就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科的年齡＜18 歲、癲癇局灶性發(fā)作、添加PER 的22 例患兒為研究對(duì)象，用藥時(shí)間至少3 個(gè)月，根據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（International League Against Epilepsy，ILAE）標(biāo)準(zhǔn)對(duì)癲癇發(fā)作類型進(jìn)行分類［4］，除外依從性差、合并精神疾病、治療后出現(xiàn)重要臟器功能衰竭的患者，最終納入20 例。收集患者臨床資料，包括起病年齡、性別、發(fā)病年齡、病程時(shí)間、癲癇發(fā)作類型、病因、添加PER 的年齡、添加PER前用藥情況、PER起始及最大用量、添加PER前后發(fā)作頻率、添加PER后不良反應(yīng)等。

1.2 治療方法在原抗癲癇藥物不變的基礎(chǔ)上，加用PER，起始劑量為2 mg/d，晚上頓服，根據(jù)發(fā)作及耐受情況，每周最多增加2 mg，最大加至8 mg，目標(biāo)劑量取決于臨床發(fā)作情況和耐受性。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定在添加PER后3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)門診或電話隨訪癲癇發(fā)作情況及不良反應(yīng)情況。療效判定：用藥后癲癇發(fā)作頻率較基線水平降低≥50%為有效，<50%則為無(wú)效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)及百分比表示，二分類資料組間比較采用Fisher確切概率法，非正態(tài)分布和多分類有序資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料共納入22例癲癇患兒，發(fā)作類型為局灶性發(fā)作（伴或不伴繼發(fā)性全面性發(fā)作），其中2例分別于用藥1個(gè)月后出現(xiàn)頻繁跌交、明顯記憶減退自行停用PER，停用后相關(guān)癥狀緩解，最終納入20例為研究對(duì)象，男10 例，女10 例，起病年齡（5.66±3.35）歲，病程48（24，96）個(gè)月，添加PER 年齡（11±2.73）歲，發(fā)作頻率從4～5 次/d 至3～4 次/a。20 例患兒中，明確癲癇綜合征3例（15%），均為兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波（benign epilepsy of childhood with central temperal spikes，BECT）。明確病因6 例（30%），其中結(jié)構(gòu)性5 例（25%），分別為膠質(zhì)腦病、局灶皮層發(fā)育不良、小腦回畸形和2 例顱內(nèi)軟化灶形成，免疫性1例，為自身免疫性腦炎繼發(fā)癲癇。

PER起始用量2 mg，加用PER后隨訪（8.9±4.44）個(gè)月，末次隨訪時(shí)單日最大用量2～8［4（2，5.5）］mg。除吡侖帕奈外，使用的抗癲癇藥物1～5［2（1，3）］種，其中12 例（60%）同時(shí)應(yīng)用酶誘導(dǎo)抗癲癇藥物。此外，2例行癲癇病灶切除手術(shù)。

2.2 療效評(píng)估添加PER治療第3個(gè)月時(shí)，55%（11/20）的患兒癲癇發(fā)作頻率較基線水平降低≥50%，其中35%（7/20）無(wú)發(fā)作。20 例患兒中，70%（14/20）隨訪6 個(gè)月及以上，其中42.9%（6/14）的患兒癲癇發(fā)作頻率較基線水平降低≥50%，35.7%（5/14）無(wú)發(fā)作。至末次隨訪時(shí)，80%（16/20）仍堅(jiān)持口服PER，其中62.5%（10/16）有效，37.5%（6/16）無(wú)效，無(wú)效患兒中1例癥狀性癲癇患兒添加PER 3個(gè)月后發(fā)作頻率下降30%，行癲癇病灶切除手術(shù)后至末次隨訪時(shí)未再發(fā)作；另1 例BECT 患兒添加PER 3 個(gè)月后發(fā)作頻率下降50%，繼續(xù)用藥后發(fā)作頻率逐漸增加，但較用藥前發(fā)作頻率小，余4 例發(fā)作頻率較用藥前減少，但未降低至≥50%。

PER治療有效和無(wú)效者在年齡、性別、病程、PER維持劑量、病因、添加PER 年齡、聯(lián)合其他抗癲癇藥物種類差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 PER療效的相關(guān)因素分析Table 1 Analysis of related factors of PER efficacy

2.3 安全性和保留率20%（4/20）的患兒出現(xiàn)1～2項(xiàng)不良反應(yīng)，分別為睡意和疲乏（3例）、易怒（2例），以上病例所出現(xiàn)的不良反應(yīng)均可耐受，未予以干預(yù)，未因不良反應(yīng)停用PER。末次隨訪時(shí)80%（16/20）保留PER，20%（4/20）末次隨訪時(shí)停用PER，其中2例發(fā)作時(shí)間延長(zhǎng)，2 例發(fā)作較用藥前無(wú)改善。年齡4～12歲和＞12歲患兒的不良反應(yīng)和保留率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.582、1.000）。

3 討論

PER自上市后，適應(yīng)證逐漸擴(kuò)大，多項(xiàng)研究已證實(shí)其在12歲及以上［5-7］和12歲以下［8-9］癲癇患兒添加治療中具有良好療效及耐受性。此外，目前基于該項(xiàng)研究及研究311 和342［9-10］，國(guó)內(nèi)已擴(kuò)大PER 適應(yīng)證為4歲及以上癲癇患者的部分性癲癇發(fā)作（伴或不伴繼發(fā)性全身性癲癇發(fā)作）的單藥治療和加用治療，但目前國(guó)內(nèi)仍以添加治療為主。既往研究顯示，PER 添加治療4 歲以上兒童癲癇的總有效率為43.6%，無(wú)發(fā)作率為17.7%［11］，國(guó)內(nèi)研究與之相似［12］。本研究中，PER治療3個(gè)月和6個(gè)月的有效率分別為55%和42.9%，無(wú)發(fā)作率分別為35%和35.7%，無(wú)發(fā)作率稍高于既往研究，提示PER 添加治療癲癇局灶性發(fā)作具有良好療效。本研究中1 例患兒在治療3 個(gè)月時(shí)發(fā)作減少50%，但在隨后隨訪中發(fā)作頻率逐漸增加，而結(jié)果亦顯示隨訪6個(gè)月時(shí)有效率較3個(gè)月時(shí)下 降，HWANG 等［11］研 究 也 有 類 似 發(fā) 現(xiàn)。而WEIPING 等［7］Ⅲ期試驗(yàn)顯示，隨著PER 添加治療時(shí)間延長(zhǎng)，療效及無(wú)發(fā)作率均逐漸增加。本研究仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間以進(jìn)一步觀察。

對(duì)于PER 添加治療有效者和無(wú)效者的比較，未提示影響PER 添加治療的影響因素。相關(guān)研究顯示，未合并智力障礙、添加PER前應(yīng)用其他抗癲癇藥物種類少、基線發(fā)作頻率低、病史時(shí)間短的患兒療效更好。樊海珍等［12］研究發(fā)現(xiàn)，年長(zhǎng)兒達(dá)到無(wú)發(fā)作的比例更高。另一項(xiàng)研究［13］則顯示，血管因素引起的癲癇具有更高療效，但常見(jiàn)于成年人尤其是老年人群。而國(guó)內(nèi)一項(xiàng)基于隨訪6 個(gè)月的前瞻性研究則未發(fā)現(xiàn)影響PER 療效的相關(guān)影響因素［14-15］，目前對(duì)于影響PER 療效的因素尚不明確，但在癲癇早期應(yīng)用可能獲得更佳療效，而對(duì)于病程長(zhǎng)、基線應(yīng)用抗癲癇藥物種類多的患兒，多為難治性癲癇，療效可能相對(duì)欠佳。

本研究中，PER末次隨訪時(shí)保留率為80%，停藥原因主要是療效不佳。既往研究［7］顯示，隨時(shí)間延長(zhǎng)，PER添加治療的保留率逐漸下降，研究第1、2、3、4年的保留率分別為73.5%、56.4%、46.2%、39.0%，但癲癇發(fā)作控制率無(wú)下降趨勢(shì)，考慮與選擇偏倚有關(guān)，因治療效果好的患者會(huì)更多地選擇繼續(xù)治療，但同時(shí)也指出僅15%的患者因療效不佳而選擇停止治療。此外，20%患兒出現(xiàn)1～2 項(xiàng)不良反應(yīng)，表現(xiàn)為睡意、疲乏、易怒，均可耐受，且隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)，大多不良反應(yīng)逐漸減輕、消失，僅2 例患兒在添加PER 1個(gè)月后因頻繁跌跤、明顯記憶減退而停藥。CHUNG等［16］研究顯示，高劑量PER與不良反應(yīng)發(fā)生有關(guān)，尤其是精神行為不良反應(yīng)（包括攻擊性、易怒），而不良反應(yīng)多發(fā)生于滴定期，故在用藥期間需觀察患者耐受情況，減慢滴定速度可能有效［17］。上述提示PER具有良好的療效及耐受性。

對(duì)于PER 用量，本研究所有患兒選擇2 mg/d為起始用量，部分研究對(duì)于<12 歲患兒選擇按0.15 mg/（kg·d）為起始量。RENFROE等［8］研究顯示，PER藥代動(dòng)力學(xué)與年齡、體質(zhì)量或肝功能無(wú)關(guān)，提示不需要基于年齡或體質(zhì)量的劑量，可給予青少年和成人的劑量直至有效量。然而，本研究存在單中心、回顧性研究、樣本少等局限，需多中心、前瞻性、大樣本量、長(zhǎng)時(shí)間隨訪研究以進(jìn)一步證實(shí)。

PER 治療兒童癲癇局灶性發(fā)作具有良好療效、安全性與耐受性，未發(fā)現(xiàn)影響療效的因素。在PER治療過(guò)程中需個(gè)體化調(diào)整用量，同時(shí)觀察患兒不良反應(yīng)情況以避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，而對(duì)于出現(xiàn)不良反應(yīng)的患兒，停藥后癥狀多可逐漸緩解。